袁虎勤 馬若飛

甘肅省腫瘤醫(yī)院，甘肅 蘭州730050

英國醫(yī)學研究會的MRC ST 01研究［1］和荷蘭胃癌研究組的DutchD1D2研究［2］及其15年的隨訪結(jié)果［3］，奠定了D2淋巴結(jié)清掃術(shù)成為進展期胃癌的標準手術(shù)。但是單純通過提高手術(shù)來改善胃癌患者的預(yù)后是不夠的［4］。日本ACTS-GC研究［5］和韓國等國家的CLASSIC研究［6］提供了胃癌根治術(shù)后輔助化療必不可少的依據(jù)。然而，對于胃癌根治術(shù)后何時開始輔助化療較好的相關(guān)研究較少。我科在2000年開始對Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者術(shù)后早期（11～14天）開始輔助化療，患者耐受性好，本研究觀察術(shù)后12天與28天開始輔助化療的療效及預(yù)后差異，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月1日至2019年12月30日我院行D2式根治術(shù)的Ⅲ期胃癌患者201例，失訪17例，10例化療不足3周期剔除，14例因術(shù)后并發(fā)癥剔除，共160例納入研究，80例患者術(shù)后12日開始輔助化療（觀察組），80例術(shù)后28日開始輔助化療（對照組）。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

1.2 入選標準 納入標準：（1）施行D2胃癌根治術(shù)的Ⅲ期胃癌患者（以術(shù)后病理診斷為準）；（2）無術(shù)前放療、化療、靶向及免疫治療史；（3）體力狀況按卡氏評分標準評為80～90分；（4）無化療禁忌證，參見CSCO原發(fā)性胃癌診療指南（2016版）。（5）簽署化療知情同意書。排除標準：（1）術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥者：如吻合口瘺、出血、胃排空障礙、腸梗阻、肺炎等；（2）術(shù)后3個月內(nèi)死亡者；（3）術(shù)前施行放療、化療、靶向及免疫治療者；（4）化療周期未過半（<3周期）；（5）有奧沙利鉑過敏史者；（6）有嚴重臟器功能障礙（肝、腎、肺、心臟）、有出血傾向、嚴重感染等；（7）有神經(jīng)功能障礙、嚴重精神異常疾病者。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

1.3 方法 全組患者術(shù)中置鼻空腸營養(yǎng)管，術(shù)后3～4日開始行腸內(nèi)營養(yǎng)，使患者快速康復(fù)。采用SOX術(shù)后輔助化療方案（參見2016版CSCO原發(fā)性胃癌診療指南）：（兩組同）奧沙利鉑130mg/m2，ivd，d1，q3w；替吉奧60mg～80mg bid po，d1～14，q3w；化療半年（6～8周期）。使用昂丹司瓊預(yù)防惡心、嘔吐反應(yīng)；中度以上中性粒細胞或白細胞計數(shù)減少時，可給予G-CSF；血小板降低時，給予IL-11治療；貧血給予輸血。注意保暖，避免飲食和接觸冰涼物質(zhì)。當患者出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)時，可減量或停止化療。患者術(shù)后每3個月復(fù)查一次，隨訪方式包括前半年住院化療時復(fù)查、化療結(jié)束后門診復(fù)查以及電話隨訪。隨訪截止時間：2020年6月30日，中位隨訪時間為28.3個月。

1.4 觀察指標 根據(jù)患者復(fù)發(fā)、死亡時間，估算患者總體DFS時間和OS時間，計算患者的3年DFS率以及3年OS率，比較接受不同化療時機組間的生存差異，記錄患者在化療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。（1）無病生存期（DFS）：從隨機化開始直到腫瘤復(fù)發(fā)或因各種原因出現(xiàn)死亡，病人總的生存時間。本研究以術(shù)后病理報告回報之日（術(shù)后4～6天）為開始時間，以出現(xiàn)腫瘤局部復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、末次隨訪時間為結(jié)點。（2）總生存期（OS）：從隨機化開始直到因任何原因引起死亡的時間。本研究以術(shù)后病理報告回報之日（術(shù)后4～6天）為開始時間，以患者死亡時間或末次隨訪時間為終點。（3）毒副反應(yīng)：按照美國NCI-CT 3.0標準［7］將不良反應(yīng)分為0～5級，詳細記錄用藥后的不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學分析 使用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件分析，χ2檢驗比較兩組一般臨床資料，非參數(shù)檢驗比較兩組的不良反應(yīng)，Kaplan-Meier乘積極限法進行生存分析，組間差異使用Log-rank檢驗，P<0.05為差異有顯著性。采用Cox比例風險模型進行多因素分析，檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 胃癌患者預(yù)后因素的多因素分析 將單因素分析具有統(tǒng)計學意義的指標進行多因素分析，結(jié)果顯示，性別、年齡、腫瘤部位、病理類型腺癌、黏液腺癌組、腫瘤浸潤深度T2、T3組、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1、N2組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；腫瘤病理類型印戒細胞癌、Her-2陽性組、腫瘤浸潤深度T4組、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N3a、N3b組、輔助化療開始時間術(shù)后12天組為影響胃癌患者預(yù)后的因素（P＜0.05）。見表2。

2.2 兩組患者化療毒性反應(yīng)比較 患者的毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制（白細胞下降、血小板下降和貧血），胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐及腹瀉）、周圍神經(jīng)炎、手足綜合征、口腔黏膜炎、肝腎功能損傷。但副反應(yīng)主要為1級和2級，所有毒副反應(yīng)經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)，患者依從性良好，未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡。各項指標兩組間比較無明顯差異（P＞0.05）。見表3。

2.3 兩組患者術(shù)后3年生存比較 觀察組3年DFS優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組3年OS差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4、圖1。

3 討論

研究已經(jīng)證實，單純手術(shù)治療胃癌是不夠的［4］。即使施行規(guī)范的根治手術(shù)，腫瘤也有進展可能［7］。根治手術(shù)只能徹底清除手術(shù)范圍內(nèi)的癌細胞，手術(shù)范圍外的癌細胞可能仍然存在［8］。這些殘存于患者體內(nèi)的癌細胞是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的原因，輔助化療可清除或抑制這些癌細胞，使患者生存獲益［9，10］。手術(shù)是胃癌綜合治療的重要部分，但也有可能刺激腫瘤發(fā)展、促進潛在微小病灶加速生長［11］。動物實驗也觀察到手術(shù)可增加血管生成，刺激腫瘤生長因子導致腫瘤生長［12，13］。有研究認為，在根治術(shù)后有一時間間隔，超出此時間間隔再開始化療將難于清除微小病灶，延長手術(shù)和化療起始時間都有增加腫瘤細胞轉(zhuǎn)移擴散的可能［14，15］，因此術(shù)后輔助化療開始時間越早越容易清除殘存腫瘤細胞［16］。施靖華等［17］認為從免疫狀態(tài)看，術(shù)后1周左右即可以化療，最好不要超過2周。在乳腺癌、宮頸癌、直腸癌、胰腺癌、肺癌等腫瘤有類似研究，大部分認為應(yīng)該術(shù)后3周內(nèi)化療［18-20］。有關(guān)胃癌患者術(shù)后化療的時機尚無定論，日本的ACTS-GC［5］和韓國等國家的CLASSIC［6］兩項研究中化療開始時間小于42d。唐建寧等［16］的回顧性研究顯示大于45d開始化療可能引起患者不良預(yù)后。顏若難等［21］的一項Meta分析結(jié)果顯示，4周之內(nèi)開始輔助化療OS明顯優(yōu)于超過4周開始輔助化療。基于有關(guān)理論和實驗研究成果，我院從2000年開始對胃癌術(shù)后患者從術(shù)后11～13日開始施行輔助化療，多年的臨床實踐證實了術(shù)后12日開始輔助化療，安全可行，可改善患者DFS。胃癌患者術(shù)后有不同于其他腫瘤患者的特點，手術(shù)對患者的飲食影響較大，我院重視胃癌患者圍手術(shù)期營養(yǎng)支持，除術(shù)前行適當腸內(nèi)營養(yǎng)支持外，術(shù)中常規(guī)置鼻空腸營養(yǎng)管，術(shù)后3～4日開始行腸內(nèi)營養(yǎng)，患者術(shù)后10～12日體重可恢復(fù)至術(shù)前或有增加，化療時根據(jù)患者飲食量酌情再給予部分腸內(nèi)營養(yǎng)，確保了患者早期化療的進行。

表2 胃癌患者預(yù)后因素的多因素分析

表3 兩組患者化療毒性反應(yīng)比較

表4 兩組患者術(shù)后3年生存比較［例（%）］

圖1 兩組患者無病生存曲線

本研究顯示，兩組患者3年OS差異無統(tǒng)計學意義。觀察組3年DFS優(yōu)于對照組。多因素分析顯示，腫瘤病理類型印戒細胞癌、Her-2陽性組、腫瘤浸潤深度T4組、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N3a、N3b組、輔助化療開始時間術(shù)后12天組為預(yù)后因素。表明胃癌D2根治術(shù)后患者早期（術(shù)后12日）開始輔助化療，安全可行，患者耐受性良好，可明顯延長患者的DFS，改善患者預(yù)后。