葉曉芬 張捷青 金美玲

摘 要 1例患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、高血壓及2型糖尿病基礎(chǔ)疾病的老年女性患者合并諾卡菌感染，使用多種抗感染藥物聯(lián)合治療有效，但出現(xiàn)了腎功能損害、骨髓抑制以及胃腸道功能紊亂導(dǎo)致無法進食等嚴(yán)重不良反應(yīng)。及時調(diào)整和減少可能引起不良反應(yīng)的藥物（如利奈唑胺、復(fù)方磺胺甲噁唑等）并積極對癥支持治療，患者整體狀態(tài)逐漸好轉(zhuǎn)，臟器功能逐漸恢復(fù)。后復(fù)查發(fā)現(xiàn)頭顱感染病灶增加，重新使用利奈唑胺但減量至0.6 g，qd，po。治療過程中未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，且頭顱及肺部感染病灶有所吸收。本例反映藥物治療中療效和不良反應(yīng)的矛盾。

關(guān)鍵詞 諾卡菌感染 聯(lián)合抗感染 不良反應(yīng) 療效

中圖分類號：R519.1； R593.241 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號：1006-1533（2020）21-0071-05

Pharmaceutical care of anti-infection medication of 1 patient with lupus erythematosus and Nocardia by clinical pharmacists—— ‘two point theory and ‘key point theory in drug therapy

YE Xiaofen1*， ZHANG Jieqing1， Jin Meiling2**

（1. Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China； 2. Department of PCCM， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT An elderly female patient with systemic lupus erythematosus （SLE）， hypertension， type 2 diabetes mellitus（T2DM） and being complicated with Nocardia infection was effectively treated by a combination therapy of anti-infective drugs. However， serious adverse drug reactions such as renal function damage， bone marrow suppression and gastrointestinal dysfunction occurred. So we adjusted the medication plan and discontinued some drugs such as linezolid， compound sulfamethoxazole and so on. The overall condition and organ function of the patient were gradually improved after an active symptomatic support treatment was given. We found after reexamination that the infection focus in head were increased. Therefore， the linezolid was reused but reduced to 0.6 g， qd， po. No obvious adverse reactions occurred during the treatment， and the infection focus in head and lung were absorbed. This case reflected the contradiction between the curative effect and the adverse reactions in drug treatment.

KEy WORDS Nocardia infection； combination therapy of anti-infection； adverse reactions； efficacy

1 病史摘要

患者，女性，65歲，身高165 cm，體重60 kg。患者因“反復(fù)發(fā)熱2個月，伴體重明顯下降約10 kg”至我院就診。當(dāng)時查血常規(guī)：中性粒細(xì)胞7.2×109/L，淋巴細(xì)胞0.9×109/L，余無異常；CRP：71.5 mg/L。胸部CT：右肺上葉胸膜下不規(guī)則團塊影，右側(cè)胸膜不規(guī)則結(jié)節(jié)狀增厚，右肺及左肺上葉見斑片、小結(jié)節(jié)影。頭顱MRI：腦內(nèi)多枚強化灶。腹部CT：右側(cè)腹膜、肝包膜、右側(cè)腹壁低密度腫物。介入超聲下行右側(cè)胸壁膿腫穿刺，抽取膿性分泌物培養(yǎng)：諾卡菌屬（+），藥敏提示復(fù)方新諾明、美羅培南、阿米卡星、利奈唑胺、米諾環(huán)素、頭孢曲松敏感。否認(rèn)劇烈咳嗽及咳痰，無咯血、呼吸困難等癥，病程中精神欠佳，二便無殊，患者近期食欲欠佳。

患者既往有系統(tǒng)性紅斑狼瘡20余年，現(xiàn)服用醋酸潑尼松（15 mg，bid）、雷公藤多苷（早20 mg，晚10 mg）、奧美拉唑、阿法骨化醇治療。高血壓2年余，用氨氯地平（5 mg，qd），血壓控制可。2型糖尿病2月余，目前胰島素治療，血糖控制可。右眼白內(nèi)障1年余。無藥物食物過敏史。否認(rèn)酗酒等不良嗜好。

體格檢查：體溫36.4 ℃，心率90次/min，呼吸15次/min，血壓117/74 mmHg。神清，精神欠佳，營養(yǎng)中等，呼吸平穩(wěn)。頸部皮膚有大片斑疹，胸廓無畸形，右肺呼吸音低，右下肺叩診濁音。右側(cè)腋窩部觸及一直徑3 cm腫塊。雙下肢凹陷性水腫。

實驗室檢查：血常規(guī)：Hb（血紅蛋白）116 g/L，PLT（血小板）252×109/L，WBC（白細(xì)胞）8.89×109/L，N（中性粒細(xì)胞）8.2×109/L；L（淋巴細(xì)胞）0.4×109/L。肝功能：TBil（總膽紅素）3.7 mmol/L，ALB（白蛋白）25 g/L，ALT（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）15 U/L，AST（門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）14 U/L，ALP（堿性磷酸酶）88 U/L，g-GT（g-谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶）26 U/L。腎功能：BUN（尿素）10 mmol/L，SCr（肌酐）64 mmol/L；血電解質(zhì)：Na+ 135 mmol/L，其他基本無異常；CRP（C反應(yīng)蛋白）：163.3 mg/L；細(xì)胞免疫：Th淋巴細(xì)胞CD4 20.7%，Ts淋巴細(xì)胞CD8 64.2%，CD4/CD8 0.3。

診斷：①肺膿腫（諾卡菌感染）；②腦膿腫；③胸壁膿腫；④腹壁膿腫；⑤系統(tǒng)性紅斑狼瘡；⑥高血壓；⑦2型糖尿病。

入院后給予美羅培南（1 g，q8h，ivgtt）+復(fù)方磺胺甲噁唑（1.92 g，tid，po）+阿米卡星（0.4 g，q12h，ivgtt）聯(lián)合抗諾卡菌治療，TPF-D-腸內(nèi)營養(yǎng)乳劑、人血白蛋白營養(yǎng)支持治療，并補鈣、護胃、降糖、降壓等其他對癥支持治療，SLE等基礎(chǔ)疾病延續(xù)以往治療方案?；颊呖垢腥局委熡行?，皮膚膿包、腹部病灶逐漸消失，肺部病灶緩慢好轉(zhuǎn)，頭顱病灶曾一度增加，后調(diào)整方案有所吸收。整體病程比較復(fù)雜曲折，抗感染方案調(diào)整如下：

抗感染治療5 d，患者癥狀體征有所好轉(zhuǎn)，測腎功能示肌酐102 mmol/L，遂停用阿米卡星，換用利奈唑胺（0.6 g，q12h，ivgtt）。換藥6 d，血常規(guī)示Hb 74 g/L，PLT 155×109/L；WBC 3.59×109/L?？垢腥痉桨父臑椋侯^孢曲松（2 g，q12h，ivgtt）聯(lián)合利奈唑胺。繼續(xù)治療5 d，隨訪血常規(guī)示PLT進一步降低至60×109/L，停用利奈唑胺，抗感染方案改為：頭孢曲松聯(lián)合復(fù)方磺胺甲噁唑、多西環(huán)素（0.1 g，bid，po）。繼續(xù)抗感染6 d，復(fù)查胸部CT提示肺部感染較前進展，頭孢曲松更換為美羅培南（2 g，q8h，ivgtt），同時給予升血小板治療。治療4 d，復(fù)查血常規(guī)提示PLT逐漸回升，重新給予利奈唑胺治療（方案為美羅培南、復(fù)方磺胺甲噁唑、多西環(huán)素、利奈唑胺四藥聯(lián)用）。四聯(lián)治療10 d，血常規(guī)提示Hb 67g/L、PLT 60×109/L、WBC 3.16×109/L。將復(fù)方磺胺甲噁唑減量為0.96 g，tid，并停用美羅培南，繼續(xù)治療2周，PLT稍有回升，Hb一直維持在70 g/L左右。后考慮抗感染強度問題，又加用美羅培南（1 g，q8h）。治療期間，患者整體情況明顯下降，出現(xiàn)嚴(yán)重的惡心嘔吐、腹脹、納差、無力，并PLT、Hb和ALB持續(xù)下降，電解質(zhì)紊亂。給予止吐等對癥處理，無明顯緩解，每日腸內(nèi)營養(yǎng)減少至500 ml，患者胃腸道反應(yīng)依然明顯。藥師提出目前使用的多種藥物（如利奈唑胺、復(fù)方磺胺甲噁唑、多西環(huán)素、鈣劑等）都可引起明顯的胃腸道反應(yīng)。臨床討論后，考慮患者目前骨髓抑制明顯、胃腸道功能紊亂、全身情況較差，諾卡菌感染有所控制，紅斑狼瘡為非活動期，決定調(diào)整治療方案：停用利奈唑胺、復(fù)方磺胺甲噁唑，保留多西環(huán)素、美羅培南抗感染；停用雷公藤多苷并逐漸降低強的松劑量；停用鈣劑等可加重胃腸道反應(yīng)的藥物。詳細(xì)血常規(guī)變化、抗感染方案調(diào)整及影像學(xué)檢查詳見圖1～2。

美羅培南（1g，q8h）聯(lián)合多西環(huán)素（0.1 g，bid）抗感染治療一月余。患者整體狀況明顯好轉(zhuǎn)，每日可起床行康復(fù)鍛煉。精神佳，無明顯惡心、嘔吐、腹脹等，納差逐漸緩解，腸內(nèi)營養(yǎng)逐漸調(diào)整至1 500 ml/d，后逐漸從腸內(nèi)營養(yǎng)調(diào)整至正常飲食，并拔除鼻胃管。Hb、PLT、ALB等逐漸上升，生命體征平穩(wěn)，未再出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂。期間復(fù)查胸部CT示病灶無明顯變化。頭顱MRI提示頭顱感染病灶有所進展。經(jīng)討論后給予調(diào)整抗感染方案為利奈唑胺（0.6 g，qd，ivgtt）聯(lián)合多西環(huán)素（0.1 g，bid，ivgtt）。加用利奈唑胺前2天，患者出現(xiàn)飲食欠佳，稍有惡心不適，無嘔吐，予護胃治療后緩解。治療8 d后改口服利奈唑胺片（0.6 g，qd）繼續(xù)抗感染治療10 d。復(fù)查頭顱MRI提示顱內(nèi)結(jié)節(jié)灶較前片稍好轉(zhuǎn)，胸部CT提示兩肺病灶較前吸收。此后治療過程中，患者一般情況較好，無惡心、嘔吐、腹痛，無咳嗽、咳痰、頭痛、頭暈等不適。隨訪血常規(guī)、肝腎功能等無明顯異常，予出院繼續(xù)口服利奈唑胺聯(lián)合多西環(huán)素治療。

2 分析與建議

2.1 諾卡菌感染未控制，停用主要抗感染藥物是否合適？

患者諾卡菌感染診斷明確。肺諾卡菌病的治療主要以磺胺藥物為主的聯(lián)合用藥，但近年來磺胺類耐藥率有增加趨勢，多主張聯(lián)合用藥，而碳青霉烯類和利奈唑胺是敏感性較高的兩個藥物。Huang等[1]研究了2009至2017年間我國部分地區(qū)的諾卡菌臨床特征及耐藥情況，發(fā)現(xiàn)所有諾卡菌均對利奈唑胺敏感，其次是亞胺培南和阿米卡星（均為92.5%的敏感性）。利奈唑胺對諾卡菌屬均敏感，適用于重癥感染、播散性諾卡菌病或磺胺類藥物過敏者。提示治療難治性肺諾卡菌病時可以根據(jù)病情優(yōu)先選擇上述藥物?；颊呒韧邢到y(tǒng)性紅斑狼瘡史20年，長期服用激素加雷公藤治療，為免疫缺陷人群，一般情況較差。諾卡菌感染診斷明確，且全身多發(fā)部位感染，腦部亦有感染灶，考慮屬于重癥感染。藥物治療首選聯(lián)合用藥，且應(yīng)選擇可透過血腦屏障者。諾卡菌治療的藥物中利奈唑胺、美羅培南、復(fù)方磺胺甲噁唑均可透過血腦屏障。患者抗感染治療是有效的，用藥后皮膚膿包消失、腹部病灶吸收、肺部病灶也有所吸收，但由于多種藥物聯(lián)合使用，患者出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，如腎功能損害、骨髓抑制、胃腸道功能紊亂等，嚴(yán)重影響了患者的生命質(zhì)量。抗感染過程中在平衡療效和不良反應(yīng)下多次調(diào)整方案，但始終保留主要治療藥物。

前期聯(lián)合抗感染治療2個多月后，患者骨髓抑制較嚴(yán)重且對癥治療不能緩解。從用藥時間關(guān)聯(lián)性和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率來說，考慮主要可能為利奈唑胺不良反應(yīng)，不排除聯(lián)合用藥方案中復(fù)方磺胺甲噁唑等的不良反應(yīng)，或者為不良反應(yīng)的疊加效應(yīng)。對于藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致的骨髓抑制一般對癥治療不能緩解時首先要考慮停用可疑藥物，停藥后往往可逐漸緩解[3-5]。

同時，用藥后患者一般情況進行性下降，出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道功能紊亂，影響機體所需營養(yǎng)的攝入?？紤]患者基礎(chǔ)就有紅斑狼瘡、糖尿病，長期服用激素+雷公藤治療，L、CD4、ALB等水平較低，評估存在免疫功能低下。這些藥物不良反應(yīng)的出現(xiàn)對于機體本身對抗疾病是一個很大的打擊，我們在治療疾病的同時，還應(yīng)該關(guān)注到患者整體的情況。

目前患者的治療矛盾是疾病有效治療和藥物不良反應(yīng)，如何調(diào)整治療方案，需要進行評估。首先，患者諾卡菌治療2月余，治療有效，多處病灶消失，肺部病灶相對比較平穩(wěn)，顱內(nèi)雖然有病灶但是并未出現(xiàn)頭顱癥狀，評估病情相對平穩(wěn)，暫時沒有感染進展和威脅生命的風(fēng)險。其次，患者一般情況較差，目前意識淡漠，胃腸功能紊亂，嚴(yán)重影響腸內(nèi)營養(yǎng)供應(yīng)，血漿白蛋白水平持續(xù)低下，且嚴(yán)重骨髓抑制，血小板進行性下降（最低59×109/L），評估藥物不良反應(yīng)可能進一步加重骨髓抑制及胃腸道功能，威脅患者生命。權(quán)衡之下，盡管目前諾卡菌治療未完成，感染依然存在，但是目前主要矛盾為藥物不良反應(yīng)。故停用可疑抗感染藥物利奈唑胺、復(fù)方磺胺甲噁唑，同時停用可能引起胃腸道不良反應(yīng)的其他對癥支持治療用藥如阿法骨化醇等。并對紅斑狼瘡的治療方案進行調(diào)整，減少免疫抑制劑使用，確?；颊咦陨砻庖吖δ艿闹饾u恢復(fù)。

2.2 患者顱內(nèi)感染病灶增加，又該如何平衡藥物治療效果與不良反應(yīng)的關(guān)系

僅用美羅培南聯(lián)合多西環(huán)素抗感染治療1月余，患者一般情況明顯好轉(zhuǎn)，并已拔除鼻胃管，恢復(fù)正常飲食。復(fù)查血常規(guī)基本正常。胸部CT提示病灶較前相仿，但頭顱MRI提示顱內(nèi)感染病灶增多。考慮諾卡菌感染有所進展。多西環(huán)素不易透過血腦屏障進入腦脊液，美羅培南在無腦膜炎癥時，血腦屏障通透率較低，當(dāng)發(fā)生腦膜炎癥時，兩藥透過率可增加[7]。從藥物特點和治療效果來看，此治療方案對于治療諾卡菌顱內(nèi)病灶是不足的，需要調(diào)整方案。利奈唑胺[8]血腦屏障穿透性好，腦脊液/血漿濃度比為60%～70%。有研究認(rèn)為利奈唑胺適用于諾卡菌中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者[9]。復(fù)方磺胺甲噁唑可穿透血腦屏障，腦脊液/血漿濃度比為TMP 50%/ SMX 40%，不如利奈唑胺。從藥物特性來看，首先考慮選擇利奈唑胺，但前期使用時出現(xiàn)明顯的胃腸道反應(yīng)，且嚴(yán)重骨髓抑制。能不能再用？敢不敢用？對此進行評估。首先，患者前期治療基本都是聯(lián)合用藥，利奈唑胺和復(fù)方磺胺甲惡唑都有引起骨髓抑制的不良反應(yīng)，兩者聯(lián)合將進一步加重，單用其中一種也許不良反應(yīng)的發(fā)生率或者嚴(yán)重程度都能降低。其次，患者前期使用的多種藥物都會影響胃腸道功能，聯(lián)合用藥不良反應(yīng)都是疊加效應(yīng)。第三，雖然前期出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，但經(jīng)過調(diào)整后，患者一般情況好轉(zhuǎn)，基礎(chǔ)功能逐漸恢復(fù)，目前主要矛盾不是藥物不良反應(yīng)，而是諾卡菌的顱內(nèi)感染。一旦顱內(nèi)感染進一步發(fā)展，可能嚴(yán)重影響患者基礎(chǔ)功能，甚至威脅生命。權(quán)衡利弊，需調(diào)整抗感染方案，加強抗感染控制顱內(nèi)病灶。曾有報道[10]1例免疫缺陷患者諾卡菌感染，經(jīng)利奈唑胺（0.6 g，q12h）治療一個月后出現(xiàn)骨髓抑制，測血藥濃度發(fā)現(xiàn)Cmin遠(yuǎn)高于目標(biāo)范圍，調(diào)整為0.6 g，q72h后，血常規(guī)逐漸恢復(fù)正常，用藥一年治愈?？梢?，利奈唑胺治療上也可能存在個體差異。故建議該患者調(diào)整方案為加用利奈唑胺0.6 g，qd給藥，用藥后評估療效和不良反應(yīng)。

3 隨訪

患者出院后繼續(xù)利奈唑胺（0.6 g，qd，po）聯(lián)合多西環(huán)素（0.1 g，pd，po）治療32 d入院復(fù)查。無發(fā)熱、咳嗽、咳痰等癥狀，神清，精神可，營養(yǎng)中等，無惡心嘔吐等癥狀。血常規(guī)：Hb 121 g/L，PLT 212×109/L，WBC 2.98×109/L，N 1.7×109/L；L 1.0×109/L。肝腎功能、ESR、CRP均正常。糖化血紅蛋白：6.0%。胸部CT提示兩肺病灶較前吸收。頭顱MRI提示顱內(nèi)病灶較前好轉(zhuǎn)。

4 總結(jié)與體會

在該患者治療的整個過程中始終存在療效和不良反應(yīng)這對矛盾，而主要矛盾和次要矛盾又會發(fā)生不斷的變化。在治療初期，控制感染是患者的主要治療目標(biāo)，在確定病原學(xué)診斷后選擇敏感且腦脊液穿透性好的抗感染藥物進行治療。但在治療過程中患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的骨髓抑制和胃腸道不良反應(yīng)，且患者基礎(chǔ)疾病多，營養(yǎng)狀況差，若繼續(xù)抗感染治療，可能導(dǎo)致患者因藥物不良反應(yīng)出現(xiàn)不良結(jié)局。此時主要治療目標(biāo)發(fā)生改變，及時停止相關(guān)不良反應(yīng)藥物，予以對癥的支持治療，是保證患者之后能繼續(xù)治療的首要任務(wù)。當(dāng)患者全身狀況好轉(zhuǎn)，而又出現(xiàn)顱內(nèi)感染進展時，主要矛盾發(fā)生了變化，此時因藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致的全身情況不佳已不是主要矛盾，顱內(nèi)感染進展成為了主要矛盾，故加強抗感染方案是解決矛盾的關(guān)鍵。當(dāng)然，在不得已重新使用之前出現(xiàn)過嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥物時，依然需要充分評估，對不良反應(yīng)與療效進行平衡，減量使用有可能會降低療效，但也相對降低了不良反應(yīng)發(fā)生率及其程度，這也是保證長期治療的一個前提?？梢姡谥委煹倪^程中，應(yīng)充分做好治療效果和緩解不良反應(yīng)之間的考量，即所謂“兩點論”。但主要矛盾和矛盾的主要方面是會轉(zhuǎn)化的，我們的治療方案也要相應(yīng)改變，抓住主要矛盾，抓住矛盾的主要方面；兼顧次要矛盾，兼顧矛盾的次要方面，即所謂“重點論”。

參考文獻(xiàn)

[1] Huang L， Chen X， Xu H， et al. Clinical features， identification， antimicrobial resistance patterns of Nocardia species in China： 2009-2017[J]. Diagn Microbiol Infect Dis， 2019， 94（2）： 165-172.

[2] Kuter DJ， Tillotson GS. Hematologic effects of antimicrobials： focus on the oxazolidinone linezolid[J]. Pharmacotherapy， 2001， 21（8）： 1010-1013.

[3] Halpern M. Linezolid-induced pancytopenia[J]. Clin Infect Dis， 2002， 35（3）： 347-348.

[4] Nimeiri HS， Nemiary DS. Challenges with linezolid therapy and reversible pancytopenia[J]. Ann Hematol， 2003， 82（8）： 533.

[5] Lakhani N， Thompson W， Bombassaro AM. Probable linezolid-induced pancytopenia[J]. Can J Infect Dis Med Microbiol， 2005， 16（5）： 286-288.

[6] Vinh DC， Rubinstein E. Linezolid： a review of safety and tolerability[J]. J Infect， 2009， 59（Suppl 1）： S59-S74.

[7] 汪復(fù)， 張嬰元. 實用抗感染治療學(xué)[M]. 北京： 人民衛(wèi)生出版社， 2004： 239.

[8] Rupprecht TA， Pfister HW. Clinical experience with linezolid for the treatment of central nervous system infections[J]. Eur J Neurol， 2005， 12（7）： 536-542.

[9] Ntziora F， Falagas ME. Linezolid for the treatment of patients with central nervous system infection[J]. Ann Pharmacother， 2007， 41（2）： 296-308.