冷雪春 田文澤 蔣超 萬里

1南京醫(yī)科大學附屬淮安第一醫(yī)院胸外科223300;2南京醫(yī)科大學附屬淮安第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科223300

肺大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌 (pul monar y lar gecell neuroendocrine carcino ma,PLCNEC)是肺癌中一種非常少見的亞型,約占肺癌發(fā)病率的3%,具有侵襲性強、惡性程度高等特點,其5年生存率為15%～57%[1-3]。既往研究多認為其生物學行為及預后與肺小細胞癌 (pul monary s mall cell carcino ma,PSCC)類似[1-4]。但由于其發(fā)病率較低,目前對于PLCNEC 的臨床特征、治療模式及預后等的報道較少。本研究通過對美國SEER 腫瘤數(shù)據(jù)庫中PLCNEC 的臨床資料進行深入分析,比較了接受手術(shù)治療的PLCNEC 與PSCC 在臨床特征及預后中的差別,分析了PLCNEC 患者預后的相關(guān)因素,并以此構(gòu)建能夠預測PLCNEC 患者預后的列線圖。

1 對象與方法

1.1 臨床資料 納入2004年1月至2016年12月美國SEER 數(shù)據(jù)庫收入的行肺癌根治術(shù)的病理類型為PLCNEC的454例患者的臨床信息進行回顧性研究。本研究納入標準：(1)原發(fā)部位為肺及支氣管的惡性腫瘤;(2)診斷時間為2004年1月至2016年12月;(3)接受肺癌根治術(shù)治療;(4)術(shù)后病理類型為PLCNEC 或PSCC; (5)術(shù)后病理分期為T1-4N0-2期。排除標準：(1)合并其他惡性腫瘤;(2)遠處轉(zhuǎn)移;(3)隨訪數(shù)據(jù)、提取的資料信息不明確,如分化程度、種族等。這項研究是基于SEER 數(shù)據(jù)庫公開的臨床資料,并且本研究已經(jīng)獲準使用SEER 數(shù)據(jù)庫 (11899-Nov2018),因此不需要患者知情同意。此外,本研究已經(jīng)獲得了南京醫(yī)科大學附屬淮安第一醫(yī)院倫理委員會批準(YX-P-2020-161-01)。

1.2 SEER 數(shù)據(jù)庫中收集的患者資料 患者診斷時的年齡、性別、種族、病理類型、分化程度、T分期、確診時間、放療與手術(shù)的順序、是否接受化療、手術(shù)類型、隨訪時間及生存狀態(tài)等。相關(guān)因素分組：根據(jù)診斷時的年齡分為>65歲與≤65歲2組;根據(jù)種族分為白人與其他種族;根據(jù)確診時間分為2004-2009年組及2010-2016年組;根據(jù)分化程度分期分為GⅠ-Ⅱ(高中分化)組、GⅢ(低分化)組、GⅣ(未分化)組,根據(jù)T 分期分為T1期、T2期及T3-4期3 組;根據(jù)淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移分為淋巴結(jié)陰性 (N0)組及淋巴結(jié)陽性 (N+)組。其臨床資料見表1。根據(jù)年齡、性別、種族、確診時間、T 分期、G 分期、病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況、是否接受放化療等對PLCNEC組與PSCC組總體及PLCNEC亞組進行傾向性匹配分析。

1.3 統(tǒng)計學分析χ2檢驗用來分析組間臨床因素的差異,Kaplan-Meier法中的log-rank 法用來分析組間及各亞組的腫瘤特性生存率的差異;多因素Cox回歸中使用log-rank法分析臨床各因素與預后的關(guān)聯(lián)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。除了R語言用來進行1∶1傾向匹配分析(卡尺=0.01)外,其他所有上述分析均采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件完成。

2 結(jié)果

2.1 PLCNEC患者臨床資料與預后分析 本組研究中共納入病理類型為PLCNEC 的患者454 例,其中年齡≤65 歲的占55.7%,男性占49.8%,白人占85.2%;病理分期中Ⅰ～Ⅱ期患者占82.6%,選擇輔助化療占44.3%,輔助放療占22.8%。全組患者中位生存期為70個月,3年、5年腫瘤特異性生存率分別為60.9%、52.8%。Ⅰ期患者3年、5年腫瘤特異性生存率分別為66.6%、60.9%,Ⅱ期患者3年、5年腫瘤特異性生存率分別為37.7%、28.2%,Ⅰ期患者腫瘤特異性生存率明顯好于Ⅱ期及Ⅲ期患者 (P值均<0.05),見圖1。T1期及T2期患者之間腫瘤特異性生存率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),但均明顯優(yōu)于T3-4期患者(P值均<0.05),見圖2。

2.2 PLCNEC與PSCC 預后的對比 與PSCC 組相比,傾向性匹配前PLCNEC 組患者具有更好的腫瘤特異性生存率 (χ2=4.928,P=0.026),見圖3;多因素COX 回歸分析提示,年齡、病理分期及是否接受化療是影響本組患者腫瘤特異性生存率的重要因素 (Wal d 值分別為10.041、8.134、6.815,P值均<0.05);而PSCC 組腫瘤特異性死亡 風 險 是PLCNEC 組 的1.164 倍 (95%CI：0.935～1.449,P=0.173),見表2。

表1 PLCNEC及PSCC患者的一般臨床資料比較 [例 (%)]

圖1 不同病理分期肺大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者腫瘤特異性預后的對比

傾向性匹配后分析發(fā)現(xiàn),與匹配前類似,PLCNEC組肺癌患者較PSCC 組患者具有更好的腫瘤特異性生存 (χ2=4.217,P=0.040),見圖4;多因素COX 回歸分析提示,年齡、診斷時間及病理類型是影響本組患者腫瘤特異性生存的重要因素 (Wal d 值分別為12.728、4.375、4.236,P值均<0.05);而PSCC 組腫瘤特異性死亡風險是PLCNEC組的1.313倍(95%CI：1.013～1.701,P=0.040),見表2。

圖2 不同T 分期肺大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者腫瘤特異性預后的對比

圖3 匹配前PLCNEC 與PSCC 患者腫瘤特異性生存的對比

圖4 匹配后PLCNEC 與PSCC 患者腫瘤特異性生存的對比

表2 影響PLCNEC與PSCC患者腫瘤特異性預后的多因素Cox回歸分析

2.3 PLCNEC的預后因素分析及預后相關(guān)預測圖的構(gòu)建 單因素分析提示T 分期、N 分期及是否接 受 放 療 (Wald 值 分 別 為14.880、22.657、6.621,P值均<0.05)是影響PLCNEC 患者腫瘤特異性預后的重要因素;多因素Cox回歸分析提示,T 分期、N 分期及是否接受化療是影響PLCNEC患者腫瘤特異性預后的重要因素 (Wald值 分 別 為12.007、22.230、7.874,P值 均<0.05),而放療對于接受肺癌根治術(shù)的PLCNEC患者預后的影響較小 (P>0.05),見表3?；谏鲜龆嘁蛩谻ox回歸分析的結(jié)果,從而構(gòu)建了以T分期、N 分期及是否接受化療為預測因子的PLCNEC患者預后的預測圖(圖5),C-index值為0.650。

3 討論

最新WHO 肺腫瘤病理學分類中將PLCNEC定義為與PSCC同級別的肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,但其仍屬于傳統(tǒng)意義上的非小細胞肺癌[5]。由于臨床上PLCNEC的發(fā)病率較低,目前多數(shù)研究認為其生物學特性、臨床特性以及預后因素都與PSCC 相似[2,6-7]。本研究回顧性收集并分析了SEER 數(shù)據(jù)庫中接受肺癌根治術(shù)的PLCNEC 患者的臨床資料及預后情況,共納入了454例PLCNEC 患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ期PLCNEC 患者5年腫瘤特異性生存率分別為60.9%、28.8%,與既往報道的Ⅰ期PLCNEC患者5年存活率27%～67%相類似[2,8]。雖然與其它類型的非小細胞肺癌相比預后更差[6-7],但本研究結(jié)果提示針對早中期的PLCNEC 患者選擇手術(shù)為主的治療也有著較好的腫瘤特異性預后。

進一步通過傾向性評分匹配分析發(fā)現(xiàn),PLCNEC患者腫瘤特異性預后明顯優(yōu)于PSCC 患者,區(qū)別于既往的研究[2,4,8]。上述分析結(jié)果也提示,PLCNEC 是區(qū)別于PSCC 外具有獨特臨床預后的病理亞型。PLCNEC 的臨床表現(xiàn)更像非小細胞肺癌,影像上以周圍型為主,而PSCC以中心型為主;但其治療策略及預后更像PSCC[8]。同時臨床病理診斷時,PLCNEC 常難與PSCC 相鑒別[2,9],因此對于術(shù)前穿刺標本或術(shù)中快速病理結(jié)果提示部分為PSCC的病例或周圍型病變無遠處轉(zhuǎn)移的情況,可適當放寬治療性手術(shù)指征并積極進行根治性手術(shù)切除[9]。與其他病理類型的肺癌相符合,多因素Cox回歸分析提示T 分期、N 分期與其預后密切相關(guān)。本研究的多因素Cox回歸分析也發(fā)現(xiàn)輔助化療是影響接受肺癌根治術(shù)的PLCNEC患者預后的重要因素,而輔助放療對本組患者預后的影響較小。Gu等[10]分析SEER 數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)手術(shù)聯(lián)合化療是Ⅰ～Ⅲ期PLCNEC 患者的最佳治療方法。另外Jiang等[11]的研究發(fā)現(xiàn)放療縮短接受手術(shù)的Ⅰ～Ⅱ期PLCNEC 患者的預后,但可以顯著改善Ⅲ期PLCNEC 患者的預后。目前多個研究也認為術(shù)后輔助化療可以改善可手術(shù)切除的PLCNEC患者的預后[7-8,12],且化療方案的選擇都傾向采用PSCC的化療方案[4,12]。

表3 影響PLCNEC患者預后的因素分析

圖5 預測可手術(shù)切除的肺大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者預后的諾模圖

此外,根據(jù)多因素Cox回歸分析結(jié)果確定的影響本組研究PLCNEC 患者預后的因素,我們構(gòu)建了C-index值為0.650的可預測接受手術(shù)治療的PLCNEC患者預后的模型。雖然對SEER 數(shù)據(jù)庫的分析仍存在一定的局限性,但通過大樣本數(shù)據(jù)分析、傾向性評分匹配等盡量降低了潛在的影響因素造成的誤差,本研究獲得的關(guān)于PLCNEC 臨床預后相關(guān)的結(jié)果仍具有一定的臨床參考價值。本研究發(fā)現(xiàn),PLCNEC 較PSCC 具有更好的預后,有其獨特的病理和預后特征;而輔助化療是影響可手術(shù)切除的中早期PLCNEC患者預后的重要影響因素。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突