侯偉 王亞坤 賈美軒 錢小娜 田利遠

河北醫(yī)科大學附屬河北省兒童醫(yī)院呼吸一科,石家莊050031

肺隱球菌病由新生隱球菌感染引起,常見于人類免疫缺陷病毒 (hu man i mmunodeficiency vir us,HIV)感染者,年發(fā)病率約為6% ～10%[1]。免疫功能正常的人也可患病,成年人年發(fā)病率0.4～0.9/10萬[2]。兒童發(fā)病率更低,免疫功能正常的兒童更為少見,易誤診漏診,導致全身播散。本文分析河北省兒童醫(yī)院8例診斷明確的肺隱球菌病患兒臨床資料,結合相關文獻,總結免疫功能正常兒童肺隱球菌病相對特異表現(xiàn),以提高兒科醫(yī)師對肺隱球菌病的認識及診治水平。

1 臨床資料

1.1 一般資料 納入2012年3月至2019年9月于河北省兒童醫(yī)院確診的8例肺隱球菌病患兒進行回顧性研究,男6例,女2例,年齡范圍為2～6歲。8例患兒均無反復感染史,無基礎病,免疫功能檢測均正常,HIV 均陰性。3例有鴿子接觸史,1例有家雞接觸史。見表1。本研究通過河北醫(yī)科大學附屬河北省兒童醫(yī)院倫理委員會批準(醫(yī)研倫審第109號),獲得所有患兒家長知情同意并簽署知情同意書。

1.2 臨床表現(xiàn) 8例患兒均有長期發(fā)熱癥狀,中高熱為主,感染中毒癥狀不明顯,病情進展緩慢。7例患兒伴有輕微干咳,肺部查體正常。2例患兒伴有腹痛腹脹,7例腹部查體可觸及肝和/或脾腫大。1例患兒伴有非噴射性嘔吐,8例患兒神經(jīng)系統(tǒng)查體均無陽性發(fā)現(xiàn)。見表1。

1.3 實驗室檢查 8例患兒外周血白細胞升高;7例中性粒細胞升高;6例嗜酸粒細胞升高;7例C-反應蛋白升高;6例Ig E升高;6例降鈣素原升高;1例1次血培養(yǎng) (單側)腐生葡萄球菌陽性,1例痰培養(yǎng)肺炎鏈球菌陽性;7例行G/GM 實驗檢查,其中1例G 實驗陽性,余均陰性。見表1。

表1 8例肺隱球菌病患兒一般情況、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及影像學表現(xiàn)

1.4 影像表現(xiàn) 6例患兒胸部CT 示雙肺多發(fā)斑片狀、結節(jié)狀、條索樣高密度影,2例胸部CT 示雙肺彌漫粟粒樣小結節(jié)影,見圖1、圖2。7例伴有縱隔和/或肺門淋巴結腫大。8例腹部B 超檢查顯示腹腔淋巴結腫大。見表1。

圖1 肺隱球菌病患兒雙肺彌漫粟粒樣小結節(jié)影

圖2 肺隱球菌病患兒雙肺多發(fā)斑片狀、結節(jié)狀、條索樣高密度影

1.5 病原學檢查 1例患兒血液、腦脊液、骨髓液培養(yǎng)新生隱球菌同時陽性確診,1例血液、腦脊液培養(yǎng)新生隱球菌同時陽性確診,1例血液、腦脊液隱球菌莢膜抗原同時陽性確診,3例血培養(yǎng)新生隱球菌陽性確診,1例骨髓培養(yǎng)新生隱球菌陽性確診,1例血隱球菌莢膜抗原陽性確診。見表2。8例患兒墨汁染色均呈陰性。

1.6 治療與轉歸 8例患兒入院前病史最短4 d,最長30 d。確診前均給予抗細菌治療,確診后均給予抗真菌治療。3例發(fā)生肺外播散患兒靜脈聯(lián)合應用氟康唑和兩性霉素B治療,1例臨床控制不佳轉院(失訪),2例病情控制后改氟康唑口服,遠期預后良好。5例未發(fā)生肺外播散患兒,3例靜脈聯(lián)合氟康唑和兩性霉素B 治療,病情控制后改氟康唑口服,2例直接口服氟康唑治療,均預后良好。7例臨床治愈患兒中1例抗真菌治療前已退熱,6例抗真菌治療后熱退時間范圍為6～13 d;抗真菌治療后白細胞降至正常時間范圍為10～30 d,嗜酸粒細胞降至正常時間范圍為8～27 d;血隱球菌培養(yǎng)轉陰時間范圍為14～19 d,腦脊液隱球菌培養(yǎng)轉陰時間范圍為10～15 d;肺部病變1～1.5個月好轉,3～4個月完全吸收。見圖3、表2。

2 討論

新生隱球菌主要侵犯部位依次為中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺和皮膚[3]。兒童肺隱球菌病逐年增多,由于缺乏特異性表現(xiàn),易誤診漏診。免疫功能正常兒童肺隱球菌病發(fā)生肺外播散,幾乎均由誤診漏診造成[4]。因此,本文再次對肺隱球菌病加以探討,總結臨床特點,加深認識。

禽類糞便尤其鴿糞是隱球菌重要傳染源[5],除家禽外,在馬、奶牛、狗、貓、羊、豬等動物中也分離出過隱球菌[6]。本文8例患兒中4例有明確家禽接觸史,1例患兒家中養(yǎng)羊并喜玩泥土。因此,追問患兒生活環(huán)境,可為肺隱球菌病的診斷提供重要線索。兒童肺隱球菌病在有基礎疾病、侵入性操作、各類原發(fā)和繼發(fā)性免疫缺陷病患兒中易發(fā)生[7];免疫功能正常的兒童,如果大量吸入真菌孢子,或機體處于免疫紊亂狀態(tài)時,也可患病[8]。河北省兒童醫(yī)院診斷明確的8例肺隱球菌病患兒免疫功能均正常。因此,對于免疫功能正常患兒,如有禽類糞便尤其是有鴿糞接觸史,也應考慮到肺隱球菌病可能。

表2 8例肺隱球菌病患兒確診依據(jù)、抗真菌治療及轉歸

圖3 肺隱球菌病患兒胸部CT 演變 A：抗真菌治療前雙肺近胸膜處多發(fā)小結節(jié)影;B：抗真菌治療1個月后,結節(jié)變小,部分吸收;C：抗真菌治療4個月,病變完全吸收

兒童肺隱球菌病臨床表現(xiàn)缺乏特異性,易與細菌感染混淆。免疫功能缺陷患兒病情進展迅速,發(fā)熱、咳喘進行性加重,常導致呼吸衰竭[9]。而免疫功能正?；純簞t多以長期發(fā)熱為主要表現(xiàn),其他伴隨癥狀不明顯[4]。本文8例免疫功能正常的肺隱球菌病患兒均表現(xiàn)為長期中高度熱,咳嗽不重,外周血白細胞及中性粒細胞升高,其中1例單側血培養(yǎng)陽性、1 例痰培養(yǎng)細菌陽性,初治均考慮細菌感染,應用抗菌素治療。但療效差,且血培養(yǎng)為單側陽性,考慮初始病原判斷有誤。有研究發(fā)現(xiàn),肺隱球菌感染后,中性粒細胞作為抗原遞呈細胞反應性增多,發(fā)揮抵抗作用;同時,隱球菌激發(fā)Th2 變態(tài)反應,使IL-13等炎性因子分泌,引起嗜酸粒細胞募集[10]。機體暴露于隱球菌抗原,還導致感染者過敏性炎癥反應增強,使Ig E增加及嗜酸粒細胞增多[11]。隨著病情好轉,白細胞及嗜酸粒細胞也逐漸下降,提示白細胞及嗜酸粒細胞升高是肺隱球菌病急性期血常規(guī)特點,其計數(shù)下降可預示病情好轉[12]。本文8例患兒急性期外周血常規(guī)與此前報道相符。因此,免疫功能正常兒童,如以發(fā)熱為主要表現(xiàn),外周血白細胞及中性粒細胞升高,同時伴有嗜酸粒細胞、Ig E 升高,不應首先考慮細菌感染,應詳細詢問環(huán)境因素,積極完善病原檢查,以免漏診。

在免疫健全宿主中,隱球菌感染影像學表現(xiàn)多為結節(jié);而免疫缺陷宿主中,影像則多表現(xiàn)為滲出[13]。王蓓等[14]曾提出,免疫功能正常兒童患肺隱球菌病,除肺內結節(jié)外,常伴胸腹淋巴結腫大。本文8例患兒胸部CT 表現(xiàn)為雙肺多發(fā)或彌漫粟粒樣結節(jié)影,同時伴有縱隔、肺門、腹腔等淋巴結腫大。因此,臨床以長期發(fā)熱為主要表現(xiàn)的患兒,即使其他伴隨癥狀不明顯,也應完善肺腹部影像學檢查,如胸部影像以結節(jié)為主并伴多組淋巴結腫大,則對肺隱球菌病診斷有重要提示意義。

臨床中如懷疑真菌感染,應做GM 實驗及G實驗初篩。GM 實驗陽性對曲霉菌感染診斷有重要價值,G 實驗則主要用于除毛霉菌、隱球菌及皮炎芽生菌等其他真菌感染的輔助診斷[15]。本研究中8例患兒7例完善G/GM 實驗檢查,1例G 實驗陽性,但經(jīng)無菌液真菌培養(yǎng)、真菌涂片、墨汁染色等檢查,未發(fā)現(xiàn)除隱球菌外其他真菌感染,且此陽性患兒行G 實驗檢查前曾應用免疫球蛋白治療,考慮為假陽性結果。無菌液隱球菌培養(yǎng)或涂片陽性可確診,但陽性率低(<25%)[16],容易漏診。本文8例患兒均無膿毒癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染及骨髓浸潤臨床表現(xiàn),但6例通過血液、腦脊液、骨髓液培養(yǎng)陽性確診,其中3例第一次培養(yǎng)陰性,第二次培養(yǎng)陽性確診。提示隱球菌感染臨床表現(xiàn)可不突出,應多次、多部位無菌液真菌培養(yǎng)提高陽性率。肺隱球菌病確診還可對受累部位進行組織病理學檢查,經(jīng)皮肺穿刺陽性率可達90%以上[9],條件允許時,應積極開展,提高早期診斷。隱球菌莢膜多糖抗原免疫學檢測,特異度及敏感度高,監(jiān)測滴度還可反應療效[17],可作為早期診斷及預后評估方法。

肺隱球菌病及時抗真菌治療可防止發(fā)生播散。免疫功能正常、輕中度癥狀、未累及其他系統(tǒng)的患兒,可應用氟康唑 [6～12 mg/ (kg·d)]治療6～12個月,不能耐受氟康唑患兒,可選伊曲康唑(200～400 mg/d)替代;免疫功能異常、重癥或合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患兒,誘導期應選用兩性霉素B [開始小劑量0.1 mg/ (kg·d)逐漸增加至1 mg/ (kg·d)]聯(lián)合5-氟胞嘧啶[100 mg/ (kg·d)]治療至少2個月,熱退或真菌培養(yǎng)轉陰后,鞏固期續(xù)用氟康唑治療6～12個月。如為HIV 陽性患兒,輕中度病變推薦應用氟康唑 [12 mg/ (kg·d)]治療6～12 個月,如CD4+T 細 胞計 數(shù)>200/μl,臨床癥狀消失,可停藥;重癥或合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染者,兩性霉素B [0.1～1 mg/ (kg·d)]聯(lián)合5-氟胞嘧啶 [100 mg/ (kg·d)]誘導治療2周,續(xù)用氟康唑[12 mg/ (kg·d)]治療10周,然后氟康唑 [6 mg/ (kg·d)]終生維持[18]。本文8例患兒7例預后良好,提示免疫功能正常肺隱球菌病患兒合理規(guī)范應用抗真菌藥物,臨床效果較好。

綜上所述,免疫功能正常的患兒可患肺隱球菌病,主要表現(xiàn)為長期發(fā)熱。外周血白細胞、嗜酸粒細胞及Ig E增高,雙肺多發(fā)或彌漫小結節(jié)伴多組淋巴結腫大,是急性期相對特異實驗室檢查及影像學表現(xiàn)。應積極多次、多部位真菌培養(yǎng)提高確診率,及時規(guī)范治療可控制病情。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突