王奕 胡利萍 廖程琦 蘭長貴

[摘要]目的：初步觀察評(píng)估Mohs手術(shù)和光動(dòng)力療法（Photodynamic therapy，PDT）單獨(dú)或聯(lián)合治療乳房外Paget病的臨床療效。方法：14例乳房外Paget病患者，根據(jù)治療方式不同分為A組（單純PDT治療）、B組（PDT聯(lián)合傳統(tǒng)手術(shù)）、C組（Mohs手術(shù)）、D組（PDT聯(lián)合Mohs手術(shù)）。觀察四組療效并隨訪2～14年。結(jié)果：A組患者癥狀改善，病灶殘余10.02%;B、C、D三組患者癥狀消失，皮損消失，但B組經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)有殘留Paget細(xì)胞。C組切除面積大于D組。A、B、C三組均有1例復(fù)發(fā)，而D組無復(fù)發(fā)。結(jié)論：PDT聯(lián)合Mohs手術(shù)治療乳房外Paget病，能縮小切除面積，提高治愈率，減少復(fù)發(fā)，值得臨床推薦。

[關(guān)鍵詞]乳房外Paget病;Mohs顯微描記手術(shù);光動(dòng)力療法;聯(lián)合治療

[中圖分類號(hào)]R622? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2020）10-0061-03

Efficacy of Mohs Surgery and PDT Alone or Combination in the Treatment of Extramammary Pagets Disease

WANG Yi1，HU Li-ping2，LIAO Cheng-qi2，LAN Chang-gui2

[1.Department of Medical Aesthetics，the Third People's Hospital of Chengdu，Chengdu 610000，Sichuan，China;2.Department of Dermatology，China National Nuclear Corporation （CNNC） 416 Hospital，Chengdu 610051，Sichuan，China]

Abstract： Objective? To evaluate the efficacy of photodynamic therapy（PDT） and Mohssurgery alone or combined in the treatment of extra-mammary Paget's disease （EMPD）. Methods? A total of 14 cases of diagnosed with extramammary Paget's disease were divided by different treatments intogroup A（PDT， 3 cases）， group B（the combination of PDT and traditional surgery， 2 cases）， group C（Mohs surgery， 6 cases） and group D（the combination of PDT and Mohs surgery， 3 cases）. The clinical curative effect of the four groups was observed. All the patients were followed up for 2-14 years. Results? Symptoms in group A were improved with residual lesions of 10.02%. Symptoms in B， C， and D groups disappeared， and skin lesions disappeared. However， there were Paget cells remained in group B. The resection area in group C was larger than that in group D. In the follow-up， the relapse occurred in the group A， B and C， but group D without relapse. Conclusion? Photodynamic therapy combined with Mohs surgery treat patients withEMPD has the advantages of thorough treatment， little trauma， is worthy of clinical application.

Key words： extramammary Pagets disease; Mohs microsurgery surgery; photodynamic therapy（PDT）; combination therapy

乳房外Paget病（Extramammary Pagets disease，EMPD）是一種罕見的皮膚惡性腫瘤，具有多點(diǎn)起源，邊界不清，普遍存在亞臨床皮損的特點(diǎn)。在選擇治療方法上存在爭議。傳統(tǒng)手術(shù)難以確定腫瘤邊界[1];Mohs手術(shù)容易遺漏散在的、肉眼不易發(fā)現(xiàn)的亞臨床病灶，導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā);單純光動(dòng)力療法（Photodynamic therapy，PDT）對(duì)淺表腫瘤有效，浸潤深者效果不佳[2]。為此，回顧性分析了筆者科室近年用傳統(tǒng)手術(shù)、單純Mohs顯微描記手術(shù)、單純PDT以及聯(lián)合對(duì)EMPD的療效，以期得出初步的結(jié)果，用于指導(dǎo)臨床。

1 資料和方法

1.1 臨床資料：對(duì)2005年1月-2017年7月于核工業(yè)四一六醫(yī)院皮膚性病科就診，經(jīng)組織病理檢查確診為乳房外Paget病的患者，共14例，進(jìn)行回顧性分析。其中男10例，女4例，年齡64～86歲，平均73.9歲;病程1個(gè)月～8年，平均3.25年;皮損累及陰囊、陰莖、陰阜、大陰唇、小陰唇、大腿;12例為單發(fā)病灶，2例為多發(fā)病灶;13例僅浸潤到表皮層，1例累及表皮并伴真皮灶性浸潤;14例患者中僅1例出現(xiàn)雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。根據(jù)患者的皮損位置、皮損范圍、皮損深度、年齡、身體基礎(chǔ)狀況及自身意愿，制定治療方案。根據(jù)治療方案分為4組，A組采用單純PDT療法;B組采用PDT聯(lián)合傳統(tǒng)手術(shù);C組采用單純Mohs手術(shù);D組采用PDT聯(lián)合Mohs手術(shù)。四組患者一般資料見表1。

1.2 方法

1.2.1 單純PDT療法：皮損常規(guī)消毒，去除表面鱗屑痂殼，用保濕凝膠將光敏劑5-氨基酮戊酸（5-ALA，艾拉公司生產(chǎn)，規(guī)格為118mg/瓶）配成20%濃度，浸濕無菌棉，覆蓋在皮損及其周圍1cm的區(qū)域，保鮮膜封包并遮光。3h后暴露皮損，用PDT治療儀照射，距離皮損2～3cm，波長為635nm，功率80mW/cm2，能量密度為100J/cm2，照射30min。每周治療1次，4次為1療程，直到皮損無變化為止。如果單純光動(dòng)力療法失敗，則按標(biāo)準(zhǔn)Mohs手術(shù)進(jìn)行切除。

1.2.2 PDT與傳統(tǒng)手術(shù)聯(lián)合：先按1.2.1的療法治療1個(gè)療程，縮小皮損范圍;再于腰麻或腰硬聯(lián)合麻醉下行傳統(tǒng)手術(shù)切除。切除范圍：距皮損肉眼可見邊緣2cm;若有附近淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，行淋巴結(jié)清掃術(shù);再直接縫合或皮瓣修復(fù)。

1.2.3 單純Mohs手術(shù)：全麻或腰麻下，沿肉眼可見的皮損邊緣2～3cm切開皮膚，掛線定位后送快速冰凍切片，如提示切緣殘留Paget細(xì)胞，則繼續(xù)切除和送冰凍切片，直至切緣未見Paget細(xì)胞。

1.2.4 PDT與Mohs手術(shù)聯(lián)合：先按1.2.1的療法治療1個(gè)療程，縮小皮損范圍后，按1.2.3的方式進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)Mohs手術(shù)切除。

1.3 觀察指標(biāo)：通過觀察患者癥狀改善情況和皮損變化情況（皮損縮小比例、組織病理切片是否殘留Paget細(xì)胞）評(píng)估4組患者臨床療效。隨訪2～14年，對(duì)14例患者的癥狀改善情況、皮損變化情況、復(fù)發(fā)時(shí)間進(jìn)行觀察。

1.4 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：a.癥狀改善分為：消失、明顯改善、改善和無變化;b.皮損情況：①治愈：皮損完全消失，組織病理學(xué)檢查證實(shí)無Paget細(xì)胞;②顯效：皮損面積縮小≥50%;③無效：皮損面積縮小<50%或無變化[3]。

2? 結(jié)果

2.1 單純PDT可改善癥狀，縮小病灶： A組癥狀均改善，但患者仍有不同程度的瘙癢、刺痛、滲出癥狀。皮損平均殘余10.02%，組織病理檢查可見大量Paget細(xì)胞。見圖1。

2.2 PDT聯(lián)合傳統(tǒng)手術(shù)可消除臨床病灶，但殘留亞臨床病灶：B組患者癥狀消失，臨床病灶消失，組織病理證實(shí)有殘留Paget細(xì)胞。見圖2。

2.3 Mohs手術(shù)與PDT療法單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用均可徹底清除臨床病灶和亞臨床病灶：C、D兩組患者癥狀均消失，皮損均治愈，但后者切除面積更小。四組治療效果比較見表2～3。

2.4 術(shù)后隨訪：隨訪2～14年，A組2例患者皮損無變化，1例復(fù)發(fā);B組1例復(fù)發(fā);C組1例復(fù)發(fā);D組3例均無復(fù)發(fā)，1例出現(xiàn)雙側(cè)腹股溝斜疝。

3? 討論

乳房外Paget病起源不清楚，推測是起源于表皮基底層中向頂泌汗腺分化的多能干細(xì)胞或毛囊的漏斗狀干細(xì)胞。歐洲的發(fā)病率為十萬分之七，女性多見，女陰為最常累及部位[4];而亞洲的發(fā)病率不詳，男性多見，最常累及部位為陰囊和陰莖[5]。該病好發(fā)于50歲以上成年人，發(fā)展緩慢，大多數(shù)局限于表皮內(nèi)，預(yù)后良好;少數(shù)沿汗管往真皮或皮下浸潤，有淋巴轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)后不良。皮損表現(xiàn)為邊界清楚的紅色斑塊，邊緣色素沉著或減退，中央糜爛，上覆鱗屑。臨床癥狀常為劇烈瘙癢，晚期可出現(xiàn)出血、結(jié)節(jié)、硬化、骨盆轉(zhuǎn)移等。本研究14例患者中僅1例出現(xiàn)雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，進(jìn)行了淋巴結(jié)清掃。組織病理學(xué)可見胞漿豐富淡染的Paget細(xì)胞，免疫組化確診標(biāo)志為CEA陽性。由于其癥狀不典型，常不能被及時(shí)診治，早期常被誤診為濕疹、接觸性皮炎、肛門瘙癢癥、真菌感染、硬化性苔蘚等。報(bào)告顯示從出現(xiàn)癥狀到確診平均需要2年時(shí)間[6]。

PDT療法是指光敏劑、可見光和氧，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)和氧化反應(yīng)，特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的治療方式[7-8]。其作用機(jī)制主要為以下三點(diǎn)：對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接細(xì)胞毒作用;對(duì)腫瘤血管內(nèi)皮殺傷作用;誘導(dǎo)機(jī)體的炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)[9]。使用光動(dòng)力檢查皮損時(shí)，可見皮損邊緣有散在的紅點(diǎn)和直徑小于5mm內(nèi)紅斑，故認(rèn)為在治療前使用PDT檢查皮損，能發(fā)現(xiàn)EMPD多點(diǎn)多源病灶和廣泛存在的亞臨床皮損，可用于指導(dǎo)臨床治療。在治療中觀察到如下現(xiàn)象：治療區(qū)域表面產(chǎn)生一層薄的痂殼，1～2周后脫落。經(jīng)過一個(gè)療程治療后，周圍的斑點(diǎn)消失，皮損逐漸向中心縮小。而在治療3個(gè)療程后，治療區(qū)域所產(chǎn)生的痂殼逐漸減少，其中1例在第17次PDT后幾乎未見痂殼脫落，皮損厚度和面積再無變化（見圖1）。故筆者認(rèn)為：PDT短期治療可明顯縮小皮損，長期治療皮損產(chǎn)生光動(dòng)力抵抗。查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)在體外細(xì)胞培養(yǎng)條件下，反復(fù)PDT會(huì)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞對(duì)PDT產(chǎn)生抵抗[10]。癌細(xì)胞對(duì)PDT抵抗可能與①腫瘤細(xì)胞起源類型;②光敏劑類型;③腫瘤細(xì)胞抗氧化機(jī)制增強(qiáng);④腫瘤組織低氧或貧血;⑤腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的攝取和排泄率變化有關(guān)[11]。本研究發(fā)現(xiàn)在人體上用ALA-PDT反復(fù)治療EMPD也會(huì)產(chǎn)生PDT抵抗，可能與腫瘤細(xì)胞抗氧化機(jī)制增強(qiáng)和攝取減少、排泄加快有關(guān)，需要進(jìn)一步研究。

本研究中，B組以傳統(tǒng)手術(shù)進(jìn)行切除，術(shù)后取周邊皮膚活檢，發(fā)現(xiàn)了Paget細(xì)胞（見圖2），證實(shí)了傳統(tǒng)手術(shù)容易殘留亞臨床病灶，EMPD的組織學(xué)病變遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于臨床可見邊緣。研究表明，傳統(tǒng)手術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)33%～44%[12]。Chan[13]曾報(bào)道48例EMPD采用傳統(tǒng)手術(shù)治療后，有7例復(fù)發(fā)。本次研究中B組也有1例復(fù)發(fā)，說明了傳統(tǒng)手術(shù)對(duì)于EMPD的局限性。

Mohs顯微描記手術(shù)是唯一確認(rèn)腫瘤邊緣的可靠方法。盡管他是治療多種皮膚惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，但用于治療EMPD也存在爭議。Chan曾指出：EMPD患者M(jìn)ohs術(shù)中冰凍切片存在大于10%的假陰性率[13];Lee曾報(bào)道：在韓國非轉(zhuǎn)移性EMPD中，Mohs術(shù)后存在18.2%的復(fù)發(fā)率[14]，本研究中C組也出現(xiàn)了復(fù)發(fā)病例，說明單純Mohs手術(shù)難以徹底清除EMPD散在、多發(fā)、不與臨床皮損相連的亞臨床皮損。

再者，單純Mohs手術(shù)切除范圍大，Boehringer對(duì)石蠟切片研究提示：EMPD徹底治愈需要切除的實(shí)際邊界可能在皮損外緣0.5～6.5cm[15]。本研究C、D兩組對(duì)比表明，若與PDT聯(lián)合使用，能顯著減少切除面積，減輕創(chuàng)傷。葉文正團(tuán)隊(duì)也曾報(bào)道Mohs手術(shù)聯(lián)合PDT治療該病，取得了滿意療效[16]。

綜上，PDT聯(lián)合Mohs手術(shù)治療乳房外Paget病，能縮小切除面積，提高治愈率，減少復(fù)發(fā)，值得臨床推薦。但乳房外Paget病發(fā)病率低，病例收集較難，本研究回顧分析了科室數(shù)十年的資料并逐一隨訪，得出了如本文所述的小樣本初步研究。以期更多同行擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步研究。

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[收稿日期]2019-11-20

本文引用格式：王奕，胡利萍，廖程琦，等.Mohs手術(shù)與光動(dòng)力療法單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用治療乳房外Paget病療效觀察[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2020，29（10）：61-64.