楊少祥，史棟梁，任博文，張仲博

(河南省中醫(yī)院，河南 鄭州)

0 引言

骨質(zhì)疏松骨折亦稱脆性骨折(fragility fracture) 常受到輕微外力或通常不會引起骨折的外力時發(fā)生的骨折，這種力是指在人體站立高度或低于站立高度跌倒時所產(chǎn)生的沖擊[1]。2013 年國際骨質(zhì)疏松基金會(IOF) 報告：50 歲后有約50%女性和20%男性會發(fā)生初次骨質(zhì)疏松骨折，并將會有50%再次發(fā)生骨質(zhì)疏松骨折[2]，有調(diào)查顯示我國2010 年50 歲以上人群骨質(zhì)疏松骨折總患病率為26.6%，具有較高的發(fā)病率[3]。

骨質(zhì)疏松骨折不同于普通創(chuàng)傷性骨折，提高骨密度是治療的基礎(chǔ)，減輕骨折后急性疼痛是治療的重點(diǎn)。唑來膦酸(zoledronic acid)是目前已知藥理活性最強(qiáng)的雙磷酸鹽，可顯著提高骨密度，降低骨折風(fēng)險，是治療骨質(zhì)疏松的一線用藥[4]。帕瑞昔布是唯一可靜脈注射的特異性COX-2 抑制劑，主要作用于中、重度急性疼痛，對COX-2 抑制作用明顯高于塞來昔布，對COX-1 抑制作用更低，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，不良反應(yīng)相對較少[5]。盡管選擇性的COX-2 藥物安全性高，副作用低，起效迅速，但不容忽視其對老年、心血管高危、出血性疾病等患者的危害，故在臨床上如何使用帕瑞昔布既能取得較好的鎮(zhèn)痛效果，又可減少不良反應(yīng)發(fā)生是值得探索、亟待解決的問題?，F(xiàn)將臨床研究報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年3 月至2019 年10 月河南省中醫(yī)院骨病一科骨質(zhì)疏松骨折的患者共觀察96 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分A組(n=32)、B 組(n=32)、C 組(n=32)。本研究通過醫(yī)院倫理相關(guān)要求，并簽訂知情同意書。見表1。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合《中國老年骨質(zhì)疏松癥診療指南(2018 年)》[3]標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)用雙能X 線吸收法(DXA)測量第2～4 腰椎和股骨頸的骨密度(bone mineral density，BMD)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時并發(fā)骨折者。②年齡50～80 歲，男女不限。③保證依從性良好者。④自愿簽署知情同意書者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①帕瑞昔布過敏的患者；②嚴(yán)重肝腎功能不全的；③患嚴(yán)重心腦血管疾病的患者；④近期接受過鎮(zhèn)靜劑或鎮(zhèn)痛藥物治療的患者；⑤手術(shù)前6 個月內(nèi)有上消化道潰瘍或出血的患者；⑥神經(jīng)和精神障礙史的患者。

1.3 方法

三組均常規(guī)給予基礎(chǔ)方案：唑來膦酸注射液(國藥準(zhǔn)字H20113138)應(yīng)用(將使用唑來膦酸注射液視為用藥第一天)，具體方案：第一天9:00Am，250mL 生理鹽水ivgtt，100mL：5mg唑來膦酸注射液ivgtt，250mL 生理鹽水ivgtt。

三組均在基礎(chǔ)方案上，不同時間點(diǎn)、給予不同劑量帕瑞昔布，均給藥共3 天。

A 組：給予8:00 Am 40mg 帕瑞昔布iv dq。

B 組：給予8:00 Am 40mg 帕瑞昔布iv、20:00Pm 40mg 帕瑞昔布iv q12。

C 組：給予第一天8:00 Am 40mg 帕瑞昔布iv、20:00Pm 40mg 帕瑞昔布iv q12；第二天、第三天8:00 Am 40mg 帕瑞昔布iv qd。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 療效指標(biāo)

①參考視覺模擬評分(VAS)標(biāo)準(zhǔn)：VAS 指數(shù)從0～10，指數(shù)0～3 為輕度疼痛，4～7 中度疼痛，7～10 重度疼痛，疼痛程度與指數(shù)呈正相關(guān)。

②骨密度檢測(BND)：使用美國Norland 公司XR-36 型動態(tài)過濾雙能X 線骨密度測量儀(DEXA)測量腰椎L2-4 及非優(yōu)勢側(cè)股骨頸(non-dominant proximal femur，NDPF)的骨密度，測定的單位為g/cm2，通過LS BMD 數(shù)據(jù)分析去除影響結(jié)果的骨折椎體，骨密度儀變異系數(shù)(CV)為0.232%。

1.4.2 安全性指標(biāo)

①一般體檢項(xiàng)目：體溫(≥37.5°C)、脈搏、呼吸、血壓、心率。②血、尿、便常規(guī)檢查。③肝功能、電解質(zhì)、腎功能、心電圖檢查。④不良反應(yīng)所出現(xiàn)的癥狀、體征觀察。

1.4.3 觀測時點(diǎn)

①一般體檢項(xiàng)目：用藥前、用藥第一天、第二天、第三天，每日4 次；第4 天-第14 天，每日2 次。②血、尿、便常規(guī)檢查，肝功能、電解質(zhì)、腎功能、心電圖：用藥前、第二天、第14 天，各一次。③骨密度：用藥前及12 個月時各測一次。④VAS 評分：用藥前、用藥第一天、第二天、第三天。⑤嚴(yán)重不良反應(yīng)觀測：參考藥物臨床試驗(yàn)規(guī)范，詳細(xì)記錄研究中的不良反應(yīng)。記錄要追蹤復(fù)查至正常或療前水平。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 20.0 進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理；計量資料用均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，多組間比較采用方差分析，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)配對樣本t檢驗(yàn)，方差不齊時用近似t檢驗(yàn)；重復(fù)測量資料，使用重復(fù)測量方差分析；計數(shù)資料以率或頻數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者性別、年齡、病程分析

見表1。

表1 患者性別、年齡、病程比較[n(例)]

2.2 骨密度(BMD)比較

使用唑來膦酸注射液12 個月后測量A 組、B 組、C 組L2-4 及NDPF 的骨密度值較治療前有顯著性差異(P＜0.05)，骨密度值治療前三組間比較、治療后三組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)見表2。

表2 三組BMD 值比較(g/cm2)

2.3 患者VAS 評分比較

第1 天三組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，第2 天B、C 組的VAS 評分均優(yōu)于A 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，而B、C 組間的VAS 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，第3 天三組間的VAS 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，A 組、B 組、C 組治療前后比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

2.4 患者發(fā)熱人數(shù)比較

三組患者A 組共發(fā)熱9(28.1%)人，B 組共發(fā)熱1(3.1%)人，C 組共發(fā)熱2(6.3%)人。經(jīng)卡方檢驗(yàn)B 組與A 組比較(χ2=7.585，P=0.006)，C 組與A 組比較(χ2=5.379，P=0.020)，在減少發(fā)熱方面B 組、C 組均優(yōu)于A 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；B組與C 組兩組間比較(χ2=0.350，P=0.554)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

2.5 患者不良反應(yīng)比較

A 組、B 組、C 組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，所有均在停藥或?qū)ΠY處理后消失，其中發(fā)生惡心、嘔吐共4 例，肝腎功異常3例，胃腸不適3 例，頭痛2 例，腹瀉2 例，低鉀1 例；B 組共發(fā)生不良反應(yīng)較多為10 例，A 組共發(fā)生2 例，C 組共發(fā)生3 例，經(jīng)卡方檢驗(yàn)A 組與B 組比較(χ2=6.564，P=0.010)，C 組與B組比較(χ2=4.730，P=0.030)，在不良反應(yīng)方面A 組、C 組均優(yōu)于B 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；A 組與C 組兩組間比較(χ2=0.217，P=0.641)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

表3 三組VAS 評分比較

3 討論

骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)是骨量低下、骨脆性增加、骨折風(fēng)險增高為特征的全身性骨病，是我國排名第4 位的慢性疾病[6]，骨質(zhì)疏松性骨折具有較高的發(fā)生率[7]，臨床上廣泛將雙膦酸鹽(bisphosphonates，BPs) 類抗代謝性藥物作為治療骨質(zhì)疏松癥的一線臨床藥物，其中唑來膦酸被推薦為治療骨質(zhì)疏松的首選藥物[8-9]。有實(shí)驗(yàn)研究表明唑來膦酸對羥基磷灰石的親和力在同類藥物中是最高的，是通過抑制甲羥戊酸通路，抑制破骨細(xì)胞分化、生成的，阻礙破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收，對溶骨性病灶進(jìn)行修復(fù)，緩解骨吸收和骨丟失，提高骨密度[8,10]。本次研究發(fā)現(xiàn)三組患者使用唑來膦酸注射液12 個月后，L2-4 及NDPF 的骨密度T 值均與治療前有顯著性差異(P＜0.05)，進(jìn)一步證實(shí)唑來膦酸注射液治療骨質(zhì)疏松的顯著療效，可明顯提高骨密度。

唑來膦酸治療骨質(zhì)疏松具有可靠的臨床療效，但不容忽視流感樣癥狀等不良反應(yīng)的發(fā)生，最常見的急性期反應(yīng)(acute phase reaction，APR)，以寒戰(zhàn)發(fā)熱、頭痛、乏力、四肢肌肉酸痛、關(guān)節(jié)痛等為表現(xiàn)，嚴(yán)重時會出現(xiàn)頭暈及心悸等癥狀，有報道唑來膦酸引起的APR 發(fā)生率為37.8%[11-12]，Reid DM 等[13]的研究表明唑來膦酸引起的此類不良反應(yīng)主要發(fā)生在首次給藥3天內(nèi)。本次研究也是基于此為防治唑來膦酸發(fā)熱、骨痛等不良反應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用帕瑞昔布3 天，同時根據(jù)帕瑞昔布起效快、有效時間大于6h 的藥物動力學(xué)原理[14]，將不同劑量、不同時間點(diǎn)應(yīng)用帕瑞昔布方案分為三組，尋求最優(yōu)臨床療效與安全性。本次研究發(fā)現(xiàn)，在使用唑來膦酸注射液當(dāng)天加倍使用注射用帕瑞昔布(40mg/次，2 次/天)及第2、第3 天當(dāng)量使用帕瑞昔布不僅能降低大劑量帕瑞昔布應(yīng)用的不良反應(yīng)發(fā)生率，還可有效減輕骨質(zhì)疏松骨折后的疼痛，減少唑來膦酸注射液造成的一過性骨痛、發(fā)熱等。

帕瑞昔布是特異性的環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑，其通過抑制炎癥介質(zhì)前列腺素的合成，達(dá)到抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用的[4]，其具有高選擇性COX-2 抑制作用，對COX-2 的抑制作用是COX-1 的28000 倍，而塞來昔布是375 倍[5]，帕瑞昔布相對于其他COX-2 抑制劑如塞來昔布具有更好的療效和安全性[15]。本次研究三組患者VAS 評分，治療前后比較均具有顯著性差異，帕瑞昔布能有效的緩解骨折后的疼痛。

治療骨質(zhì)疏松骨折兼顧的問題更多，不僅要考慮抗骨質(zhì)疏松的治療，而且要對骨折后疼痛著重關(guān)注，同時多數(shù)骨質(zhì)疏松骨折患者為老年患者，其胃腸功能、心血管功能均存在或多或少問題，在治療的同時更應(yīng)照顧。在抗骨質(zhì)疏松的同時，使用選擇性的COX-2 消炎鎮(zhèn)痛藥進(jìn)行骨松疼痛治療，該治療方式既從根本上解決骨質(zhì)疏松的病理改變，同時緩解唑來膦酸注射液使用時發(fā)生的骨痛、發(fā)熱等流感樣反應(yīng)，能到達(dá)標(biāo)本同治的臨床療效。