聶青和 龍振晝

空軍軍醫(yī)大學(第四軍醫(yī)大學)唐都醫(yī)院傳染病科、全軍感染病治療中心、國家重點學科 (陜西 西安，710038)

脂肪肝是指脂質過多沉積于肝細胞的一種病理狀態(tài)，可由多種因素或疾病引起，常見包括酒精、藥物、代謝性疾病和營養(yǎng)障礙等。經濟發(fā)展帶來的飲食和生活方式改變，促進了肥胖和代謝綜合征的流行，包括酒精性脂肪肝在內的脂肪性肝病(FLD)，已經取代慢性病毒性肝炎(乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎)成為我國最常見的慢性肝病，是一個非常重要的公共健康問題[1]。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與胰島素抵抗(IR)和遺傳易感因素密切相關的代謝應激性肝損傷，是排除酒精和妊娠等特殊因素，出現于非嗜酒人群的一系列臨床綜合征[2]。中國研究型醫(yī)院學會肝病專業(yè)委員會聯合中國醫(yī)師協(xié)會FLD專家委員會，中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝與酒精性肝病學組，中華醫(yī)學會內分泌學分會肝病與代謝學組3個學會，根據我國FLD患者的特點，于2019年11月在2013年版《脂肪性肝病診療規(guī)范化的專家建議》(以下簡稱《專家建議》)基礎上，發(fā)布了2019年修訂版的“新”《專家建議》。

為了讓廣大臨床醫(yī)生學習、了解FLD的診治新理念和優(yōu)化的患者管理方案，在處理患者時采用更為科學、合理的診療措施，本文對2019年新《專家建議》的部分重要內容進行解讀和分析。

1 “新”《專家建議》的“新”變化

新的《專家建議》在2013年版的基礎上，增加了一些新的內容，有新的亮點，主要體現在：①將酒精性肝病(ALD)納入特殊人群脂肪肝進行闡述，充實了FLD的疾病譜，也是基于其與NAFLD有相似的病理基礎和預后；②進一步完善了FLD的診療組織架構，強調多學科合作，有利于集思廣益，簡化和規(guī)范診療流程；③強調進展性肝纖維化的篩查和評估，突出其在FLD預后判斷中的價值；④新增歐洲脂肪肝進展阻斷組織學評分系統(tǒng)(FLIP-SAF)應用于中國NAFLD患者的評估，使FLD的診斷更加標準化；⑤對FLD合并其他肝病的處理進行了更新，強調在臨床中合并慢性病毒性肝炎、藥物性肝損害和自身免疫性肝病等疾病時，感染病科、消化內科等多學科專家合作的重要性；⑥優(yōu)先采用中國臨床研究的最新數據和中國指南的推薦意見，增加了專家建議的實際可執(zhí)行性和可操作性。

2 脂肪性肝病診治中心/專病門診的組織架構及意義

新《專家建議》指出，醫(yī)療機構可以設立開放的專病門診，或者多學科“一站式”服務的脂肪肝聯合門診。門診需配備常規(guī)的診療簡易設備，以及和FLD相關的血糖儀、人體成分分析儀、肝臟瞬時彈性成像檢測儀等特殊診斷評估設備。門診應有相對固定的診療團隊，包含消化內科、肝病科、感染病科、內分泌科、心血管內科、臨床營養(yǎng)科、康復科、影像科以及病理科等多學科的專業(yè)人員。這是目前國際醫(yī)療領域廣為推崇的多學科診療(MDT)模式在專病診療中的應用，對于打破學科之間的壁壘，有效推進學科建設，實現資源的最優(yōu)整合，提高診治質量，降低醫(yī)療費用，以及改善患者的就醫(yī)體驗有著重要的現實意義。

解讀分析1 NAFLD與肥胖、血脂紊亂、糖尿病和高血壓有關，被認為是代謝綜合征的肝臟表現，更廣泛意義上的FLD則除了上述因素外，還包括多種內分泌疾病、嚴重營養(yǎng)不良和藥物不良反應等原因[3]。MDT模式下的FLD診療中心，突破了學科之間的界線，強調專業(yè)團隊的合作和針對患者個體的最優(yōu)診療方案的制定，給FLD的管理帶來全新的思維和理念。FLD診療以患者為中心的就醫(yī)流程和MDT模式，能提供更優(yōu)質高效的醫(yī)療保健服務，也是踐行國家提出的“健康中國”行動綱要的具體表現。

3 脂肪肝門診的篩查和評估工作

3.1 診治對象 脂肪肝門診在醫(yī)院分診系統(tǒng)中需要有符合條件的特定接納對象，滿足以下條件的患者，可以進入診治中心作進一步的篩查和評估：①超聲檢查發(fā)現有脂肪肝或肝臟脂肪浸潤； ②不明原因的肝功能酶學異常；③肥胖癥、高甘油三酯血癥、2型糖尿病(T2 DM)、高血壓病、高尿酸血癥患者以及長期飲酒者。

3.2 健康信息檔案 對就診的患者，應詳細記錄病史和個人健康信息，包括：①病史：體質量變化、煙酒嗜好、病毒性肝炎、高脂血癥、高血壓病、痛風、T2 DM、心臟病等疾病及其家族史和相關藥物治療史；②生活方式：飲食(總量和膳食結構)和運動習慣；③飲酒史：當懷疑有過量飲酒或酒精(乙醇)濫用時，應使用酒癮問題自填式篩查問卷(CAGE)等結構式問卷，并計算日均飲酒量[乙醇攝入量(g)=飲酒量(ml)×酒精度數% × 0.8]和飲酒持續(xù)時間，重點詢問12周內有無過量飲酒；④個性化的信息：身高、體質量、腰圍、臀圍和血壓，計算體質量指數(BMI)和腰臀比。

3.3 酒癮問題CAGE測試方法 酒癮問題的問卷測試包括4個問題：①你是否曾經覺得應該減少飲酒量？②人們批評你飲酒時，是否感到生氣？③你是否覺得喝酒不好，或為此內疚？④早上起床的第一件事，是否要喝一杯才能穩(wěn)定情緒，或擺脫宿醉？對這些問題的回答，“是”得1分，“否”得0分；得分高提示有酒癮問題，超過2分就有臨床意義[4]。

3.4 脂肪肝病因的篩查 詢問有沒有使用一些藥物，如他莫昔芬、乙胺碘呋酮、丙戊酸鈉、甲氨蝶呤、糖皮質激素、奧氮平等，這些藥物長期服用可能引起脂肪肝；是否處在某種狀態(tài)或疾病中，如全胃腸外營養(yǎng)、甲狀腺功能減退癥、炎癥性腸病、庫欣綜合征、乳糜瀉、β脂蛋白缺乏血癥、脂質萎縮性糖尿病、Mauriac綜合征、垂體前葉功能減退、性腺功能減退、多囊卵巢綜合征等，這些疾病可導致肝脂肪變；還需篩查一些特殊疾病，如HCV感染、原發(fā)性血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)和肝豆狀核變性等疾病，都有可能引起繼發(fā)性的脂肪肝 。

3.5 肝臟脂肪變的范圍和程度評估 脂肪肝通常被定義為肝臟內脂類超過肝重的5%，或在光學顯微鏡下，含有脂滴的肝細胞超過5%。未做肝穿的有條件的患者，可采用受控衰減參數(CAP)、定量超聲和磁共振波譜(1H-MRS)和MRI質子密度脂肪分數(MRI-PDFF)等檢測，定量檢測肝脂肪含量。其中，FibroScan下的CAP測定，對脂肪肝的診斷具有良好的判斷價值，能很好地區(qū)分各種程度的脂肪肝分級，但容易受BMI、肝臟炎癥等因素的影響，普遍認為CAP≥300 dB/m能較好地提示中重度脂肪肝[5]。

解讀分析2 分診系統(tǒng)篩選的患者，經過病史、個人健康信息和基本參數的采集，能初步確定FLD患者的病情、發(fā)病因素及與各專業(yè)領域的相關性，為下一步具體診治決策的制定提供依據。對一部分屬于其他專科問題的患者，診療團隊的專業(yè)人員還應給出合理化建議?；颊呔驮\過程中，新《專家建議》還有一個非常重要的環(huán)節(jié)有所遺漏，就是對患者診治前、后健康教育的闡述和宣教，FLD是生活方式相關的一系列疾病，科普教育在當前環(huán)境下顯得尤為重要。

4 脂肪性肝炎及其無創(chuàng)診斷

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一種在病理上類似酒精性肝炎的肝臟損傷，診斷需要通過肝臟活組織病理檢查來證實。由于單純性脂肪肝在一般情況下是良性、無進展的，而NASH則可進展為肝硬化，甚至肝細胞癌(HCC)，特別是在西方國家，NASH所致的HCC占各種原因所致HCC 的10%～24%。一項研究對非酒精性單純性肝脂肪變患者隨訪10～20年，肝硬化的發(fā)生率僅為0.6%～3.0%，而NASH患者10～15年內肝硬化發(fā)生率高達15%～25%。因此，在FLD患者中，甄別出這10%～30%的NASH病例顯得更具有臨床意義。

4.1 NASH的臨床檢查 臨床上，血清轉氨酶升高至超過正常值上限2～3倍的NAFLD患者，提示可能存NASH，但如果依賴ALT和AST檢測來診斷NASH，會低估NASH的患病率。一些血清標志物逐漸開發(fā)出來并用于臨床，如血液細胞角蛋白18片段(CK-18 M30和M36)水平，可以較好地預測NAFLD患者中NASH的患病情況，但在我國尚未建立診斷閾值。其他的一些指標，如血清鐵蛋白、超敏C反應蛋白、腫瘤壞死因子-a、白細胞介素-6、脂聯素、透明質酸、瘦素水平、膽紅素水平、血氨等，在一定程度上也可以反映NASH和(或)纖維化的存在，但尚不能作為診斷指標。

由于肝臟穿刺為有創(chuàng)檢查，不容易為患者所接受，且肝臟活組織檢查存在一些缺點，如費用昂貴、肝組織損傷、存在標本誤差等，還存在病理科醫(yī)生閱片差異的可能性。此外，NAFLD的患病率較高，肝臟活組織檢查不太適合作為NASH的一種常規(guī)診斷工具，建議用于存在高風險的NASH進展性肝纖維化的NAFLD患者，以及懷疑同時合并其他慢性肝病，亟需將NASH與其他慢性肝病鑒別診斷者。

4.2 NAFLD的無創(chuàng)評分系統(tǒng) NAFLD的診斷通常依據以下標準：①影像學或組織學檢查發(fā)現脂肪變性；②排除ALD；③排除其他肝臟疾病，如病毒性肝炎、自身免疫性肝病和代謝或遺傳性肝病[6]?！胺蔷凭浴钡臉藴适侵该咳站凭珨z入量女性<20 g、男性<30 g。NASH的診斷則主要依據肝活組織檢查，存在脂肪性肝炎是病理診斷的“金標準”。

患者無法或拒絕做肝穿時，肝纖維化無創(chuàng)評分系統(tǒng)正好能發(fā)揮作用，應用這種無創(chuàng)評分系統(tǒng)可提示NASH和進展性肝纖維化高風險的患者。NAFLD纖維化積分(NFS)是一個用血小板計數、白蛋白、性別、BMI、AST /ALT 值等臨床和實驗室參數，來計算NAFLD患者進展期肝纖維化最準確的評分系統(tǒng)之一，這個系統(tǒng)甚至還可用于預測ALD患者的長期預后。NFS=[-1.675+0.037×年齡(歲)+0.094×BMI(kg/m2)+1.13×空腹血糖受損(IFG)/糖尿病(是=1，否=0)+0.99×AST/ALT-0.013 ×PLT(×109/L)-0.66 ×Alb(g/dl)]。如果NFS<-1.455 ，有助于排除NAFLD患者進展性肝纖維化，而如果NFS>0.675則強烈提示進展期肝纖維化[7,8]。

4.3 NAFLD的組織病理學評估 NASH 被定義為同時存在肝臟脂肪變性和肝細胞受損的炎癥(肝細胞氣球樣變性)，建議采用FLIP-SAF進行評估。其病理學報告根據肝細胞的脂肪變性、氣球樣變、小葉內炎癥及肝纖維化的有無及其程度，計算SAF積分，將NAFLD分為單純性脂肪肝、早期NASH(F0/F1)、顯著或進展性纖維化NASH(F2/F3)、NASH肝硬化(F4)四個病理階段[9]。

解讀分析3 以FLIP-SAF代表的脂肪肝進展阻斷組織學評分系統(tǒng)，代表的是肝臟的脂肪變性、炎性活動和纖維化程度，是在評估肝細胞氣球樣變和肝小葉炎癥的基礎上，推測肝纖維化進展的一種獨特方法。臨床實踐中，對所有FLD患者均施行肝臟穿刺，顯然從患者實際情況上是不可能的，這就有必要發(fā)展和臨床病理吻合度高的無創(chuàng)NASH檢測和肝纖維化的評分系統(tǒng)[10]。NAS積分綜合納入臨床、檢驗等多樣化的代表性參數，截斷值具有一定排除意義，也能預測顯著的肝纖維化，但在細分纖維化的程度方面，可能略顯不足，應與FIB-4等其他評分系統(tǒng)綜合運用，并結合患者臨床變化動態(tài)觀察。

盡管在脂肪性肝炎的診斷過程中，各種無創(chuàng)檢查評分系統(tǒng)有了很大的發(fā)展，與病理診斷也有一定的吻合，但終究取代不了肝穿組織學檢查，目前確診的唯一可靠依據依然是肝活檢病理學表現，其他方法仍然屬于輔助診斷辦法，是協(xié)助臨床診斷和觀察療效的重要依據。強調病理學的確診價值，主要是基于NASH和單純性NAFLD的不同預后，NASH患者發(fā)生肝硬化和HCC的風險要遠遠高于單純性的NAFLD患者。

5 代謝紊亂和心血管風險評估

NAFLD的診斷一旦確立，應及時對患者的代謝紊亂和心血管風險進行評估。對無糖尿病病史的NAFLD患者，應篩查糖尿病及糖代謝異常?？诜?5 g葡萄糖耐量試驗有助于早期發(fā)現糖尿病和糖耐量異常，必要時測定空腹血清胰島素(FINS,mIU/L)結合空腹血糖(FPG)，用穩(wěn)態(tài)模型評估個體IR狀態(tài)(HOMA-IR = FPG × FINS/22.5)，≥2.0有重要的診斷意義[3]。還需要結合年齡、吸煙史、動脈硬化和心腦血管疾病的家族史以及代謝綜合征各組分情況，對NAFLD患者的心血管風險進行全面評估，如超聲檢查頸動脈內中膜厚度和斑塊，常規(guī)或動態(tài)心電圖，必要時運動平板試驗、冠脈CT或造影等。

解讀分析4鑒于FLD與T2 DM等關系密切，建議評估患者的肥胖、血壓、T2 DM、血脂異常等心腦血管疾病的發(fā)病風險因素，便于及時制定、采取相應的心血管事件干預措施。我們認為，關注心腦血管疾病的風險因素的評估，更應強調“控制體重、控制血糖、控制血壓”在防治FLD中的重要性。

6 FLD的治療

對脂肪性肝病患者，應進行肥胖和過量飲酒危害健康方面的宣傳教育，糾正不良的生活方式，超重或肥胖者需減輕體重，特別是減少腰圍，并防止體重反彈；過量飲酒者需戒酒，或顯著減少飲酒量，并防治戒斷綜合征。多飲綠茶和咖啡可能有助于代謝紊亂及脂肪性肝病的防治建議。

6.1 量化的一些治療措施 新的《專家建議》中，一些量化的治療措施顯得比較突出，可操作性強，包括飲食、運動治療和用藥：

6.1.1 飲食治療 ①合并超重和(或)肥胖的FLD患者，應控制膳食熱卡總量，建議每日減少2 090～4 180 kJ(500～1 000 kcal)熱量；②采用限能量代餐或間歇性斷食療法，旨在半年內體質量下降5%～10%。

6.1.2 運動治療 ①采用中等量有氧運動(如騎自行車、快速步行、游泳、跳舞等)，每周4次以上，累計時間150～250 min，運動后靶心率>170-年齡；②每周最好進行2～3次輕或中度阻力性肌肉運動(舉啞鈴、俯臥撐、彈力帶等)，以獲得更大程度的代謝改善；③已經達到短期體質量減輕目標的肥胖相關FLD患者，應該實施長期(≥1年)體質量逐漸下降和維持計劃。

6.1.3 隨訪和危險因素的干預 ①建議患者每月隨訪1次，鼓勵持續(xù)監(jiān)測體質量(每周或更頻繁)，持續(xù)減少膳食熱量，參加中高強度的體力活動(200～300 min/周)；②如果改變生活方式6～12個月體質量未能降低5%以上，建議謹慎選用奧利司他、二甲雙胍等藥物輔助減肥和防治糖尿?。虎跱AFLD患者為心腦血管疾病(CVD)患病高風險及病死人群，因此所有NAFLD患者都應積極防治CVD的危險因素；改變生活方式3～6個月，血清低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)仍>4.14 mmol/L時，建議使用他汀類藥物，使LDL-C至少降低30%～50%，以減少CVD的發(fā)生。④Omega-3脂肪酸和貝特類藥物主要用于高甘油三酯(TG)血癥或以TG水平升高為主的混合型高脂血癥的治療，血清TG>5.6 mmol/L時推薦用貝特類藥物降脂治療。

6.2 心血管危險因素中的血壓控制目標及方案 對FLD的心血管危險因素進行評估后，對亞臨床靶器官損害以及臨床疾病的初診高血壓病患者，低危、中?；颊咴谏罘绞礁深A數周后，血壓仍≥140/90 mmHg時,考慮降血壓藥物治療，而高危、極高?；颊邉t立即使用降血壓藥物治療。

合理選用鈣通道阻滯劑(CCB)、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、利尿劑、β受體阻滯劑，或上述藥物組成的固定配比復方制劑。

ARB可以安全用于NAFLD和NASH患者高血壓病的治療。合并脂肪性肝硬化的高血壓患者，建議應用非選擇性β受體阻滯劑兼顧降低動脈血壓和門靜脈壓力。

普通的高血壓病患者，應將血壓降至140/90 mmHg以下；65～79歲的老年人初步降壓目標是<150/90 mmHg，如能耐受則可進一步降至140/90 mmHg以下；≥80歲的老年人應降至150/90 mmHg以下；伴有腎臟疾病(有尿蛋白者)、糖尿病患者，可以將血壓降至130/80 mmHg以下。推薦<140/90 mmHg作為合并冠心病的高血壓病患者的降壓目標，如能耐受，可降至<130/80 mmHg；腦卒中后的高血壓病患者血壓目標為<140/90 mmHg。

6.3 NASH的藥物治療 NASH目前尚未有特異性的治療用藥，去除病因和危險因素至關重要。氧化應激被認為是NASH患者肝細胞損傷和疾病進展的關鍵，而維生素E是一種抗氧化劑，已經用于治療NASH的臨床研究。來自美國的臨床試驗顯示，維生素E 800 IU/d(534 mg/d)口服2年可以降低NASH患者的肝酶水平，改善部分非糖尿病NASH患者肝脂肪變、炎癥、氣球樣變程度，被歐美國家和日本指南推薦用于治療不伴糖尿病的NASH患者。由于維生素E 800 IU/d的劑量超過我國藥典規(guī)定，一項450 IU/d(300 mg/d)維生素E治療NASH的隨機雙盲安慰劑對照多中心臨床試驗(NCT2,962,297)正在我國進行。對維生素E長期安全性存在擔憂，主要是全因死亡率增加、出血性卒中和50歲以上健康男性的前列腺癌。另有一項小檗堿(黃連素)治療NASH的隨機雙盲對照臨床試驗(NCT3,198,572)正在進行中。臨床醫(yī)生在處方維生素E和小檗堿前，需要與患者進行充分的溝通。

6.4 糖皮質激素的應用 在中度至重度酒精性FLD遺者中的應用，建議采用Maddey判別函數(MDF)或終末期肝病模型(MELD)判斷預后和指導治療。MDF>32分或MELD> 21分，即為重癥酒精性肝炎。在排除感染等禁忌證后，及時給予潑尼松龍(40 mg/d)治療，用藥7 d進行Lille評分，如果Lille評分<0.45，說明對激素敏感，繼續(xù)應用至28 d，然后停藥或減量停藥，如果Lille評分> 0.45則停用激素。

但是，激素是把“雙刃劍”，用藥過程中需注意預防消化道出血、水鈉潴留和感染等并發(fā)癥。存在蛋白質熱量不足和糖代謝異常的患者，應適當增加優(yōu)質蛋白質的攝入，睡前加餐可以減少夜間低血糖發(fā)作并改善能量平衡[11]。

解讀分析5控制飲食、減輕體重，可以改善超重或肥胖NAFLD患者的病情，低熱量飲食和/或聯合體力活動，均為可行方案。但是，對于非超重肥胖患者，運動療法似乎不能改善炎癥和病理狀態(tài)。目前藥物治療對經活檢證實的NASH和晚期肝纖維化患者的肝臟炎癥和病理學表現的改善作用有限。國外各大相關指南目前尚未推薦任何針對FLD的“肝臟炎癥治療”藥物(即國內的“保肝抗炎”藥物)；國內的“保肝、抗炎”藥物似乎可改善ALT等肝臟生化檢驗數據，但尚無公認能改善FLD組織病理學表現的藥物治療及方案。糖皮質激素可謹慎應用于中、重度酒精性肝炎特殊人群，但要注意避免其不良反應。

7 慢性病毒性肝炎合并脂肪性肝病

慢性乙型肝炎病毒(HBV)和/或丙型肝炎病毒(HCV)感染合并FLD時，首先應對HBV和(或)HCV感染者病情進行評估，考慮是否進行抗病毒及相關治療；評估患者就診時肝損傷的主要原因，積極處理并存的肥胖、IR和酒精濫用；對于不能明確肝炎活動的病因者，可先行戒酒和減肥等治療，3～6個月后如果肝酶持續(xù)增高，再根據具體情況，綜合考慮診斷與治療對策[12]。抗病毒治療過程中，脂肪代謝也可能受一定的影響。

解讀分析6 FLD見于多種慢性肝病，其發(fā)生和原有疾病的進展、抗病毒藥物的使用等因素有非常復雜的關系，在臨床上需要定期監(jiān)測，及時采取應對措施[13]。HBV復制能誘發(fā)人體的免疫系統(tǒng)對感染HBV的肝細胞進行免疫攻擊，免疫系統(tǒng)是依靠識別乙肝表面抗原(HBsAg)和核心抗原(HBcAg)來達到目的；但是，有脂肪肝的慢性HBV感染者，由于肝細胞內脂肪蓄積，可能會變相“掩護”受HBV感染的肝細胞，延緩免疫激活的發(fā)生，類似于充當了HBV的“保護傘”。

8 小結

《脂肪性肝病診療規(guī)范化的專家建議(2019年修訂版)》在2013年版本的基礎上，根據近年來一系列臨床研究成果，優(yōu)先參照中國臨床研究的最新數據和中國指南的推薦意見。從FLD診治中心的組織架構、FLD的篩查和評估、FLD的處理、特殊人群FLD，以及FLD的監(jiān)測和隨訪等五個方面提出一系列的推薦意見，既對原有的知識進行了更新，又提供了一個多學科合作的MDT模式框架性建議，對臨床醫(yī)生在管理FLD時有重要的指導意義。不足之處在于：①對脂肪肝的發(fā)病機制很少涉獵，不利于加深臨床醫(yī)生等專業(yè)人員對FLD的深入理解；②對FLD的肝外表現較少涉及，可能會讓臨床醫(yī)生忽略一些非常重要的疾病，如慢性腎臟疾病和結直腸腫瘤的風險。最后，我們認為，對于FLD的管理，就診前、診治中及就診后，都應該強調科普教育、宣傳的作用，在現階段環(huán)境下對患者教育十分重要，更應強調“控制體重、控制血糖、控制血壓”在防治FLD中的重要性。