劉 遙 王憲波
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 (北京,100015)
藥物性肝損傷(DILI)是臨床上常見的藥物不良反應(yīng),可進展為慢性肝損傷、肝纖維化,甚至導(dǎo)致肝衰竭或死亡[1,2]。據(jù)報道有1 100多種藥物可引起不同程度的肝毒性[3]。在西方國家DILI的發(fā)病率估計為總?cè)丝诘?1~20)/100 000[4-6]。在我國,中藥和膳食補充劑(HDS)(26.81%)及抗結(jié)核藥物(21.99%)是主要的兩大類引起DILI的藥物。前一類包括草藥、藏藥、蒙藥、保健品和HDS;后一類包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。除藥、HDS和抗結(jié)核藥物外,其他常見的引起DILI的藥物包括抗腫瘤藥或免疫調(diào)節(jié)劑(8.34%),抗感染藥(6.08%),精神藥物(4.90%),非性激素(3.04%),心血管藥物(2.98%),消化系統(tǒng)藥物(2.04%),呼吸系統(tǒng)藥物(1.47%)和肌肉骨骼藥物(1.32%)[7]。目前DILI的發(fā)病機制未明,本文通過檢索國內(nèi)外最新發(fā)表文獻,對常見的引起DILI藥物的發(fā)病機制研究進展綜述如下。
由于中草藥或其提取物在治療和預(yù)防某些疾病方面的顯著功效,因此在全球范圍內(nèi)受到越來越多的關(guān)注[8,9]。與合成藥物相比,來自自然界的中草藥被認為是安全無害的。粗略估計全世界有500多種草藥作為無害健康產(chǎn)品來消費[10]。然而,像合成藥物一樣,中草藥也有不良反應(yīng)。與HILI相關(guān)的因素包括:①患者的性別、年齡、機體狀態(tài)和遺傳背景[11];②中草藥的劑量和治療過程;③新陳代謝和濫用草藥[12];④中草藥的質(zhì)量,包括摻假藥品、細菌污染、重金屬、農(nóng)藥或溶劑的存在[13,14];⑤藥物相互作用可能是HILI的另一個危險因素[15]。
據(jù)報道,HILI與許多不同的機制有關(guān)。He等[16]通過系統(tǒng)的文獻檢索收集了335種肝毒性藥用植物,296種肝毒性成分和584種肝保護成分。通過研究肝毒性成分的結(jié)構(gòu),發(fā)現(xiàn)生物堿和萜類化合物是肝毒性的兩個主要類別。基于SARpy軟件,確定了15種肝毒性結(jié)構(gòu)性警報。這些結(jié)構(gòu)性警報中的ID1和ID12已被證明與肝毒性的發(fā)生顯著相關(guān)。這些結(jié)構(gòu)性警報不僅有助于解密中草藥的肝毒性機制,而且可以幫助構(gòu)建HILI的計算機預(yù)測模型。此外,一些藥物被藥物代謝酶激活并代謝為次要的親電子代謝物。這些高活性代謝物耗盡了谷胱甘肽,并開始與細胞蛋白/DNA共價結(jié)合,導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化,破壞線粒體功能,激活氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,并最終觸發(fā)細胞死亡途徑。膽汁酸穩(wěn)態(tài)的破壞是HILI的另一機制。通過調(diào)節(jié)膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白的表達或定位,一些草藥或其反應(yīng)性代謝產(chǎn)物抑制了膽汁酸的清除并導(dǎo)致肝細胞損傷和膽汁淤積。另外,F(xiàn)as-,P53-和線粒體凋亡途徑的激活在HILI的發(fā)展中也起著重要作用。異質(zhì)性HILI是一種罕見的疾病,主要取決于宿主的遺傳、免疫和代謝因素。另外,一些藥物或其反應(yīng)性代謝產(chǎn)物通過與內(nèi)源性蛋白質(zhì)結(jié)合而產(chǎn)生自身抗體。自身抗體的形成導(dǎo)致肝細胞死亡[16]。近年來何首烏肝損傷事件引起了國內(nèi)外的廣泛關(guān)注。有研究報道的中草藥相關(guān)肝損傷病例中約30%與何首烏相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)何首烏誘發(fā)特異質(zhì)肝損傷的易感基因HLA-B*35∶01,證實了何首烏肝損傷與機體因素特別是免疫相關(guān)遺傳差異有關(guān)[17]。總之,HILI的機制相當(dāng)復(fù)雜。目前,大多數(shù)中草藥的肝毒性機制尚不清楚。旨在揭示HILI分子機制的科學(xué)研究值得進一步關(guān)注。
結(jié)核病在全球范圍內(nèi),2018年估計有1 000萬人患結(jié)核病,這一數(shù)字近年來一直相對穩(wěn)定。每年每十萬人口的新病例超過500例。盡管一線抗結(jié)核治療藥物異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇能夠抑制結(jié)核病發(fā)病率的增加,但據(jù)報道,全世界有0.8%~40%的患者患有(ATLI)[18]。ATLI會威脅患者的健康并影響結(jié)核病的治療。有文獻報道,在抗結(jié)核治療期間,40%的患者會出現(xiàn)不同程度的肝損傷[19]。ATLI的發(fā)生機制可能與抗結(jié)核治療藥物及其代謝產(chǎn)物的直接作用、炎癥、氧化應(yīng)激和線粒體功能氧化還原作用動態(tài)失衡、AAT缺乏、基因多態(tài)性、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)變化等導(dǎo)致肝毒性有關(guān)[20]。近期有研究表明,異煙肼對斑馬魚的肝毒性可能通過增加活性氧(ROS)含量,減弱抗氧化能力,進而導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來促進細胞凋亡和肝損傷[21]。另外,有研究表明,單核苷酸多態(tài)性僅對抗結(jié)核藥物誘導(dǎo)的肝損傷產(chǎn)生的很小貢獻。在這項研究中,進行了全基因組DNA甲基化分析,結(jié)果表明,12個CpG位點與ATLI風(fēng)險呈正相關(guān)。證明了AK2,SLC8 A2和PSTPIP2基因區(qū)域內(nèi)的4個CpG影響了利福平治療的細胞反應(yīng)。這項研究提供了與ATLI發(fā)生有關(guān)的新生物標記[22]。Ke等[23]發(fā)現(xiàn)異煙肼、利福平可破壞與能量需求有關(guān)的新陳代謝來引起肝損傷,包括脂肪酸代謝、三羧酸循環(huán)、氨基酸代謝、?;撬岽x和鳥氨酸循環(huán)。
在中國,癌癥的發(fā)病率和死亡率逐年上升,自2010年以來,癌癥已成為導(dǎo)致死亡的首要原因。目前,局部和系統(tǒng)性化療已成為中晚期惡性腫瘤治療的重要手段之一??鼓[瘤藥物的不良反應(yīng)中,DILI是常見臟器損傷之一[24],一定程度上限制了抗腫瘤藥應(yīng)用和療效。
研究顯示,抗腫瘤藥物所致肝損傷的發(fā)生機制主要包括:①藥物代謝產(chǎn)物作為半抗原引起免疫介導(dǎo)的肝損傷[25];②干擾肝細胞代謝引起的肝損傷。其毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為肝細胞功能障礙(肝線粒體損傷、細胞脂肪變性、肝細胞壞死和膽汁淤積)、肝竇性阻塞綜合征和肝纖維化[26]。有研究表明5-氟尿嘧啶和伊立替康與線粒體膜的破裂相關(guān),導(dǎo)致脂肪酸氧化受損和由細胞色素p450酶介導(dǎo)的ROS產(chǎn)生增加,ROS引起的肝損傷和β-氧化受損導(dǎo)致脂質(zhì)蓄積和脂肪變性[27]。這可能進一步觸發(fā)庫普弗細胞釋放促凋亡(如TNF-α)和促纖維化(如TGF-β)細胞因子,導(dǎo)致細胞死亡、炎癥和纖維化[28]。奧沙利鉑誘導(dǎo)的竇性阻塞綜合征的潛在機制考慮與竇內(nèi)皮細胞ROS的產(chǎn)生增加和谷胱甘肽耗竭導(dǎo)致細胞的凋亡增加,從而導(dǎo)致?lián)p傷的發(fā)生,基質(zhì)金屬肽酶9的上調(diào)和活化也參與了這一過程[29]。長期應(yīng)用甲氨蝶呤會導(dǎo)致藥物性肝脂肪變性和/或慢性纖維化,并可能發(fā)展為肝硬化和門脈高壓,纖維化的發(fā)病機制可能與肝星狀細胞參與損傷過程相關(guān)[30]。
喹諾酮類抗生素是發(fā)生DILI的危險因素之一,發(fā)生機制可能是通過藥物及其代謝產(chǎn)物直接干擾肝細胞脫氫酶,抑制脫氫作用而產(chǎn)生自由基,最重要的是細胞色素cYP450酶活性下降,影響了肝細胞的正常代謝,造成細胞毒性導(dǎo)致肝細胞的直接損害[31]。目前有幾種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可用于臨床,據(jù)報道,紅霉素、克拉霉素和阿奇霉素會引起1%~2%的人群血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)輕度升高。近期計算機毒理學(xué)模型研究表明,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對肝臟不良反應(yīng)方面在機制上有所不同,索洛霉素和克拉霉素的肝毒性主要由抑制線粒體電子傳導(dǎo)鏈引起,而紅霉素的肝毒性主要由膽汁酸蓄積引起[32]。
呋喃妥因常用于治療泌尿系感染,其導(dǎo)致的大多數(shù)DILI可自行緩解[33],但也有肝衰竭或?qū)е滤劳龅膱蟮繹34]。呋喃妥因?qū)е翫ILI的表現(xiàn)形式有兩種,一種是自身免疫樣DILI,另一種是肉芽腫性肝炎[35]。停止呋喃妥因治療和臨床相關(guān)肝損傷緩解后,自身抗體陽性可以持續(xù)一年以上。磺酰胺類抗生素的DILI發(fā)生率很高,致死率高達10%?;酋0奉惪砂l(fā)生急性超敏反應(yīng)[36]、急性肝衰竭或慢性膽汁淤積性損傷、伴或不伴膽管消失綜合征(VBD)或肉芽腫性肝炎。特別是甲氧芐啶-磺胺甲噁唑與多例慢性膽汁淤積性DILI和VBD有關(guān)[37,38]。
盡管報道有些中草藥或其成分具有潛在的肝毒性,但不能否認其在治療許多復(fù)雜疾病方面的顯著功效[39]。在許多情況下,可以通過改變結(jié)構(gòu)、劑型或與其他草藥/成分組合來減輕或消除它們的毒性[40]。通常停止中草藥治療后,對肝臟的損害將得到控制。在臨床中應(yīng)謹慎應(yīng)用具有肝毒性的中草藥或其成分,并可通過避免高劑量和長期應(yīng)用以減少HILI發(fā)生率。ATLI的發(fā)生是治療結(jié)核病的主要問題。當(dāng)發(fā)生肝損害后往往要求停用抗結(jié)核藥以預(yù)防急性肝衰竭的發(fā)生。因此,確定ATLI的主要危險因素,調(diào)整有效的替代藥物尤為重要。在過去的十年中,腫瘤的治療取得了重大進展。聯(lián)合化學(xué)療法增加了適合手術(shù)切除的患者人數(shù)。在這些患者中,抗腫瘤藥物的肝毒性仍然是一個重要的問題。未來的研究需要從兩個方面解決這個問題:首先,要對抗腫瘤藥物潛在肝毒性作用機制作進一步研究,使患者能夠進行個體化治療;其次,需要開發(fā)新的、敏感的和特異性的肝毒性生物標志物,以允許較早檢測到肝損傷以改變或停止治療。自身抗體在急性和慢性DILI中均很常見[41],停止使用引起DILI的藥物后,自身抗體清除率通常落后于慢性肝損傷的緩解[42]。除了上述兩種抗感染藥物外,其他易導(dǎo)致自身免疫樣DILI的藥物還包括:甲基多巴、貝特類藥物、肼苯噠嗪、HMG CoA還原酶抑制劑、腫瘤壞死因子α拮抗劑、中草藥及HDS[43]。自身免疫樣DILI與自身免疫性肝炎在發(fā)病機制、實驗室檢查和臨床特點中有很多相似之處,且它們的關(guān)系錯綜復(fù)雜,兩者的治療原則及預(yù)后情況存在差異,因此,臨床中對于兩者的鑒別診斷極為重要。