何冀芳 楊新春 吳霞 江世猛 劉宇 李江媛 徐世瑩 王樂豐

作者單位：100020 北京，首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院心臟中心

急性心肌梗死患者急診介入治療死亡率高達7%左右，心力衰竭發(fā)生率接近22%［1］。冠狀動脈血流恢復不可避免地引起心肌再灌注損傷（ischemic reperfusion injury，IRI），缺血程度和再灌注損傷相互作用，導致心肌再灌注前缺血損傷區(qū)域（area at risk，AAR）心肌細胞發(fā)生壞死，增加梗死面積。我們在后適應和逐漸適應的理論基礎上提出“容量控制血運重建方法”的設想，2019年11月至2020年1月已經(jīng)以此為指導進行4例急性下壁心肌梗死急診介入治療，評價可操作性和安全性。

1 臨床資料

病例1 患者 男，54歲。主因“胸痛6 h”于2019年11月10日就診于河南省柘城縣人民醫(yī)院。4 h前尿激酶原溶栓失敗入院。平素體健，心電圖示：Ⅱ、Ⅲ、aVF導聯(lián)ST段抬高0.4 mV。就診血壓130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率80次/分。入院診斷：急性下壁ST段抬高型心肌梗死。術前給予常規(guī)肝素、雙聯(lián)抗血小板藥物，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制藥使用不受限。冠狀動脈造影示：右冠狀動脈粗大，近端完全閉塞，可見血栓影。經(jīng)橈動脈入徑將BMW（雅培）1工作導絲通過閉塞段后出現(xiàn)交界區(qū)心律，心率40～50次/分，血壓下降至70/50 mmHg。以主動脈球囊封閉前向血流（參照病變部位冠狀動脈直徑按照小于1∶1選擇球囊直徑），3.0 mm×15 mm NC SprinterTM（美敦力）球囊于右冠狀動脈近端8 atm（1 atm=101.325 kPa）阻斷前向血流后，心率及血壓逐漸回升。經(jīng)股動脈入徑進入6 F指引導管“乒乓”方式至右冠狀動脈開口，使BMW（雅培）2工作導絲至右冠狀動脈遠端。經(jīng)BMW2進入抽吸導管至NC球囊遠端15 mm處。經(jīng)抽吸導管少量注射對比劑證實遠端血管通暢后（圖1），經(jīng)抽吸導管注射再灌注成分液體20 ml/min（動脈血10 ml＋肝素生理鹽水10 ml），共5 min。將NC球囊撤壓后血流動力學穩(wěn)定（圖1）。冠狀動脈造影示：心肌梗死溶栓治療試驗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級Ⅲ級，右冠狀動脈近端殘余節(jié)段狹窄70%。常規(guī)支架治療（Firebird 3.5 mm×23 mm，3.0 mm×15 mm，10 atm），3.5～4.0 NC SprinterTM（美敦力）球囊后擴張（圖2）。術后患者癥狀緩解，TIMI血流分級Ⅲ級；生命體征穩(wěn)定，即刻血壓124/70 mmHg，心率60次/分；心電圖示：下壁導聯(lián)ST段回落至等電位線。超聲心動圖示：左心室后壁下壁運動減低，左心室舒張末期內徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）55 mm，左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）58%，二尖瓣中度反流，三尖瓣、主動脈瓣輕度反流，少量心包積液。腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）115.3 pg/ml（0～100 pg/ml）。

圖1 病例1主動球囊封閉前向血流經(jīng)抽吸導管遠端造影/灌注示意圖3.0 mm×15 mm非順應球囊經(jīng)工作導絲1至閉塞段近端加壓擴張至8 atm。保持球囊擴張，經(jīng)右股動脈入徑進入指引導管“乒乓”方式至右冠狀動脈開口，使工作導絲2至右冠狀動脈遠端。沿工作導絲2進入抽吸導管至原球囊遠端15 mm處，經(jīng)抽吸導管少量注射對比劑確認閉塞段遠端血管血流通暢，然后經(jīng)抽吸導管注射灌注液治療

病例2 患者 男，56歲。主因“胸痛2 h”于2019年12月5日就診于首都醫(yī)科大學北京朝陽醫(yī)院急診科。2年前，曾行左回旋支、右冠狀動脈中段、右冠狀動脈后降支近段支架置入術。心電圖示：Ⅱ、Ⅲ、aVF ST段抬高0.3 mV。入院診斷：急性下壁ST段抬高型心肌梗死。冠狀動脈造影示：右冠狀動脈近端閉塞，右冠狀動脈粗大，可見疏松血栓影。因橈動脈途徑困難，故經(jīng)股動脈使7 F 4.0指引導管到位，進入雙導絲通過閉塞段到達右冠狀動脈遠端，經(jīng)導絲1進入GRIPTM（Acrostak）3.5 mm×12 mm球囊至閉塞段近端主動阻斷前向血流。經(jīng)導絲2進入APT（愛普特）1.9 F×130微導管。經(jīng)微導管少量注射對比劑以明確遠端管腔通暢，經(jīng)微導管注射再灌注成分液體同病例1的NC球囊（圖3）。因微導管內徑小，推送費力，只灌注3 min。撤NC球囊壓力后，血流動力學穩(wěn)定。冠狀動脈造影示：血流通暢，TIMI血流分級Ⅲ級，右冠狀動脈中段支架內殘余節(jié)段狹窄80%，發(fā)現(xiàn)原GRIP球囊在狹窄近端操作。再次進入原GRIP球囊擴張60 s后殘余狹窄為0，以藥物球囊3.5 mm×20 mm 12 atm治療（圖4）。術后患者癥狀緩解，TIMI血流分級Ⅲ級，生命體征穩(wěn)定。心電圖示：下壁導聯(lián)ST段回落至等電位線。超聲心動圖示：左心室后壁下壁運動幅度輕度減低，LVEDD 54 mm，LVEF 60%。肌鈣蛋白I（troponin I，TnI）峰值149.5 ng/ml（0～0.04 ng/ml），BNP峰值131 pg/ml（0～100 pg/ml）。

圖2 病例1右冠狀動脈近端閉塞，經(jīng)容量灌注血運重建方法治療后效果 A. 術前右冠狀動脈閉塞情況；B. 遠端灌注5 min后封閉球囊減壓造影結果，右冠狀動脈近端節(jié)段殘余狹窄70%，TIMI血流分級Ⅲ級；C. 支架后，球囊后擴張后影像，TIMI血流分級Ⅲ級，患者血壓、心率穩(wěn)定

圖3 病例2主動球囊封閉前向血流經(jīng)微導管遠端造影/灌注示意圖7 F指引導管，雙工作導絲通過病變。3.5 mm×15 mm非順應球囊延工作導絲1至閉塞段近端加壓擴張至8 atm。保持球囊擴張，延工作導絲2進入1.9 F 130 cm微導管至原球囊遠端15 mm處，經(jīng)微導管少量注射對比劑確認閉塞段遠端血管血流通暢，然后經(jīng)抽吸導管注射灌注液治療

病例3 患者 男，50歲。主因“胸痛3 h”于2019年12月24日由救護車送至山東省萊蕪市中心醫(yī)院。1 h前訴輕度平臥氣促，否認糖尿病、高血壓病病史。心電圖Ⅱ、Ⅲ、aVF ST段抬高0.2～0.4 mV，V1～V4ST段抬高0.2～0.3 mV。入院診斷：急性前壁、下壁ST段抬高型心肌梗死?；颊吒哒砼P位，血壓130/80 mmHg，心率80次/分，雙下肺中等量濕啰音。冠狀動脈造影示：左前降支近端閉塞，TIMI血流分級0～Ⅰ級，右冠狀動脈近端錐形頭端閉塞，TIMI血流分級0級。經(jīng)橈動脈入徑常規(guī)開通前降支，置入Firebird 3.0 mm×23 mm、2.5 mm×29 mm支架，TIMI血流分級Ⅲ級，可見左前降支遠端心外膜血管左向右側支循環(huán)。右冠狀動脈操作步驟同病例1，灌注治療后撤NC球囊壓力，血流動力學穩(wěn)定。右冠狀動脈近端殘余節(jié)段狹窄70%，TIMI血流分級Ⅲ級。Firebird 4.0 mm×29 mm 10 atm支架近端膨脹不全，殘余狹窄60%，以4.0 NC球囊多次后擴張。術后患者癥狀緩解，血流TIMI血流分級Ⅲ級（圖5～6）。生命體征穩(wěn)定，即刻血壓105/80 mmHg，心率80次/分。心電圖示：下壁前壁導聯(lián)ST段回落至等電位線。超聲心動圖示：各房室內徑正常，運動幅度未見明顯減低，LVEF 60%，三尖瓣、主動脈瓣輕度反流。肌鈣蛋白T（troponin T，TnT）峰值5935 pg/ml（0～14 pg/ml），BNP峰值3666 pg/ml（0～125 pg/ml）。

病例4 患者 男，56歲。主因“胸痛4 h”于2020年1月4日就診于首都醫(yī)科大學北京朝陽醫(yī)院急診科。平素體健。心電圖Ⅱ、Ⅲ、aVF ST段抬高0.2 mV。入院診斷：急性下壁ST段抬高型心肌梗死。冠狀動脈造影示：右冠狀動脈粗大，近端閉塞。分別經(jīng)橈動脈和股動脈入徑“乒乓”方式進入6 F 4.0指引導管至右冠狀動脈開口，操作及灌注步驟同病例1、3，于右冠狀動脈近端置入支架Resolute IntegrityTM（美敦力）3.0 mm×22 mm，3.5 mm×22 mm支架。NC SprinterTM（美敦力）3.0 mm×15 mm，3.5 mm×15 mm分別后擴張，術后患者癥狀緩解，TIMI血流分級Ⅲ級。生命體征穩(wěn)定。心電圖示：下壁前壁導聯(lián)ST段回落等電位線。超聲心動圖示：各房室內徑正常，LVEDD 51 mm，LVEF 65%，各節(jié)段運動協(xié)調，二尖瓣輕度反流。TnI峰值9.61 ng/ml（0～0.04 ng/ml），BNP峰值133 pg/ml（0～100 pg/ml）。

患者定期臨床隨訪，病例2～4于6個月復查超聲心動圖示：心功能良好，心臟結構無明確改變。

2 討論

2. 1 再灌注損傷的病理機制和非藥物保護作用

圖4 病例2右冠狀動脈近端閉塞容量灌注血運重建方法治療后效果 A. 術前右冠狀動脈閉塞情況；B. 遠端灌注3 min后封閉球囊減壓造影結果，右冠狀動脈中段節(jié)段殘余狹窄90%，TIMI血流分級Ⅲ級，注意近端封閉球囊未能在靶病變擴張；C. 非順應性球囊后擴張后藥物涂層球囊釋放后影像，TIMI血流分級Ⅲ級，患者血壓、心率穩(wěn)定

目前認為，再灌注損傷的臨床表現(xiàn)和病理機制的關系與以下機制有關：鈣超載導致過度收縮介導的心肌細胞膜破裂、線粒體通透性轉換孔（mitochondrial permeability transition pore，MPTP）開放、氧自由基作用、炎癥反應、內源性信號通路調節(jié)和非心肌細胞成分損傷導致的微循環(huán)障礙等［2］。

圖5 病例3主動球囊封閉前向血流經(jīng)抽吸導管遠端造影/灌注示意圖 A. 左冠狀動脈造影示左前降支開口閉塞；B. 常規(guī)左前降支經(jīng)皮冠狀動脈介入治療支架術后；C. 右冠狀動脈近端閉塞；D. 右冠狀動脈灌注治療后支架近端膨脹不全，殘余狹窄60%；E. 非順應球囊反復后擴張，支架膨脹滿意，心肌梗死溶栓治療試驗血流分級Ⅲ級，生命體征穩(wěn)定

圖6 病例3主動球囊封閉前向血流經(jīng)抽吸導管遠端造影/灌注示意圖 操作過程同圖1（A. 橈動脈途徑指引導管；B. 股動脈途徑指引導管；C. 3.0 mm NC球囊 8 atm擴張；D. 抽吸導管；.E. 抽吸導管內少量對比劑注射/灌注液注射；F. 工作導絲1；G. 工作導絲2）

Zhao等［3］利用犬心肌梗死動物模型第1次證明缺血后適應（ischemia postconditioning，IPOST）的作用，在早期再灌注時，重復交替缺血操作減輕再灌注損傷。線粒體損傷和調控是再灌注損傷的重要靶點，MPTP開放調控時間窗非常短暫，后適應操作有極其嚴格的窗口期［4］。后適應操作晚于再灌注60 s以后開始，就難以觀察到后適應的心臟保護作用［5-7］。Staat等［8］、Yang等［9］最早報道急性心肌梗死患者后適應操作可以減輕再灌注損傷。大型動物實驗和冠狀動脈旁路術觀察到漸灌注/緩慢灌注對再灌注損傷有一定的保護作用［10-12］。由于當時對于再灌注損傷干預窗口期認識不一致，存在灌注時間過長、灌注量設計偏大、灌注成分為未經(jīng)稀釋的動脈血、灌注同時沒有完全閉塞前向血流等原因，沒有引起足夠的重視。

2. 2 后適應操作方法的自身缺陷

在POST［13］、DANAMI-3-IPOST［14］等大型隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）中，后適應對于縮小梗死面積和心力衰竭的保護作用和常規(guī)介入操作相比較，差異無統(tǒng)計學意義。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，后適應早期臨床概念驗證階段，抽吸導管使用不普遍［15］。DANAMI-3iPOST的一項事后研究［16］在去除抽吸導管使用的因素后發(fā)現(xiàn)，全因死亡率和心力衰竭的風險明顯降低，認為抽吸導管的廣泛使用明顯延長了前向血流恢復到后適應操作啟動的時間，提示目前的后適應和相關操作過程可能影響對再灌注損傷的保護作用。

源于預適應操作的后適應操作方法可能存在固有的缺陷，減弱了后適應對再灌注損傷的保護作用：（1）不能明確閉塞段遠端血流情況［17］，而且后適應球囊可能在位于閉塞段近端血栓中操作（病例2）；（2）交替血流阻斷期間再灌注血流仍然能夠產(chǎn)生有效的信號刺激，通過信號傳導通路導致IRI［18-19］；（3）操作過程中前向血流量不能有效調節(jié)；（4）后適應啟動延誤導致心臟保護作用明顯減弱［5-6］（在球囊預擴張或者使用抽吸導管使用過程中常合并血壓、心率下降；病例1患者在工作導絲操作過程中出現(xiàn)再灌注損傷［20-21］）；（5）機械地進行4～5個交替循環(huán)，缺少有效的、可操作的終止目標。國內李世強醫(yī)師在Traverse等［20］第一時間主動啟動后適應操作的基礎上增加循環(huán)次數(shù)，以血流改善和血壓穩(wěn)定為操作終止目標，會議報告顯示即刻冠狀動脈血流改善。但是缺乏與標準后適應操作的臨床對照研究和文獻資料。

2. 3 再灌注損傷保護靶點的改變

臨床再灌注損傷評價標準主要基于損傷區(qū)心肌保護程度，以心肌梗死面積和長期隨訪心功能指標為主。無法明確心肌梗死AAR范圍時，難以直觀地了解再灌注效果和再灌注損傷程度，同時缺乏對非心肌細胞再灌注損傷的關注。

內皮細胞、纖維細胞、血管平滑肌細胞和神經(jīng)細胞等非心肌細胞的再灌注損傷，可能破壞血管內皮屏障導致心肌水腫，激活內皮系統(tǒng)，與循環(huán)的血細胞相互作用產(chǎn)生栓子。同時激活的血小板和中性粒細胞形成栓子，形成微血管栓塞（microvascular obstruction，MVO）。MVO也和冠狀動脈開通時斑塊或血栓脫落以及繼發(fā)于再灌注后心肌水腫形成的外在壓迫有關。MVO是無復流和心肌壁內血腫的基礎，導致嚴重的心肌損傷，與患者的不良預后相關［22］。

Traverse等［20］嚴格把握適應證，第一時間開始后適應操作。雖然未發(fā)現(xiàn)心肌梗死面積改善，但是由于后適應操作明顯減少MVO范圍，心功能保護作用明顯。再灌注損傷是冠狀動脈閉塞段截面下血流支配范圍內所有細胞的損傷。不同類型細胞對于缺血和再灌注損傷的反應不同，其中血管內皮細胞代謝很大程度上與線粒體呼吸運動無關。雖然血管內皮細胞缺血耐受性高于心肌細胞，但是對再灌注損傷的反應可能更敏感［23］。長期高血壓病、高脂血癥、糖尿病、高齡因素可能對于內皮系統(tǒng)對再灌注損傷的保護反應有一定影響［19，24-25］。所以針對內皮系統(tǒng)的后適應操作可能需要更緩慢的血流和相對較長的操作時間，這可能也是常規(guī)后適應操作研究中出現(xiàn)矛盾結果的一個原因。

血管內皮細胞等非心肌細胞在缺血再灌注時出現(xiàn)MVO，表現(xiàn)為無復流。無復流本身，或者無復流和心肌細胞致命性再灌注損傷協(xié)同作用導致AAR損傷加重。抑或無復流是AAR心肌細胞面對再灌注損傷的反饋保護機制，是AAR心肌細胞對于再灌注損傷的后適應反應［20］。嚴重的缺血再灌注損傷誘導心肌細胞凋亡或壞死性凋亡［26］。如果缺血-再灌注損傷持續(xù)時間較短可能會激活心肌細胞存活程序，以控制活性氧的產(chǎn)生和細胞損傷［27］。目前小樣本研究提示，后適應操作可以減輕無復流現(xiàn)象，改善心肌梗死再灌注［20，28］。所以通過減輕冠狀動脈微血管缺血再灌注損傷來保護心功能可能成為新的研究方向［22］。

2. 4 “容量控制血運重建方法”

在后適應操作和逐漸灌注的基礎上，提出“容量控制血運重建方法”。對優(yōu)勢冠狀動脈近端閉塞病變，以主動球囊封閉閉塞段前向血流，期間對閉塞段遠端通暢的冠狀動脈定量再灌注。操作步驟、流量控制、時間長度和灌注液成分的可行性分析如下：

（1）PREPARE研究［29］和PROXIMAL研究［30］使用的冠狀動脈內近端保護裝置（The Proxis栓塞保護裝置，圣猶達醫(yī)療設備公司），球囊主動封閉冠狀動脈閉塞段近端期間，預擴球囊和支架通過3.5 F導管完成介入治療，并進行血栓抽吸，操作過程安全。

（2）雙路指引導管支持下抽吸導管滿足20～40 ml/min的灌注要求，并同時檢測主動脈壓力，可隨時進行常規(guī)血栓抽吸操作。單一指引導管途徑經(jīng)橈動脈入徑可能會遇到7 F指引導管橈動脈插入困難、鎖骨下迂曲指引導管無法通過或操作困難等情況（病例2同時出現(xiàn)這兩種情況）。1.9 F微導管內徑不能滿足20 ml/min以上的灌注要求。冠狀動脈內冷灌注研究［31-32］使用OTW灌注球囊（over the wire balloon，OTWB）和基于DIVER CE（美敦力）抽吸導管的灌注球囊。目前常用的OTW球囊直徑不足以封閉冠狀動脈近端前向血流。部分冠狀動脈近端的急性閉塞病變是在纖維斑塊或者鈣化病變基礎上的高度狹窄病變，抽吸導管或OTW球囊需要充分的球囊預擴張才能通過。

（3）中等體重正常人冠狀動脈血流量為每百克心肌60～80 ml/min，總的冠狀動脈血流量為心輸出量的4%～5%，約200 ml/min［33］。假設右冠狀動脈血流量為100 ml/分，10 ml/分模擬90%狹窄的冠狀動脈血流。動脈血10 ml用10 ml肝素生理鹽水稀釋，20 ml/min固定灌注流量，共5 min?，F(xiàn)有文獻報道的冠狀動脈灌注液流量為10～30 ml/min，甚至達到40～60 ml/min。傳統(tǒng)后適應操作方法操作時間共計4～10 min。

（4）灌注液成分、動脈血液和肝素鹽水等量稀釋后，便于推送，可減少血栓形成；能改善遠端血管網(wǎng)或組織間的pH值，減少離子交換；可以沖洗掉遠端血管網(wǎng)甚至微循環(huán)中心肌梗死的“代謝副產(chǎn)品”。罪犯血管病變內的高負荷血栓在抽吸導管或微導管操作時可能導致血栓脫落，加重MVO。經(jīng)管腔注射少量對比劑可能會加劇這種情況。文獻提示微血栓存在的情況下，后適應操作對于再灌注損傷的保護作用的凈效應仍然減少了梗死面積的大小和心肌梗死的擴展［34］。

聯(lián)合藥物后適應應在再灌注損傷開始前進行藥物保護。靜脈注射等全身給藥方法作用不明顯。臨床和實驗操作中缺少經(jīng)冠狀動脈注射，特別是經(jīng)冠狀動脈在閉塞段遠端缺血壞死區(qū)域使用的研究。我們的方法提供了在再灌注損傷開始前進行藥物后適應的新的操作方法和研究手段。

3 小結

臨床研究對于再灌注損傷關注的靶點可能從AAR受損心肌細胞向非心肌細胞如冠狀動脈內皮細胞等轉變，以充分恢復冠狀動脈血流，減少MVO范圍，作為再灌注損傷保護的第一終點。對本組患者應用容量控制血運重建方法后術中血壓心率穩(wěn)定，即刻TIMI血流分級Ⅲ級，住院期間無顯著并發(fā)癥。該方法操作可行，臨床安全，從原理上改善了傳統(tǒng)后適應操作方法和逐漸灌注方法的不足，也為藥物后適應治療提供了新的給藥途徑。但是需要通過進一步的RCT研究，以明確其對再灌注損傷的保護作用。