李兆申

1 上海市胰腺疾病研究所， 上海 200433； 2 第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院 消化內(nèi)科， 上海 200433

內(nèi)鏡診療具有微創(chuàng)、有效、安全和重復(fù)性高等優(yōu)勢，是當(dāng)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要方向。以經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)和超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasound，EUS)為代表的消化內(nèi)鏡技術(shù)不斷成熟，使得胰腺疾病的診療發(fā)生了劃時代的變革。內(nèi)鏡檢查主要利用自然腔道，貼近病灶，近距離觀察病變的結(jié)構(gòu)特征和局部細(xì)節(jié)，聯(lián)合刷檢和穿刺技術(shù)可以獲得細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)標(biāo)本，為進一步明確診斷和開展個體化治療提供了可能。近年來，治療性內(nèi)鏡技術(shù)已廣泛應(yīng)用于胰腺疾病，部分病種具有優(yōu)于外科手術(shù)的治療效果，同時創(chuàng)傷更小、并發(fā)癥更少?，F(xiàn)就主要胰腺疾病的診療難點和研究進展作如下評述。

1 急性胰腺炎

急性胰腺炎是臨床最為常見的急腹癥之一。內(nèi)鏡治療是急性胰腺炎早期干預(yù)的有效措施。目前，內(nèi)鏡引導(dǎo)下已可以開展種類豐富的治療術(shù)式，包括感染性胰腺壞死引流清創(chuàng)術(shù)、胰腺假性囊腫引流術(shù)、膽胰管引流術(shù)、膽囊引流取石術(shù)和胃腸吻合術(shù)等。有研究[1]報道，內(nèi)鏡治療的復(fù)發(fā)性急性胰腺炎患者，胰腺炎發(fā)作次數(shù)及嚴(yán)重程度明顯下降，96%的患者在內(nèi)鏡治療后自覺癥狀明顯好轉(zhuǎn)。病因及局部并發(fā)癥的合理治療可以延緩病情的重癥化進展，是目前急性胰腺炎內(nèi)鏡診治的重點和難點。

1.1 膽源性胰腺炎 膽石癥(包括微膽道結(jié)石)仍然是我國急性胰腺炎的主要病因。ERCP聯(lián)合十二指腸乳頭肌切開或內(nèi)鏡下經(jīng)鼻膽管引流術(shù)治療成功率高，可有效清除膽道結(jié)石，恢復(fù)膽道通暢，是目前內(nèi)鏡治療的首選?；陔S機對照試驗(RCT)研究證據(jù)，歐美及中國指南[2-3]均推薦對于伴發(fā)膽總管結(jié)石嵌頓和急性膽管炎的急性胰腺炎，應(yīng)在入院24 h內(nèi)行急診ERCP；若結(jié)石嵌頓但尚未有急性膽管炎證據(jù)，可推遲至入院72 h內(nèi)行ERCP。多項RCT研究及薈萃分析結(jié)果均提示，對于未合并膽管炎的患者，早期行ERCP并不能提供明顯的臨床獲益[4]，選用EUS和磁共振胰膽管造影來排查有無膽石癥可能更加經(jīng)濟有效[5]。各種原因?qū)е碌囊裙軘嗔芽赡芗觿【植恳后w積聚，形成胰源性腹水，惡化病情進展。部分研究發(fā)現(xiàn)，ERCP在鑒別重癥胰腺炎患者有無胰管斷裂方面有一定價值，但因此而常規(guī)進行診斷性ERCP目前尚未達(dá)成共識。對于輕度膽源性胰腺炎患者，急診內(nèi)鏡治療與常規(guī)療法比較則無明顯差異，可保守治療，嚴(yán)密觀察，不必急于施治。值得注意的是，ERCP也是臨床最為常見的醫(yī)源性急性胰腺炎病因，部分病例會進展為重癥急性胰腺炎，高危人群需給予干預(yù)措施。ERCP術(shù)后胰腺炎的高危因素包括女性、年輕人、Oddi括約肌功能異常、既往急性胰腺炎發(fā)作史等。

1.2 局部并發(fā)癥 胰腺炎局部并發(fā)癥的合理處理，有助于預(yù)防遠(yuǎn)隔器官受累，降低胰腺炎死亡率。常見的胰腺局部并發(fā)癥包括急性胰周液體積聚(acute peripancreatic fluid collection，APFC)、急性壞死物積聚(acute necrotic collection，ANC)、包裹性壞死(walled-off necrosis，WON)和胰腺假性囊腫等。近年來，急性胰腺炎并發(fā)癥的處理思路，已經(jīng)完成了從“早期外科干預(yù)”向“早期內(nèi)科治療，出現(xiàn)適應(yīng)證時行微創(chuàng)治療”新模式的轉(zhuǎn)換。侵入性介入治療的適應(yīng)證包括：明確或可疑的感染性壞死性胰腺炎，胰腺病壓迫影響周圍器官功能和出現(xiàn)腹腔膜室綜合征等。

APFC多于病程4周左右自行消退，無需特殊處理。對于無菌性積液，早期引流處理可能增加繼發(fā)感染的發(fā)生率，最終導(dǎo)致病死率增加。當(dāng)前，國內(nèi)外指南多主張延遲手術(shù)干預(yù)到積液形成的4周或6周后，此時壞死組織多形成完全包裹，治療更為安全有效。內(nèi)鏡腔內(nèi)引流目前已基本取代外科手術(shù)，成為胰腺手術(shù)引流的一線選擇。通過超聲引導(dǎo)，術(shù)者可以經(jīng)胃或十二指腸等自然腔道直接穿刺胰腺病灶，通過放置支架建立積液引流通道。新型的自膨式金屬支架和雙蘑菇頭支架，與傳統(tǒng)塑料支架相比，具有更大的管徑，理論上引流更為通暢，同時可以解決支架移位的問題。然而，近年的對比研究結(jié)論與預(yù)期并不一致。一項納入17項觀察性研究、881例患者的系統(tǒng)評價[6]顯示，與塑料支架相比，金屬支架引流的治療成功率、不良事件發(fā)生率和囊腫發(fā)生率并無明顯差異。2019年發(fā)表在Gut的一項RCT研究[7]發(fā)現(xiàn)，放置雙蘑菇頭支架相較傳統(tǒng)塑料支架在引流WON病灶中并沒有明顯優(yōu)勢，且長期放置的支架相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率可能增加。因此，內(nèi)鏡引流中的支架選擇問題仍需進一步探究。胰腺的壞死可能合并胰管的部分或完全性斷裂。當(dāng)主胰管部分?jǐn)嗔?，建議放置支架橋接胰管斷端。若胰管完全斷裂，則優(yōu)先考慮EUS引導(dǎo)下的穿刺引流術(shù)。一項回顧性研究討論了急性胰腺炎隊列中部分WON患者發(fā)生胰管斷裂的治療策略，發(fā)現(xiàn)經(jīng)乳頭和腔內(nèi)聯(lián)合引流可改善預(yù)后。然而，探討這一問題的高質(zhì)量研究仍然缺乏。

ANC和WON均提示壞死性胰腺炎的存在，當(dāng)壞死性胰腺炎合并感染時，患者病死率顯著升高，需積極干預(yù)。Bakker等[8]發(fā)現(xiàn)，與外科干預(yù)相比，內(nèi)鏡腔內(nèi)壞死組織清除術(shù)可顯著減輕術(shù)后炎癥反應(yīng)，降低多器官功能衰竭及胰瘺發(fā)生率，改善患者預(yù)后。2013年，van Brunschot等[9]首次開展了以內(nèi)鏡技術(shù)為核心的進階治療模式(endoscopic step-up approach，ESUA)與以微創(chuàng)外科為核心的外科進階治療模式(surgical step-up approach，SSUA)治療壞死感染性急性胰腺炎的對比研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管EUSA與SSUA在主要并發(fā)癥和病死率上無明顯差異，但ESUA組患者胰瘺發(fā)生率低，住院時間更短[10]。近期一項RCT研究[11]表明，采用ESUA與單純開腹清創(chuàng)相比，術(shù)后切開疝、內(nèi)外功能不全的發(fā)生率顯著降低。而與傳統(tǒng)外科微創(chuàng)手術(shù)相比，也有研究[12]證實內(nèi)鏡介入手術(shù)治療的并發(fā)癥更少，術(shù)后患者生活質(zhì)量更高，住院費用更低。需要注意的是，在部分復(fù)雜病例中，由于受到管徑和穿刺入路的限制，ESUA可能增加后期介入操作和并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險，選擇外科手術(shù)更為合理。因此，臨床實踐中，應(yīng)全面評估感染病灶局部情況并結(jié)合患者自身條件，選擇合適的治療方式，以達(dá)到最佳的臨床獲益。

2 慢性胰腺炎

慢性胰腺炎是由于膽道系統(tǒng)疾病或酗酒等因素導(dǎo)致的胰腺實質(zhì)進行性損害和纖維化，常并發(fā)胰管結(jié)石及狹窄、胰腺假性囊腫、繼發(fā)膽管狹窄等病理改變。慢性胰腺炎的內(nèi)鏡治療創(chuàng)傷小，對并發(fā)的胰管結(jié)石、狹窄、胰腺假性囊腫及繼發(fā)膽道梗阻安全有效，已部分替代外科手術(shù)，成為首選的治療方式。

2.1 胰管梗阻

胰管結(jié)石和胰管狹窄是導(dǎo)致慢性胰腺炎胰管梗阻的重要原因。目前，梗阻性疼痛的緩解是臨床研究評價慢性胰腺炎長期療效的主要指標(biāo)。一項大樣本的多中心研究[13]結(jié)果顯示，內(nèi)鏡治療后，約65%的慢性胰腺炎患者疼痛癥狀得到改善。筆者所在單位對214例內(nèi)鏡解除胰管梗阻的慢性胰腺炎患者進行長期隨訪，疼痛的完全緩解率和部分緩解率分別為71%和24%，顯示出良好的治療效果。

2.1.1 胰管結(jié)石 胰管結(jié)石多為鈣化結(jié)石，無法透過X射線。男性、飲酒和吸煙可能是胰腺鈣化結(jié)石形成的危險因素。對于體積較小的主胰管結(jié)石，ERCP可成功完成引流。對于最大直徑>5 cm的主胰管陽性結(jié)石和部分復(fù)雜結(jié)石(結(jié)石嵌頓、胰管狹窄等)，指南推薦使用體外震波碎石術(shù)(extracorporeal shock wave lithotripsy，ESWL)。ESWL利用密閉空間瞬間釋放沖擊波來粉碎胰管結(jié)石，通過自發(fā)排石或后續(xù)ERCP來達(dá)到清理碎石的目的。ESWL聯(lián)合ERCP治療主胰管結(jié)石的完全清除率和胰管引流成功率高，目前已應(yīng)用于超過95%的慢性胰腺炎患者。一項納入27項研究3187例患者的薈萃分析[14]顯示，ESWL治療>5 cm胰管結(jié)石的完全清除率為77%，部分清除率為22%，超過88%的患者術(shù)后生活質(zhì)量得到改善。

筆者所在的上海長海醫(yī)院是國內(nèi)最早開展胰管結(jié)石內(nèi)鏡治療的醫(yī)療單位。本中心研究[15]發(fā)現(xiàn)，與單純胰管結(jié)石患者相比，合并假性囊腫的胰管結(jié)石患者行ESWL治療具有相近的結(jié)石清除率，且并發(fā)癥發(fā)生率未見明顯升高。本中心另一項前瞻性研究[16]發(fā)現(xiàn)，與無胰腺手術(shù)病史患者相比，胰腺術(shù)后患者行ESWL的結(jié)石清除率和并發(fā)癥發(fā)生率無明顯差異。此外，在青少年、孕婦、老年等特殊胰管結(jié)石患者的系列研究中，ESWL治療均體現(xiàn)出良好的有效性和安全性。在不斷總結(jié)自身診療經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，本中心提出了以逐步升級微創(chuàng)治療為核心的MEES(Medicine-ESWL-Endoscopy-Surgery)治療理念。目前，本中心慢性胰腺炎患者的內(nèi)鏡與外科治療比例已從過去的0.73∶1升高至17.6∶1，有效緩解病情的同時，避免了不必要的外科手術(shù)創(chuàng)傷。

2.1.2 胰管狹窄 慢性胰腺炎累及胰管可導(dǎo)致管壁結(jié)構(gòu)的損害，形成胰管狹窄。據(jù)統(tǒng)計[13]，慢性胰腺炎合并胰管狹窄的發(fā)生率約為47%。胰管狹窄可導(dǎo)致梗阻性腹痛、胰腺炎反復(fù)發(fā)作和胰腺外分泌功能不全。長期的胰管狹窄也是胰管結(jié)石和胰腺假性囊腫形成的重要原因。ERCP聯(lián)合胰管支架植入，輔以狹窄擴張和乳頭肌切開是目前內(nèi)鏡治療的主要方法。根據(jù)國內(nèi)外指南建議，支架植入首選單根塑料支架，通常放置6～12個月，定期或根據(jù)患者癥狀更換支架。薈萃分析[17]結(jié)果顯示，單根支架植入的長期疼痛緩解率可達(dá)67.5%。如果單根支架留置12個月狹窄仍未明顯改善，可考慮植入多根塑料支架或全覆膜自膨式金屬支架。一項前瞻性研究[18]納入48例經(jīng)單根塑料支架治療胰管狹窄失敗的患者，行多塑料支架植入術(shù)后對治療有效性和安全性進行長期隨訪(平均隨訪時間9.5年)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，截至隨訪終點，74.4%的患者未再發(fā)作疼痛癥狀，而術(shù)后仍有持續(xù)性胰管狹窄的患者僅占10%。當(dāng)替換為全覆膜自膨式金屬支架，長期隨訪患者的疼痛緩解率為37%～88%[19-21]。

2.2 繼發(fā)性假性囊腫 國外數(shù)據(jù)[22]顯示，約1/3的慢性胰腺炎患者在病程中繼發(fā)胰腺假性囊腫。在我國，胰腺假性囊腫的發(fā)生率約為18%，且男性多于女性[23]。與急性胰腺炎導(dǎo)致的假性囊腫不同，慢性胰腺炎的假性囊腫很難自行吸收。當(dāng)囊腫引起臨床癥狀或出現(xiàn)并發(fā)癥(感染、出血、破裂或瘺管)時，需要積極治療。與經(jīng)皮穿刺引流相比，內(nèi)鏡引流臨床成功率更高，再干預(yù)更少，且住院時間更短[24]。近期一項多中心研究[25]發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡引流與外科開放手術(shù)引流相比，療效相當(dāng)，但患者住院時間更短。對于與主胰管相同、位于胰頭部、<6 cm的胰腺假性囊腫，首選內(nèi)鏡下經(jīng)十二指腸乳頭引流；對于非交通性胰腺假性囊腫，可首選EUS引導(dǎo)下經(jīng)胃十二指腸壁引流囊液。目前，經(jīng)胃十二指腸壁穿刺引流建議植入塑料雙豬尾支架。如果排除胰管損傷，在囊腫消退后仍需放置至少6周才能取出塑料支架。當(dāng)發(fā)現(xiàn)繼發(fā)胰管中斷綜合征的確切證據(jù)時，需延長塑料支架放置時間。一項多因素分析結(jié)果顯示，對于非復(fù)雜性胰腺假性囊腫，雙豬尾塑料支架的植入數(shù)量和直徑與總治療次數(shù)無明顯相關(guān)性[26]。

2.3 繼發(fā)性膽管狹窄 慢性胰腺炎合并良性膽管狹窄的發(fā)生率約為15%，其中約半數(shù)發(fā)作黃疸、膽管炎和膽結(jié)石等臨床癥狀。胰腺腫脹導(dǎo)致的一過性狹窄可不伴有臨床癥狀，且肝功能基本正常，此類患者一般不予特殊處理。炎性包塊占位或黏連導(dǎo)致的膽道遠(yuǎn)端長期梗阻可誘發(fā)血清磷酸酶、膽紅素等指標(biāo)持續(xù)升高(>2倍，持續(xù)>1個月)，應(yīng)給予膽管引流，預(yù)防膽管炎發(fā)作或膽汁性肝硬化等長期并發(fā)癥。引起合并臨床癥狀的膽總管狹窄的危險因素包括男性、慢性胰腺炎發(fā)病年齡、BMI和疼痛類型[27]。

內(nèi)鏡下膽管引流成功率高，并發(fā)癥少，引流支架更換方便，在臨床廣泛應(yīng)用。ERCP結(jié)合細(xì)胞刷檢有助于術(shù)前排除惡性膽管狹窄。對于慢性胰腺炎引起的膽道良性狹窄，中國及歐洲指南均建議優(yōu)先行ERCP聯(lián)合膽道支架植入治療。研究[28]顯示，植入多根塑料支架與單根覆膜自膨式金屬支架均具有較高的長期有效率，優(yōu)于單根塑料支架或非覆膜支架。Lakhtakia等[29]在最近的一項前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，單根全覆膜自膨式金屬支架植入治療后，超過60%的患者術(shù)后5年未再發(fā)作臨床癥狀，顯示出良好的長期獲益。關(guān)于支架植入時間，不同研究中為6～12個月不等，國內(nèi)外指南目前尚無具體推薦意見。對于有臨床癥狀的膽管狹窄患者，是否存在胰頭部鈣化以及狹窄長度可能是判斷支架引流療效的有效指標(biāo)[30]。

3 胰腺癌

胰腺癌惡性程度極高，5年生存率約為7%。由于缺乏早期報警癥狀，多數(shù)患者就診時已處晚期，失去了手術(shù)機會。盡早明確診斷，給予緩解腫瘤晚期癥狀，提高生活質(zhì)量的有效治療措施是當(dāng)前內(nèi)鏡診療的重點和難點。

3.1 胰腺癌的內(nèi)鏡診斷 EUS可以提供細(xì)節(jié)豐富的高質(zhì)量胰腺圖像，已成為臨床胰腺占位性病變診斷的重要檢查方式。在檢查小胰癌時，EUS相對CT和MRI更為準(zhǔn)確，最小可檢查出直徑僅5 mm的胰腺腫塊。此外，EUS可以探測腫瘤浸潤的深度、范圍及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，有利于判斷胰腺癌的分期。一項納入20項研究726例患者的薈萃分析[31]顯示，EUS對胰腺癌T1～T2期診斷敏感度和特異度為72%和90%，而對T3～T4期的診斷敏感度和特異度為90%和72%。胰管內(nèi)超聲是一種新發(fā)展的內(nèi)鏡輔助方法，有研究[32]顯示其鑒別胰腺癌的敏感度和特異度可達(dá)100%和92%。

EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺(fine-needle aspiration，F(xiàn)NA)聯(lián)合細(xì)胞學(xué)檢查可以進一步提高EUS診斷的準(zhǔn)確性，且操作安全性高，并發(fā)癥率低于1%[33-34]。與經(jīng)皮穿刺相比，內(nèi)鏡下穿刺的腹腔種植率顯著降低。在既往ERCP檢查陰性的患者中，EUS-FNA診斷胰腺癌的敏感度超過90%[35]。間質(zhì)成分的比例、增生反應(yīng)程度、病灶中心是否存在壞死是影響有效樣本獲取的重要因素。近年來，基于FNA獲取的組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)標(biāo)本開發(fā)出多種基因、核酸及蛋白分析，有助于進一步明確診斷，同時識別病患生物學(xué)特征，實現(xiàn)個體化醫(yī)療[36-38]。Berry等[37]利用EUS-FNA獲取的胰腺癌標(biāo)本部分行DNA測序，另一部分構(gòu)建人源化異種移植瘤動物模型。研究發(fā)現(xiàn)表皮生長因子受體制劑帕尼單抗可顯著抑制動物模型中KRAS基因野生型胰腺癌的生長。Gleeson等[39]對EUS-FNA的細(xì)胞學(xué)樣本進行二代測序，發(fā)現(xiàn)其基因突變特征與手術(shù)組織獲得的突變特征具有高度的一致性。研究者認(rèn)為，基于細(xì)胞學(xué)的基因分型可能是一種合適的替代物，在治療決策中對常規(guī)分層標(biāo)準(zhǔn)起到補充作用。

3.2 胰腺癌的內(nèi)鏡治療

3.2.1 EUS引導(dǎo)下細(xì)針注射(fine-needle injection，F(xiàn)NI) FNI可以直接向瘤體內(nèi)注射治療藥物，克服了傳統(tǒng)藥物間質(zhì)屏障透過率低的問題。目前，向瘤體內(nèi)注射紫杉醇[40]、伊立替康[41]的研究已有報道。但此類研究仍十分有限，其有效性和安全性是否優(yōu)于全身化療仍需進一步研究。結(jié)合EUS-FNI技術(shù)在瘤體內(nèi)進行免疫治療是目前研究的新熱點。免疫效應(yīng)細(xì)胞(如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞)的細(xì)胞因子具有殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。一項Ⅰ期臨床試驗[42]納入8例晚期無法手術(shù)的胰腺癌患者，通過EUF-FNI向瘤體內(nèi)注射淋巴細(xì)胞因子，2例患者部分緩解，1例患者輕微緩解，中位生存時間為13.2個月。Irisawa等[43]納入7例吉西他濱治療無效的晚期胰腺癌患者，將外周血分離并體外培養(yǎng)出成熟的樹突狀細(xì)胞，在超聲引導(dǎo)下注入腫瘤內(nèi)。研究發(fā)現(xiàn)，3例患者達(dá)到部分緩解，中位生存期9.9個月，未出現(xiàn)任何毒性反應(yīng)和操作相關(guān)并發(fā)癥。近年來，針對胰腺癌基因治療的藥物研究也在進行之中。通過攜帶特異性基因，此類藥物可改變受體細(xì)胞的生物學(xué)特性，恢復(fù)抑癌基因的生物功能，強化藥物吸收效率，達(dá)到治愈腫瘤的目的。Sangro等[44]在3例轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者瘤體內(nèi)，注射轉(zhuǎn)染IL-12表達(dá)病毒載體的樹突狀細(xì)胞，隨訪發(fā)現(xiàn)有1例胰腺癌患者達(dá)到部分緩解。多項Ⅰ期和Ⅱ期基因治療的臨床試驗[44-45]結(jié)果表明，患者對此項治療具有良好的耐受性。

3.2.2 其他治療 放射性粒子植入治療，又稱短距離放療，是一種胰腺癌局部放療的新方法。Sun等[46]在15例無法手術(shù)的胰腺癌患者中行超聲引導(dǎo)下125I粒子植入，術(shù)后3個月復(fù)查，有4例腫瘤達(dá)到部分緩解，3例達(dá)到輕微緩解。另一項研究[47]對22例患者行125I粒子植入術(shù)，術(shù)后聯(lián)合全身化療，平均隨訪9.3個月，患者的腹痛癥狀顯著改善。光動力治療是利用光敏劑富集于腫瘤內(nèi)，激光照射后誘發(fā)富集部位發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)，引起腫瘤殺傷作用。目前，此種光動力治療已在動物模型中被證實具有較高的可行性和安全性，但在人體中鮮有報道。Chan等[48]嘗試在豬胰腺上開展EUS引導(dǎo)下射頻消融治療，探究利用高頻電流治療胰腺疾病的可能性。研究顯示，術(shù)后無胰腺炎等操作相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生，僅有輕度的胰酶升高和周圍器官的熱損傷。另有研究[49]表明，射頻消融的并發(fā)癥主要與操作釋放的熱量相關(guān)。

3.2.3 對癥治療 胰腺癌晚期可以出現(xiàn)胰管梗阻、膽管梗阻和十二指腸梗阻。ERCP下支架植入可以恢復(fù)消化道引流，是胰腺癌晚期姑息治療的重要方式。對于胰管梗阻，植入胰管支架后，60%的患者疼痛完全緩解，20%～50%的患者可減少止痛劑用量。對于惡性膽道梗阻，各種研究和薈萃分析[50-51]中表明，自膨式金屬支架與塑料支架相比具有更高的通暢性、更少的并發(fā)癥和再次介入次數(shù)，且更具成本效益比。但對于因十二指腸狹窄、肝空腸吻合術(shù)等原因使得十二指腸鏡不能到達(dá)乳頭開口的患者，EUS引導(dǎo)下經(jīng)肝臟順行植入支架的方式更為適宜。晚期胰腺癌患者多數(shù)因腫瘤消耗極度虛弱而不能耐受手術(shù)，內(nèi)鏡下十二指腸支架操作簡便、安全、創(chuàng)傷小，可有效緩解患者腸道梗阻癥狀。胰腺癌局部浸潤壓迫神經(jīng)可以導(dǎo)致劇烈的腹痛，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。研究[52]顯示，在超聲引導(dǎo)下，向腹腔神經(jīng)叢或神經(jīng)節(jié)注射麻醉劑或高濃度酒精可以顯著緩解胰腺癌患者的疼痛癥狀。靶向神經(jīng)節(jié)可能相比神經(jīng)叢鎮(zhèn)痛療效更為顯著。對于無法手術(shù)的患者，早期行內(nèi)鏡下鎮(zhèn)痛治療效果更佳。內(nèi)鏡下注射治療較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括胃壁、血管和神經(jīng)的損傷。操作不當(dāng)和注射劑彌散可能是引起不良反應(yīng)的原因。

4 胰腺囊性腫瘤(pancreatic cystic neoplasm，PCN)

PCN是臨床常見的胰腺疾病，發(fā)病率在我國有逐年上升趨勢。囊性腫瘤臨床多無癥狀，常在腹部檢查時偶然發(fā)現(xiàn)。根據(jù)囊液性質(zhì)，PCN可分為黏液性和非黏液性，前者主要包括囊腺瘤(MCN)和導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤(IPMN)，有潛在的惡變傾向；后者主要包括漿液性囊性腫瘤(SCN)和實性假乳頭狀瘤(SPN)，一般為良性或低度惡性。對于有明顯癥狀、確診或高度懷疑惡變的囊性腫瘤，多數(shù)指南[53-54]均推薦手術(shù)治療。因此，早期發(fā)現(xiàn)具有惡變傾向的PCN是內(nèi)鏡診療的重點和難點。

4.1 PCN的內(nèi)鏡診斷 EUS可以接近囊性病灶進行檢查，分析壁結(jié)節(jié)、分隔、囊內(nèi)結(jié)構(gòu)及血流特征，聯(lián)合FNA可以進行囊液細(xì)胞學(xué)和標(biāo)志物檢查，在鑒別PCN良惡性中具有重要價值。造影增強型超聲內(nèi)鏡(CE-EUS)是在EUS基礎(chǔ)上結(jié)合造影從而增強病灶內(nèi)微血管信號顯示的新技術(shù)[55]。研究[56]發(fā)現(xiàn)，CE-EUS在診斷壁結(jié)節(jié)上優(yōu)于單純的EUS和CT。CE-EUS發(fā)現(xiàn)壁結(jié)節(jié)，實性腫塊或分隔的回聲過度增強均提示病灶有惡變傾向。EUS-FNA對于CT和MRI診斷不清的囊性病變有協(xié)助診斷的作用，其細(xì)胞學(xué)檢測特異度高，但敏感度不足[57]。囊液腫瘤標(biāo)志物CEA在產(chǎn)黏液和非產(chǎn)黏液性病灶中也體現(xiàn)出良好的鑒別診斷價值，敏感度為52%～78%，特異度為63%～91%。然而，CEA的表達(dá)量與惡變傾向無關(guān)，也無法區(qū)分IPMN與MCN。在PCN患者中行EUS-FNA檢查需要把握操作的適應(yīng)證和禁忌證。根據(jù)歐洲指南，其適應(yīng)證：診斷結(jié)果可能改變臨床治療策略；禁忌證：其他影像學(xué)檢查已明確診斷或已經(jīng)有外科手術(shù)的明確指征；相對禁忌證：病灶與傳感器距離過遠(yuǎn)和各種原因?qū)е赂叱鲅L(fēng)險。胰腺導(dǎo)管內(nèi)超聲(intraductal uhrasonography，IDUS)在IPMN術(shù)前腫瘤范圍評估、術(shù)中切緣判定等方面較其他影像學(xué)方法準(zhǔn)確性更高，在IPMN診治中發(fā)揮重要作用。經(jīng)口胰管鏡 (peroral pancreatoscopy，POPS)具有超細(xì)鏡身，可在視頻探頭直視下觀察胰管系統(tǒng)，能更好地辨別IPMN的良惡性，并在內(nèi)鏡下對可疑惡性病變活檢或收集胰液行細(xì)胞學(xué)檢查。有研究[58]表明，聯(lián)合IDUS、POPS活檢及細(xì)胞學(xué)檢查可能是目前IPMN鑒別診斷的最佳方法。

4.2 PCN的內(nèi)鏡治療 PCN的內(nèi)鏡治療創(chuàng)傷小，可有效緩解臨床癥狀，是手術(shù)治療的重要補充。EUS引導(dǎo)下注射消融術(shù)是目前臨床開展較多的治療方式，常用藥物有酒精、紫杉醇等。EUS引導(dǎo)下酒精或酒精+紫杉醇的PCN囊內(nèi)注射消融治療安全有效，短期內(nèi)囊腫完全消失率為33%～79%。注射藥物的有效組合方案目前仍在持續(xù)探索中。2017年Moyer等[59]開展了一項單中心的RCT研究探討酒精在囊腫注射消融治療中的必要性。首次治療中，研究者向兩組患者分別注射酒精和生理鹽水，第2次治療均同時注射紫杉醇和吉西他濱，隨訪12個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者的囊腫完全消融率無明顯差別，且無酒精組的并發(fā)癥發(fā)生率更低，提示酒精可能不是消融治療的必需藥物。有報道稱光動力治療對于PCN也有一定效果，但目前研究較少，確切的短期和遠(yuǎn)期療效尚不明確。

5 總結(jié)與展望

本文對主要胰腺疾病內(nèi)鏡診療的難點和研究進展進行了全面探討。除此之外，內(nèi)鏡技術(shù)也已應(yīng)用于胰腺分裂、遺傳性胰腺炎、特發(fā)性胰腺炎等其他胰腺疾病的診療中?？傮w而言，內(nèi)鏡技術(shù)的迅速發(fā)展改變了胰腺疾病傳統(tǒng)的診斷方式，大大提高了診斷效率；在某些治療領(lǐng)域，如急性胰腺炎的病因和并發(fā)癥處理，慢性胰腺炎的胰管狹窄和結(jié)石處理等，已體現(xiàn)出優(yōu)于外科手術(shù)的療效，同時避免了不必要的創(chuàng)傷。在胰腺腫瘤的診療中，內(nèi)鏡技術(shù)也起到了對外科手術(shù)治療良好的補充作用。隨著內(nèi)鏡科研工作的不斷深入，內(nèi)鏡技術(shù)的應(yīng)用領(lǐng)域必將愈加開闊，在胰腺疾病的診治中將扮演更為重要的角色。