李詩鈺， 王凱旋

海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬第一醫(yī)院 消化內(nèi)科， 上海 200433

胰腺癌是一種惡性程度極高的消化系腫瘤，由于其多起源于微小的胰腺導(dǎo)管內(nèi)上皮不典型增生，發(fā)病初期患者多無明顯癥狀，因而多數(shù)患者在確診時已進(jìn)展為局部進(jìn)展期或合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無法行根治手術(shù)治療[1]。目前臨床上對于不可切除的進(jìn)展期胰腺癌患者多采用以吉西他濱為主的化療聯(lián)合體內(nèi)外放療治療[2]，但是由于胰腺癌的腫瘤生物學(xué)行為十分活躍，容易早期轉(zhuǎn)移和治療后復(fù)發(fā)，且對化療和放療有抵抗性，因此胰腺癌的治療是有待攻克的臨床難題。

超聲內(nèi)鏡(EUS)可以對胰腺及周圍結(jié)構(gòu)進(jìn)行近距離、高分辨率的實(shí)時成像，使EUS引導(dǎo)下穿刺術(shù)具有定位準(zhǔn)、創(chuàng)傷小、穿刺距離短的優(yōu)勢，近年來不僅被應(yīng)用于獲取診斷胰腺病變的病理學(xué)標(biāo)本，還被許多研究應(yīng)用于探究介入性治療胰腺癌的新方法[3]。例如EUS引導(dǎo)下放射性粒子植入術(shù)和EUS引導(dǎo)下金標(biāo)植入術(shù)。本文就這兩種方法在進(jìn)展期胰腺癌治療中的應(yīng)用及研究進(jìn)展作一論述。

1 EUS引導(dǎo)下放射性粒子植入術(shù)

放射性粒子植入術(shù)是在影像設(shè)備定位引導(dǎo)下將放射性粒子按腫瘤大小、形態(tài)植入腫瘤內(nèi)或受腫瘤浸潤侵犯的組織中，通過微型放射源產(chǎn)生持續(xù)、短距離的局部伽瑪射線，使腫瘤組織遭受最大程度的殺傷，而正常組織不被損傷或僅有微小損傷的一種近距離放射治療方法。其應(yīng)用于胰腺癌的研究在國內(nèi)比國外更廣泛。植入放射性粒子的主要方法包括術(shù)中植入、超聲或CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺植入以及EUS引導(dǎo)下植入，植入方法的選擇與胰腺腫瘤的位置及周圍臟器毗鄰關(guān)系、脈管系統(tǒng)受侵犯程度和操作人員對不同技術(shù)掌握程度等有關(guān)，但EUS引導(dǎo)下穿刺與其他方式相比，具有設(shè)備移動性強(qiáng)、角度靈活、圖像分辨率高、操作時長短及費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)[4]，對于胰腺此類位置較深的腹膜后器官尤為適用。

粒子植入術(shù)前需通過CT成像對腫瘤形態(tài)、體積及輻射范圍進(jìn)行評估，根據(jù)公式植入粒子數(shù)=(長+寬+高)/3×5/粒子的活度(如腫瘤不規(guī)則可增加10%的粒子數(shù))進(jìn)行計算。操作過程中應(yīng)用EUS進(jìn)行測量，種植時每針道縱向間隔1～1.5 cm，并遵循以下原則：(1)放射源盡量呈直線排列、相互平行，各放射源之間等距離(1～1.5 cm)；(2)呈周圍密集、中央稀少分布，以免出現(xiàn)中心高劑量區(qū)產(chǎn)生并發(fā)癥；(3)在中心平面上，各放射源之間的中點(diǎn)劑量率之和的平均值為基礎(chǔ)劑量(參考劑量的85%)[5]。此外，還可以通過計算機(jī)治療計劃系統(tǒng)或EUS三維成像系統(tǒng)計算放射性粒子在腫瘤病灶及周圍空間分布[6]。通過EUS三維成像系統(tǒng)，操作者可以獲取動態(tài)粒子輻射劑量分布信息，繪制出粒子分布圖，然后根據(jù)粒子分布圖實(shí)施，這樣可以減少術(shù)者個人經(jīng)驗(yàn)對粒子植入過程的影響。

125I是最常用的放射性粒子，其半衰期為59.6 d，粒子平均光子能量2～35 KeV，組織穿透力1.7 cm。放射性粒子可在其半衰期內(nèi)持續(xù)性發(fā)出低能量射線、抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂并增加其對射線敏感性，因而適合用于生長較快的胰腺癌的治療。2005年Sun等[7]首先通過EUS引導(dǎo)在實(shí)驗(yàn)豬的胰腺組織內(nèi)植入125I粒子，證實(shí)了操作的安全可行性。在隨后的臨床試驗(yàn)[8]中，他們納入了15例不可行手術(shù)治療的進(jìn)展期胰腺癌患者(8例Ⅲ期和7例Ⅳ期)，平均每例植入22枚粒子，平均植入粒子總活性為20 mCi，外周檢測最小放射劑量為14 000 cGy，平均植入體積為52 cm3。該研究中患者術(shù)后均沒有進(jìn)行化療。治療有效率為80%(4例部分緩解，3例輕微好轉(zhuǎn)，5例無惡化)，4例部分緩解患者在前3個月腫瘤最大徑線乘積縮小>50%，緩解持續(xù)4～5個月。另外通過術(shù)前與術(shù)后疼痛VAS評分和KPS體力評分比較發(fā)現(xiàn)，5例患者1個月內(nèi)的生活質(zhì)量有所改善。2008年Jin等[9]對22例不可行外科手術(shù)治療的進(jìn)展期胰腺癌患者進(jìn)行了EUS引導(dǎo)下125I粒子植入治療，1周后所有患者均接受5-氟尿嘧啶和吉西他濱方案化療。22例患者均成功完成操作，平均每例種植10枚125I粒子，術(shù)后4周進(jìn)行隨訪時3例患者達(dá)到部分緩解(13.6%)，10例患者無進(jìn)展(45.5%)，患者中位生存期為9個月(95%可信區(qū)間：6.7～11.3個月)。疼痛VAS評分在術(shù)后第1周顯著下降(5.07±2.63 vs 1.73±1.91，P<0.01)。研究證實(shí)了EUS引導(dǎo)下125I粒子植入治療有一定治療效果，并且患者的疼痛癥狀在術(shù)后短期內(nèi)可以明顯緩解，但對生存期沒有明顯影響。另外，Sun等[10]還進(jìn)行了一項(xiàng)小樣本量臨床試驗(yàn)，對 8例局部進(jìn)展期胰腺癌患者(UICC-T4)采用EUS引導(dǎo)下放射性粒子和5-氟尿嘧啶藥物性粒子植入治療，該方法稱為EUS引導(dǎo)下組織間放化療。平均每例患者植入18枚125I和36枚5-氟尿嘧啶粒子，平均植入粒子總活性為13.8 mCi，5-氟尿嘧啶劑量為3.6 g。無明顯手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。術(shù)后有1例患者部分緩解(部分緩解時間持續(xù)3個月)，2例患者輕微好轉(zhuǎn)，3例患者無惡化。4例患者臨床癥狀得到緩解，平均疼痛緩解持續(xù)3.5個月。初步研究認(rèn)為這種方法有一定抗腫瘤生長效果，且患者耐受良好，但在臨床未廣泛開展，目前沒有足夠證據(jù)予以支持。

此外，Wang等[11]還完成了EUS引導(dǎo)下125I粒子植入腹腔神經(jīng)節(jié)治療胰腺癌頑固性腹痛的相關(guān)研究，納入了23例不可行手術(shù)治療的胰腺癌患者，根據(jù)腹腔神經(jīng)節(jié)直徑大小決定植入粒子數(shù)，平均每例患者腹腔神經(jīng)節(jié)植入4枚125I粒子，術(shù)后患者均接受吉西他濱方案化療。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后當(dāng)天和術(shù)后第1周患者疼痛VAS評分和嗎啡類鎮(zhèn)痛藥使用量無明顯變化，但在術(shù)后2周時有82.6%(19/23)患者出現(xiàn)疼痛緩解，術(shù)后第5個月時仍有50%患者疼痛部分緩解。

最近，Bhutani等[12]嘗試使用EUS引導(dǎo)下32P粒子植入治療進(jìn)展期胰腺癌。他們在患者應(yīng)用白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱治療第一階段的第4周完成植入手術(shù)，共植入32P粒子1.87 ml，植入粒子活性12.3 MBq。術(shù)后患者無明顯不良反應(yīng)，并繼續(xù)進(jìn)行化療。在術(shù)后第16周時CT顯示腫瘤體積較前縮小58%(23.2 ml縮小至9.7 ml)，第22周時患者腹痛癥狀完全緩解，血清CA19-9由635 U/ml降至25 U/ml，提示EUS引導(dǎo)下32P粒子植入治療有效，但仍需進(jìn)一步研究加以印證。

EUS引導(dǎo)下粒子植入術(shù)的不良反應(yīng)與并發(fā)癥主要有胰腺炎、假性囊腫、腹膜炎、消化道出血、粒子脫落移位以及放療相關(guān)的血液毒性反應(yīng)(血細(xì)胞減少)、厭食、腹瀉、脫發(fā)等，但未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件或致死病例[8,13]。既往研究中曾出現(xiàn)種植粒子移位至肝臟、脾區(qū)和腸腔以及種植后粒子丟失現(xiàn)象，有1例患者出現(xiàn)術(shù)后脾梗塞，CT及腹平片顯示其旁有1枚放射性粒子，因此考慮脾梗塞的發(fā)生與移位粒子有關(guān)[13]?？傮w而言，EUS引導(dǎo)下粒子植入術(shù)是一項(xiàng)安全可行的胰腺癌治療方法，但術(shù)者仍需謹(jǐn)慎注意植入粒子與周圍臟器關(guān)系，減少周圍組織損傷。

2 EUS引導(dǎo)下金標(biāo)植入

立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)是一種在治療前和治療期間運(yùn)用高級成像技術(shù)確認(rèn)病灶位置，以輔助大劑量放射線準(zhǔn)確瞄準(zhǔn)胰腺腫瘤的放射療法。但由于胰腺位置較隱蔽，且受呼吸運(yùn)動影響明顯，SBRT很難實(shí)時、準(zhǔn)確定位胰腺腫瘤。金標(biāo)是一種可標(biāo)記腫瘤位置的放射學(xué)金屬標(biāo)志物，金標(biāo)植入后就可以準(zhǔn)確引導(dǎo)射線，進(jìn)而減少周圍正常組織受到的輻射。EUS引導(dǎo)下金標(biāo)植入操作與常規(guī)EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺抽吸術(shù)相似，穿刺路徑短、創(chuàng)傷小，是最常用的金標(biāo)植入方式[14]。

傳統(tǒng)的金標(biāo)是長度3～5 mm、直徑0.75～1.2 mm的橢圓形金粒子，需要通過19G穿刺針放置，因而在胰頭部位植入較困難。新型金標(biāo)改進(jìn)成10 mm長、直徑0.28或0.35 mm球形、線圈形或粒子形，可以通過22G穿刺針放置，明顯提高了操作的靈活度[15]。最常用的將金標(biāo)放入EUS穿刺針的方式是“后置入式”，即將針芯抽出約3 cm，通過支架將金標(biāo)送至穿刺針尖端并撤出支架，用無菌骨蠟將金標(biāo)密封固定，然后進(jìn)行植入操作。每放置1個金標(biāo)需要重復(fù)拔出穿刺針、安裝金標(biāo)動作。而一些新型金標(biāo)則可以通過“預(yù)置入式”放入穿刺針，穿刺前可置入2～4個金標(biāo)，術(shù)者根據(jù)個人判斷通過一個或多個穿刺點(diǎn)植入腫瘤，從而避免了重復(fù)放置金標(biāo)的操作[15]。Machicado等[16]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究顯示，“預(yù)置入式”較“后置入式”操作用時短、操作簡便，但兩者在技術(shù)成功率、放置金標(biāo)位置準(zhǔn)確性和可視性、移位率及不良事件發(fā)生率等方面無顯著差異。

Coronel等[17]完成了一項(xiàng)關(guān)于EUS引導(dǎo)下消化系腫瘤金標(biāo)植入術(shù)相關(guān)研究的Meta分析，結(jié)果顯示EUS引導(dǎo)下胰腺癌金標(biāo)植入的整體成功率為95%(89%～98%)，移位率為7%(3%～19%)，不良事件發(fā)生率為5%(3%～9%)?？傮w而言EUS引導(dǎo)下胰腺癌金標(biāo)植入術(shù)是一項(xiàng)操作難度適中、安全性較高的操作，操作失敗病例主要與穿刺部位解剖結(jié)構(gòu)(十二指腸位置穿刺胰頭和鉤突)及選用設(shè)備(19G穿刺針尖端的金標(biāo)通過彎曲部位困難)限制有關(guān)。不良事件包括輕度急性胰腺炎、出血、發(fā)熱、腹痛、低血壓等，有1例金標(biāo)植入術(shù)后操作相關(guān)性膽管炎病例，因而研究者建議預(yù)防性使用抗生素[18]。另有幾項(xiàng)研究[19-22]均強(qiáng)調(diào)圍手術(shù)期預(yù)防性使用抗生素，并且沒有感染性不良事件發(fā)生。但是最近Chandnani等[23]進(jìn)行的一項(xiàng)單中心回顧性研究顯示，圍手術(shù)期未預(yù)防性使用抗生素組與使用抗生素組在并發(fā)癥發(fā)生率方面無明顯差異。這一結(jié)論仍需設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶匝芯坑枰宰C明。

3 結(jié)語

EUS引導(dǎo)下放射性粒子植入術(shù)和金標(biāo)植入術(shù)均為介入性EUS與放療技術(shù)交叉領(lǐng)域誕生的治療胰腺癌的創(chuàng)新技術(shù)，二者通過不同手段實(shí)現(xiàn)放射線對腫瘤的集中治療，可以有效提高治療效果、減少周圍組織損傷，且較安全穩(wěn)定，期待未來有更多相關(guān)研究，使其在胰腺癌治療中發(fā)揮更大的作用。