王 鵬，易 紅，李 雪，林 勇

(成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院/核工業(yè)四一六醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610051)

術(shù)后惡心嘔吐(postoperative nausea and vomiting，PONV)通常發(fā)生在全身麻醉術(shù)后24～48 h，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐[1]。臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吸入麻醉藥和阿片類麻醉藥是引起PONV的主要誘因，而青年、女性、無吸煙史以及暈動病史等均是發(fā)生PONV的高危因素。此外，由于不同人群的基因具有多態(tài)性，使得其對止吐藥的敏感性和止吐藥的代謝速度存在明顯的差異。目前，PONV的主要治療藥物包括H1受體拮抗劑、M膽堿受體拮抗劑、多巴胺受體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素、5-羥色胺3(5-HT3)受體拮抗劑和神經(jīng)激肽1受體拮抗劑等[2]。其中，5-HT3受體拮抗劑主要包括昂丹司瓊、托烷司瓊和帕洛諾司瓊等，昂丹司瓊和托烷司瓊屬于第1代5-HT3受體拮抗劑，帕洛諾司瓊屬于第2代5-HT3受體拮抗劑，均推薦用于化療所引起的惡心嘔吐的預(yù)防和治療。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準昂丹司瓊和托烷司瓊用于外科手術(shù)PONV的預(yù)防。美國食品藥品監(jiān)督管理局批準帕洛諾司瓊用于中度和高度致吐化療藥所引起的嘔吐以及預(yù)防PONV[3]。但原國家食品藥品監(jiān)督管理總局所批準的12個企業(yè)生產(chǎn)的帕洛諾司瓊注射液中，適應(yīng)證并無PONV的預(yù)防。本研究旨在對帕洛諾司瓊預(yù)防PONV的有效性及安全性進行系統(tǒng)評價，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型：納入研究限定為隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)；限定語種為中文和英文。

1.1.2 研究對象：以全身麻醉狀態(tài)下行擇期手術(shù)的患者作為研究對象。美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級Ⅰ—Ⅱ級；至少具有一項發(fā)生PONV的高危因素，即有PONV病史或有暈動病史、女性、非吸煙者；肝腎功能正常；排除對研究藥物帕洛諾司瓊、昂丹司瓊等相關(guān)賦形劑過敏者；排除妊娠或即將妊娠以及哺乳期婦女；排除有帕洛諾司瓊使用禁忌證者；至少近4周內(nèi)未接受高致吐的放化療；排除無法與研究者進行有效交流者；排除近期有其他司瓊類藥物使用史者。

1.1.3 干預(yù)措施：觀察組患者給于帕洛諾司瓊，按給藥劑量分為觀察1組(0.050 mg)、觀察2組(0.075 mg)；對照組患者給于昂丹司瓊8 mg(昂丹司瓊對照組)或安慰劑(安慰劑對照組)。

1.1.4 結(jié)局指標：(1)24 h內(nèi)PONV完全緩解率(complete response rate，CRR)，完全緩解即無任何惡心嘔吐情況發(fā)生；(2)72 h內(nèi)PONV CRR；(3)24 h內(nèi)觀察組不同劑量亞組CRR；(4)惡心程度評分；(5)不良反應(yīng)。

1.1.5 排除標準：重復(fù)發(fā)表的文獻；綜述、個案報道及實驗研究等非臨床研究文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、the Cochrane Library及EMBase等英文數(shù)據(jù)庫，中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫及維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫等中文數(shù)據(jù)庫。中英文檢索關(guān)鍵詞主要有“帕洛諾司瓊”“昂丹司瓊”“術(shù)后”“palonosetron”“aloxi”“ondansetron”“placebo”“postoperative nausea and vomiting”“postoperative emesis”“postoperative emeses”“controlled randomized trials”和“randomized trials”。檢索時間截止2020年3月。

1.3 文獻篩選和資料提取

2名研究人員按照制定的檢索策略，分別檢索文獻，并進行篩選，從納入研究中提取數(shù)據(jù)，最后對提取的數(shù)據(jù)進行核對。提取的資料和數(shù)據(jù)包括：文獻的基本信息(題目、作者、國別及出版時間)、受試者的基線數(shù)據(jù)(各組樣本量、平均年齡及性別分布)、干預(yù)措施(觀察組與對照組給藥品種、劑量和給藥方案)、研究方法學(xué)信息(隨機方法等)和結(jié)局指標數(shù)據(jù)(包括術(shù)后24 h內(nèi)PONV CRR、72 h內(nèi)PONV CRR、24 h內(nèi)觀察組不同劑量亞組CRR、惡心嘔吐嚴重程度和不良反應(yīng)發(fā)生率等)。

1.4 納入文獻的偏倚風(fēng)險評估

采用Cochrane協(xié)助網(wǎng)提供的Revman 5.3軟件和系統(tǒng)評價手冊V5.1.0對納入的研究進行偏倚風(fēng)險評估。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用R語言meta包對提取的數(shù)據(jù)進行薈萃分析(Meta分析)，對納入文獻進行發(fā)表性偏倚檢驗(Egger檢驗)，連續(xù)變量用均數(shù)差(MD)表示效應(yīng)量，分類變量采用相對危險度(RR)表示效應(yīng)量，計算95%置信區(qū)間(95%CI)。采用χ2檢驗對納入研究的文獻進行異質(zhì)性評價，檢驗水準α=0.10。對于無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性的研究(P≥0.10，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進行分析。如果納入的文獻具有異質(zhì)性(P<0.10，I2>50%)，分析異質(zhì)性的來源后，選擇性地采用亞組或者隨機效應(yīng)模型進行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果和納入文獻的基本特征

初步檢索共獲得文獻508篇，其中英文文獻237篇，中文文獻271篇；閱讀文題與摘要后，剔除重復(fù)文獻和非臨床研究文獻等，剩余141篇中英文文獻；仔細閱讀全文，剩余文獻按既定的納入標準與排除標準以及干預(yù)措施等進行篩選后，最終納入17篇文獻[4-20]。17篇文獻的研究時間分布于2008年至2019年：其中，中國、印度的研究各3篇，美國、土耳其的研究各2篇，韓國的研究有6篇，巴西的研究有1篇。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險評估

納入研究的偏倚風(fēng)險評估見圖1。

圖1 納入研究的偏倚風(fēng)險評估Fig 1 Risk assessment of bias in included literature

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 24 h內(nèi)PONV CRR：(1)觀察2組與昂丹司瓊組對照組。6篇文獻[15-20]對觀察2組與昂丹司瓊對照組進行了對比研究，分別對兩組合并效應(yīng)量，進行Meta分析。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究之間存在明顯的異質(zhì)性(I2=74%，P<0.01)，采用隨機效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，兩組患者24 h內(nèi)PONV CRR的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.35，95%CI=0.87～2.09，P=0.180 0)，見圖2。(2)觀察2組與安慰劑對照組。11篇文獻[4-14]對觀察2組與安慰劑對照組進行了對比研究，分別合并效應(yīng)量，進行Meta分析。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究之間存在明顯的異質(zhì)性(I2=65%，P=0.001 3)。分析納入的文獻后發(fā)現(xiàn)，Yildirim等[9]所完成的研究以兒童作為研究對象，給藥劑量為帕洛諾司瓊5.0 μg/kg、帕洛諾司瓊7.5 μg/kg，與其他研究的給藥劑量存在差異，可能是異質(zhì)性的來源。剔除該研究后，共納入10項研究，對各研究24 h內(nèi)PONV CRR進行Meta分析。結(jié)果顯示，各研究之間同質(zhì)性良好(I2=20.5%，P=0.254 8)，觀察2組與安慰劑對照組患者24 h內(nèi)PONV CRR的差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.56，95%CI=1.42～1.72，P<0.000 1)，見圖3。納入的10項研究中，有1項研究[12]僅對隨機方法進行了報道，而對分配隱藏、盲法和選擇性報道等方面無詳細說明。故排除該研究后，對剩余研究24 h內(nèi)PONV CRR進行敏感性分析。結(jié)果顯示，各研究之間同質(zhì)性良好(I2=0.2%，P=0.43)，觀察2組與安慰劑對照組患者24 h內(nèi)PONV CRR的差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.53，95%CI=1.39～1.69，P<0.000 1)，與排除上述研究前所得結(jié)論一致，見圖4。(3)發(fā)表偏倚評估。以24 h內(nèi)PONV CRR為指標，采用R語言meta包對納入的10篇文獻的發(fā)表性偏倚進行檢驗(Egger檢驗)，并繪制倒漏斗圖，見圖5。Egger檢驗結(jié)果顯示，t=1.716 5，P=0.124 4，不存在顯著性差異，說明不存在發(fā)表性偏倚。

圖2 觀察2組與昂丹司瓊對照組患者24 h內(nèi)PONV CRR相對危險度森林圖Fig 2 Forest plot of relative risk of PONV CRR within 24 h in the observation group 2 and ondansetron control group

圖3 觀察2組與安慰劑對照組患者24 h內(nèi)PONV CRR相對危險度森林圖Fig 3 Forest plot of relative risk of PONV CRR within 24 h in the observation group 2 and placebo control group

圖4 24 h內(nèi)PONV CRR的敏感性分析Fig 4 Sensitivity analysis of PONV CRR within 24 h

圖5 24 h內(nèi)PONV完全緩解的倒漏斗圖Fig 5 Funnel plot of PONV CRR within 24 h

2.3.2 72 h內(nèi)PONV CRR：6篇文獻[5-7，10-11，14]對觀察2組與安慰劑對照組術(shù)后72 h內(nèi)PONV CRR進行了對比研究，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究之間同質(zhì)性良好(I2=0.00%，P=0.89)，合并效應(yīng)量進行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察2組與安慰劑對照組患者72 h內(nèi)PONV CRR的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.52，95%CI=1.34～1.72，P<0.000 1)，可以認為帕洛諾司瓊0.075 mg對術(shù)后72 h惡心嘔吐的緩解效果優(yōu)于安慰劑，見圖6。

2.3.3 24 h內(nèi)觀察組不同劑量亞組CRR：3篇文獻[6-7，11]中設(shè)置了兩種帕洛諾司瓊給藥劑量，分別為0.05 mg(觀察1組)和0.075 mg(觀察2組)，并報告了術(shù)后24 h內(nèi)PONV CRR。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究之間同質(zhì)性良好(I2=0.00%，P=0.57)，合并效應(yīng)量進行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察2組患者24 h內(nèi)PONV CRR明顯優(yōu)于觀察1組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.85，95%CI=0.72～0.99，P=0.043 2)，見圖7。

圖6 72 h內(nèi)PONV CRR相對危險度森林圖Fig 6 Forest plot of relative risk of PONV CRR within 72 h

圖7 觀察組內(nèi)不同亞組患者24 h內(nèi)PONV CRR相對危險度森林圖Fig 7 Forest plot of relative risk of PONV CRR in different dose subgroups of the observation group within 24 h

2.3.4 惡心嘔吐嚴重程度：6篇文獻[5-7，10，12-13]報告了術(shù)后惡心嘔吐嚴重程度，研究中采用Osoba惡心嘔吐量表，從食欲、睡眠、體力活動、社交活動和享受生活等方面進行了評估，分別從平均得分、各時間段嚴重程度的分布等多個角度進行了報道。但由于各研究的角度不同，未能合并效應(yīng)量進行Meta分析。上述6項研究結(jié)果均顯示，觀察2組與安慰劑組患者惡心嘔吐嚴重程度的差異存在統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3.5 不良反應(yīng)：(1)觀察組與昂丹司瓊對照組。4篇文獻[16-19]報告了不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要包括頭痛、頭暈和困倦等，且兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。(2)觀察組與安慰劑對照組。8篇文獻[4，6-10，12，14]報告了不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要的不良反應(yīng)為頭痛、頭暈、困倦、便秘以及心電圖QTc間期延長，均未見嚴重不良事件發(fā)生。結(jié)果顯示，各研究之間同質(zhì)性良好(I2=0.00%，P=0.48)，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.18，95%CI=0.92～1.52，P=0.192 4)，見圖8。

圖8 不良反應(yīng)發(fā)生率相對危險度森林圖Fig 8 Forest plot of relative risk of incidence of adverse drug reactions

3 討論

PONV是全身麻醉術(shù)后最常見的一種副反應(yīng)，發(fā)生率約為30%，而具有高危因素的人群PONV發(fā)病率甚至高達70%[21]。發(fā)生PONV，會增加非預(yù)期的住院、延長住院時間以及增加住院費用等，更重要的是會降低患者滿意度[22]。預(yù)防性使用止吐藥的主要目的包括阻斷術(shù)后嘔吐發(fā)生、消除或減輕惡心以及最大程度減少PONV的補救治療。部分5-HT3受體拮抗劑能有效地預(yù)防或治療PONV，并且具有良好的安全性。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局所批準的帕洛諾司瓊的適應(yīng)證為用于中度和高度致吐化療藥所引起的嘔吐，暫未批準帕洛諾司瓊用于PONV的預(yù)防。本研究中納入了3篇中國文獻，6篇韓國文獻，亞裔人群樣本量約占納入樣本量的52.94%，對于帕洛諾司瓊用于亞洲人群預(yù)防PONV的有效性及安全性具有一定的參考意義。

本次Meta分析所納入的研究中，以昂丹司瓊或安慰劑作為對照組，而觀察組則采用不同劑量的帕洛諾司瓊作為干預(yù)措施。帕洛諾司瓊與昂丹司瓊的對照分析結(jié)果顯示，各研究之間存在明顯異質(zhì)性，隨機效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，兩者對PONV的預(yù)防無顯著性差異。

而在與安慰劑的對照研究中，一項關(guān)于兒童的研究由于給藥劑量的差異導(dǎo)致納入的11項研究具有異質(zhì)性，排除該研究后，其余研究之間同質(zhì)性良好，觀察組患者術(shù)后24 h內(nèi)PONV CRR優(yōu)于安慰劑對照組。進行敏感性分析，排除一項低質(zhì)量研究后，所納入研究之間同質(zhì)性依然良好，且兩組患者術(shù)后24 h內(nèi)PONV CRR的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，與排除前所得結(jié)論一致，說明Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)健可信。發(fā)表偏倚檢驗結(jié)果顯示，不存在發(fā)表性偏倚。

將PONV的觀察時間延長至手術(shù)結(jié)束后72 h，觀察組患者的PONV CRR依然優(yōu)于安慰劑對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。說明術(shù)后72 h內(nèi)，帕洛諾司瓊在降低PONV發(fā)生率方面依然具有較為明顯的作用。

部分文獻設(shè)置了帕洛諾司瓊0.05 mg組與0.075 mg組兩個亞組，分別對兩個不同劑量亞組PONV CRR進行比較，發(fā)現(xiàn)24 h內(nèi)，帕洛諾司瓊0.075 mg組患者的PONV CRR明顯高于0.05 mg組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

所納入文獻報道帕洛諾司瓊的主要不良反應(yīng)為頭痛、頭暈、困倦、便秘以及心電圖QTc間期延長等，對于可能發(fā)展為心臟傳導(dǎo)間期延長的低鉀血癥、低鎂血癥和服用利尿劑而導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂的患者，先天性QT綜合征、服用抗心律失常藥或其他藥物導(dǎo)致QT間期延長的患者，應(yīng)當(dāng)謹慎使用該藥，確無其他選擇時，應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測心電圖。對不良反應(yīng)發(fā)生率進行分析，發(fā)現(xiàn)帕洛諾司瓊與昂丹司瓊、安慰劑并無顯著性差異。有文獻報道，5-HT3受體拮抗劑在治療化療所引起的嘔吐時，不良反應(yīng)發(fā)生率高于其他藥物[23]，與本研究結(jié)果存在一定的差異。受限于樣本量，對于帕洛諾司瓊的安全性仍需要大樣本量的RCT研究進行驗證。

本研究可能存在的局限性：(1)納入的研究多為小樣本研究；(2)多數(shù)研究對隨機方法、分配隱藏及盲法實施等作了描述，但是否選擇性報道等方面無法核實，可能存在異質(zhì)性。

綜上所述，帕洛諾司瓊術(shù)后24 h內(nèi)PONV CRR與昂丹司瓊相似，但顯著優(yōu)于安慰劑，且安全性與安慰劑相當(dāng)。帕洛諾司瓊0.075 mg術(shù)后24 h內(nèi)PONV CRR優(yōu)于帕洛諾司瓊0.05 mg。鑒于樣本量有限，該結(jié)果仍需更大樣本的高質(zhì)量RCT研究進一步證實。