楊艷珍 龐敏

1山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，太原030001；2山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，太原030001

楊艷珍現(xiàn)在太原鋼鐵(集團)有限公司總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科030008

COPD是以氣流受限為特征的慢性支氣管炎和/或肺氣腫，是全球最常見的肺部疾病和第三大死因[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重 (acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是COPD 病程中重要的不良事件，可由病毒、細(xì)菌等誘因引起，需要改變原有的治療方案或住院治療。雖然肺功能檢查是COPD穩(wěn)定期診斷和評估的重要內(nèi)容，但卻無法準(zhǔn)確反映AECOPD 患者的病情及預(yù)后，尋找新的生物標(biāo)志物一直是研究的熱點。隨著研究的深入，認(rèn)為AECOPD 屬于異質(zhì)性疾病，不同患者的發(fā)病及加重表現(xiàn)有差異， 而外周血嗜酸粒細(xì)胞(eosinophils，EOS)水平與之有密切關(guān)系。EOS增多型和非增多型患者表現(xiàn)出不同的特點，但目前存在不同的EOS分類方法，包括以外周血/誘導(dǎo)痰EOS百分比 (EOS%)、外周血EOS 絕對值計數(shù)水平等[2-3]。本研究回顧性分析134例AECOPD 患者，以外周血EOS%、EOS絕對值計數(shù)兩種不同節(jié)點值分組，探討不同分類方法與AECOPD 臨床特征及預(yù)后的相關(guān)關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科2018年12月至2019年12月收治的134例AECOPD 患者資料進行回顧性研究。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合AECOPD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]； (2)年齡范圍為40～90歲；(3)急性發(fā)病至入院時間不超過7 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他可使EOS水平發(fā)生變化的過敏性疾?。?2)合并支氣管擴張、支氣管哮喘、睡眠呼吸暫停綜合征等其他呼吸系統(tǒng)疾??；(3)合并嚴(yán)重心血管疾病、腫瘤性疾病等。

1.2 方法

1.2.1 收集入組患者的資料 性別、年齡、住院日、機械通氣、肺動脈高壓、合并癥等臨床資料；實驗室化驗指標(biāo)包括外周血EOS%、外周血EOS絕對值計數(shù)、D-二聚體 (D-dimer，D-D)、纖維蛋白原 (fibrinogen，F(xiàn)IB)、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(fibrin degradation products，F(xiàn)DP)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、纖維蛋白原/血清白蛋白 (fibrinogen to serum albumin ratio，F(xiàn)AR)、血小板/淋巴細(xì)胞 (platelet to lymphocyte ratio，PLR)；肺功能指標(biāo)主要包括第1秒用力呼氣容積/用力肺活量 (forced expiratory volume in the first second/forced vital capacity，F(xiàn)EV1/FVC)、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比 (forced expiratory volume in the first second as a percentage of expected value，F(xiàn)EV1%pred)。

1.2.2 研究分組 所有患者分別按2種不同節(jié)點值分組，分組方式：(1)根據(jù)血EOS%為2%分為非EOS 增多型77 例 (A 組，EOS%＜2%)和EOS增多型57 例 (B 組，EOS%≥2%)； (2)根據(jù)外周血EOS 絕對值計數(shù)為0.1×109/L(100/μl)，分為非EOS 增多型55 例 (1 組，＜100/μl)與EOS增多型79例 (2組，≥100/μl)。比較2種分類下，各組患者臨床特征、實驗室指標(biāo)和臨床預(yù)后的區(qū)別。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 25.0軟件對結(jié)果進行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)分布的計量資料采用±s 表示，兩兩比較用t檢驗。非正態(tài)分布的計量資料采用M(QR)表示，兩兩比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料用例數(shù)(%)表示，兩兩比較采用χ2檢驗，當(dāng)有分組例數(shù)＜40時，采用Fisher精確檢驗。相關(guān)性采用Pearson或Spearman相關(guān)分析，P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 種不同節(jié)點值分組下患者的分布情況 EOS%＜2%組中有54例EOS＜100/μl，有23例EOS≥100/μl，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P ＜0.05)；EOS%≥2%組中有56 例EOS≥100/μl，有1 例EOS＜100/μl，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P ＜0.05)；兩種分類方法之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P ＞0.05)。說明按EOS%=2%、EOS=100μl 2種方法分組的患者在各分組方法內(nèi)分布有所不同，EOS為2%的節(jié)點值較高，即此節(jié)點值分類較EOS=100/μl節(jié)點值分類相比，有更多患者在A 組。

2.2 各分組臨床特征的比較分析 A 組住院時間、機械通氣率、肺動脈高壓合并率較B組明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P 值均＜0.05)。A、B 組的性別、年齡、家族史、電解質(zhì)紊亂、肺氣腫、心血管、內(nèi)分泌合并癥、痰培養(yǎng)陽性率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P 值均＞0.05)。1組住院時間、機械通氣率、肺動脈高壓合并率較2組高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P 值均＜0.05)。1、2組的年齡、家族史、電解質(zhì)紊亂、肺氣腫、心血管、內(nèi)分泌合并癥、痰培養(yǎng)陽性率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P值均＞0.05)。A 組與1組、B 組與2組的臨床特征指標(biāo)相比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P 值均＞0.05)。見表1、2。

2.3 各分組實驗室化驗指標(biāo)、肺功能的比較分析 A 組PCT、FDP、D-D、FIB、NLR、FAR、PLR 較B 組升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P 值均＜0.05)。A、B 組的FEV1/FVC、FEV1%pred比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P ＞0.05)。1 組PCT、FDP、D-D、FIB、NLR、FAR、PLR 較2 組升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P 值＜0.05)。1、2組的FEV1/FVC、FEV1%pred比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。A 組與1組、B 組與2 組比較，實驗室、肺功能指標(biāo)，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P值均＞0.05)。見表3、4。

表1 性別、年齡等臨床特征在A、B組間的比較分析

表2 性別、年齡等臨床特征在1、2組間的比較分析

2.4 出院與入院EOS水平相關(guān)性分析 本研究中有67例患者出院時復(fù)查了血細(xì)胞分析，有42例患者出院時EOS% 較入院時升高，平均升高了1.6%，有40例患者出院時EOS絕對值計數(shù)較入院時增加，平均增加了40/μl。該67例患者出院與入院的EOS 絕對值計數(shù)、EOS%分別呈正相關(guān)。見表5。

表5 67例患者出院與入院EOS%、EOS絕對值計數(shù)相關(guān)性分析

3 討論

COPD 是臨床常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病之一，多發(fā)于40以上人群，伴隨著全球老齡化社會的來臨，COPD 的社會疾病負(fù)擔(dān)將進一步加重[5]。AECOPD 是COPD 發(fā)病過程中的重要不良事件，加速肺功能下降，降低患者生活質(zhì)量，使病死率進一步增加[6]。隨著研究的廣泛展開，越來越多研究者認(rèn)識到COPD 是一種異質(zhì)性疾病，可以被分為多種表型，不同表型的COPD 治療及預(yù)后均不同，根據(jù)EOS水平分型是其中的一種表型[7]。包括以誘導(dǎo)痰EOS%、外周血EOS%、外周血EOS絕對值計數(shù)等標(biāo)準(zhǔn)分組，研究證明血EOS穩(wěn)定性優(yōu)于痰血EOS[8]。已有多項臨床研究探討了外周血EOS%與COPD 患者臨床預(yù)后的關(guān)系，以外周血EOS%=2%為臨界值鑒別氣道嗜酸粒細(xì)胞型急性加重的敏感度和特異度分別為90%和60%，為不同急性加重表型的個體化治療提供了依據(jù)[9]。也有研究以EOS 絕對值計數(shù)作為分型標(biāo)準(zhǔn)，其中以EOS=100/μl較為常用[10]。本研究采用上述2種不同節(jié)點值分組，結(jié)果顯示EOS%≥2%、EOS≥100/μl組的患者與EOS%＜2%、EOS＜100/μl組的患者相比較，住院時間更短，機械通氣率更高，預(yù)后較差。Barnes等[11]通過觀察不同EOS 水平AECOPD經(jīng)激素治療后的效果，也證實較EOS%＜2%的患者相比，EOS%≥2%的患者對激素治療的反應(yīng)好，預(yù)后好，主要表現(xiàn)為住院日縮短。

表3 實驗室指標(biāo)、肺功能在A、B組間的比較分析 [M(QR)]

表4 1、2組實驗室指標(biāo)、肺功能的比較分析

PCT 是目前公認(rèn)用于評價COPD 的炎性指標(biāo)，能反映患者細(xì)菌感染嚴(yán)重程度，PCT 越高者感染程度越重，本研究結(jié)果明確顯示EOS＜100μl、EOS%＜2%的AECOPD患者的PCT分別較EOS≥100μl、EOS%≥2%的明顯增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，證實非EOS 增多型AECOPD 患者的炎癥更重。PLR 是反映炎癥的一項重要指標(biāo)，陳實和李承紅[12]研究發(fā)現(xiàn)，COPD 患者中PLR 與PCT呈正相關(guān)，即與患者炎癥水平呈正相關(guān)。有病例對照研究結(jié)果表明，NLR 與目前公認(rèn)的炎性指標(biāo)CRP呈正相關(guān)，可以反映機體的炎癥水平[13]。在機體發(fā)生炎癥時，F(xiàn)IB會反應(yīng)性增高而ALB降低，其比值FAR 增高，高炎癥水平COPD 較低炎癥水平COPD 的FAR 又進一步增高[14]。本研究結(jié)果顯示，EOS%＜2%組、EOS＜100/μl組AECOPD的PLR、NLR、FIB、FAR 分別較EOS%≥2%組、EOS≥100/μl組明顯增高，而白蛋白明顯降低，說明非EOS 增多型患者處于更高炎癥水平，結(jié)合該組住院日更長、機械通氣率更高，提示其預(yù)后更差。血液凝血狀態(tài)的異?？赡芗铀貱OPD 進展，并導(dǎo)致肺動脈高壓形成，在AECOPD 患者中此現(xiàn)象更為嚴(yán)重，血漿D-D，F(xiàn)IB、FDP是用來反應(yīng)血液高凝及繼發(fā)性纖溶亢進的主要指標(biāo)。研究結(jié)果顯示[15]，COPD 患者血漿D-D、FIB 及FDP 水平較健康體檢者明顯增高，說明COPD 患者體內(nèi)存在高凝狀態(tài)和纖溶亢進，容易合并血栓等疾病。本研究中非EOS 增多型AECOPD 患者的D-D、FDP、FIB、肺動脈高壓合并率均較EOS增多型患者明顯增高，提示EOS%＜2%、EOS＜100/μl的AECOPD 患者血液高凝狀態(tài)更嚴(yán)重，血栓發(fā)生率進一步升高，在臨床治療中應(yīng)高度重視抗凝治療。本研究采用的兩種不同節(jié)點值分組的患者分布、臨床特征、實驗室指標(biāo)等在各分組方法內(nèi)比較均有明顯差異，但兩種方法之間對比未見明顯不同。說明兩種分類方法均可在一定程度上反映患者的臨床特征及預(yù)后，但在表示患者病情嚴(yán)重程度方面，兩種分類方法之間無明顯差異。

此外，本研究入組病例中有67例患者出院時復(fù)查了血細(xì)胞分析，結(jié)果顯示，63% (42 例)的患者出院時EOS%較入院時增加，平均升高了1.6%，有60% (40例)的患者出院時EOS較入院時增加，平均增加了40/μl；此外，該67例患者出院時EOS、EOS% 分別與其入院時的EOS、EOS%呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為0.553、0.439。說明AECOPD 患者經(jīng)住院治療后病情緩解，EOS水平亦升高，結(jié)合本研究結(jié)果得出EOS 增多型AECOPD 預(yù)后較好，提示AECOPD 患者的EOS水平在其病情恢復(fù)期會有所上升，說明EOS不僅可以反應(yīng)患者預(yù)后情況，而且有望成為住院AECOPD 患者進入恢復(fù)期的評判標(biāo)準(zhǔn)之一，這尚需要收集大量的數(shù)據(jù)進一步研究證實。

本研究存在一定的局限性：(1)本研究只針對已確診為AECOPD 患者的相關(guān)臨床資料及檢查化驗指標(biāo)進行總結(jié)，缺乏正常人群的相關(guān)資料；(2)本研究例數(shù)較少，所得結(jié)論仍需大量臨床數(shù)據(jù)資料研究支持和證實。綜上所述，外周血EOS不同類型的分組方法 (EOS%=2%、EOS=100/μl)雖然在反應(yīng)AECOPD 患者臨床特征等方面無明顯差異，但2種分類方法均可在一定程度上反應(yīng)患者的病情及預(yù)后，EOS% ≥2%、EOS≥100/μl 的AECOPD 患者病情較輕、預(yù)后較好 (住院日短、機械通氣率低)。通過分析EOS 絕對值計數(shù)EOS%可評價AECOPD 患者預(yù)后及相關(guān)情況，可在一定程度上用于臨床推廣。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突