何勝東 楊樹棟 文禮 黃志健

1西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院肺病科，瀘州646000；2廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院仙葫院區(qū)心肺病科，南寧530023；3廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院東葛院區(qū)肺病科，南寧530023

COPD 是呼吸系統(tǒng)常見疾病，其致殘率和病死率高，我國(guó)40 歲以上人群COPD 患病率高達(dá)13.7%。越來越多的證據(jù)表明COPD 是增加認(rèn)知功能損傷的潛在危險(xiǎn)因素。已有研究顯示在西方發(fā)達(dá)國(guó)家65歲以上老年人群非癡呆認(rèn)知功能損傷的發(fā)生率高達(dá)15%以上[1]，而70歲以上老年人群非癡呆認(rèn)知功能損傷的發(fā)生率甚至超過20%[2]。Yohannes等[3]通過對(duì)14 項(xiàng)臨床觀察性研究 (共23 116例患者)的資料進(jìn)行再次分析，發(fā)現(xiàn)COPD患者認(rèn)知功能受損發(fā)生率大約為32%。認(rèn)知功能受損影響COPD 患者生活質(zhì)量、治療依從性和自我管理，進(jìn)而增加COPD 患者急性加重和住院治療的風(fēng)險(xiǎn)。

體力活動(dòng)強(qiáng)度與認(rèn)知功能狀態(tài)呈正相關(guān)[4]，COPD 患者認(rèn)知功能受損可能與體力活動(dòng)受限有關(guān)[5-6]。作為一項(xiàng)安全、方便、簡(jiǎn)單易行的運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，6 分鐘步行試驗(yàn) (six minute walking test，6MWT)既是COPD 患者危險(xiǎn)分層的重要臨床工具，也是精確的預(yù)測(cè)COPD 患者的體力活動(dòng)強(qiáng)度的臨床工具[7]。6MWT 可能還是預(yù)測(cè)COPD 患者認(rèn)知功能損傷的工具。本研究擬回顧分析廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診COPD 穩(wěn)定期患者臨床資料，以明確6 分鐘步行距離 (six minute walking distance，6MWD)是否與COPD 患者認(rèn)知功能損傷相關(guān)聯(lián)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年9月至2019年6月在廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心肺病科門診穩(wěn)定期COPD 患者資料進(jìn)行回顧性研究。COPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)慢性阻塞性肺疾病診治指南 (2013年修訂版)[8]。納入標(biāo)準(zhǔn)：完成6MWT；完成蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表 (Montreal Cognitive Assessment，MoCA)。排除標(biāo)準(zhǔn)：已知的神經(jīng)精神或系統(tǒng)性疾病導(dǎo)致的認(rèn)知障礙；肺源性心臟病以外的心臟疾患；運(yùn)動(dòng)功能障礙疾病。

1.2 方法

1.2.1 基本資料收集 通過查閱門診病歷收集患者的基本資料，包括：(1)一般人口學(xué)資料，如性別、年齡、文化程度、吸煙情況；(2)疾病相關(guān)信息，如MoCA、6MWT、慢性阻塞性肺疾病全球倡議 (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)肺功能分級(jí)、COPD 生活質(zhì)量評(píng)估問卷 (COPD assessment test，CAT)、病程。本研究通過廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查 (2018-022-01)，由于本研究?jī)H對(duì)門診病歷資料進(jìn)行回顧性研究，故在進(jìn)行倫理審查時(shí)進(jìn)行了免知情同意申請(qǐng)。

1.2.2 肺功能測(cè)定 納入本研究的COPD 患者均應(yīng)用德國(guó)JAEGER 公司Master Screen型肺功能儀測(cè)定肺功能。依據(jù)GOLD 肺功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，將肺功能分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)。

1.2.3 CAT 本問卷共包括8個(gè)問題，患者根據(jù)自身情況，對(duì)每個(gè)問題做出相應(yīng)評(píng)分 (0～5)，分值范圍是0～40。

1.2.4 6MWT 患者穿著舒適，在安靜、溫度適宜、通風(fēng)良好的室內(nèi)平坦走廊界定的30 m 距離內(nèi)盡可能快的沿直線往返行走，測(cè)定6MWD。試驗(yàn)前和試驗(yàn)后分別測(cè)定經(jīng)皮血氧飽和度 (oxygen saturation by pulse oximeter，Sp O2)。

1.2.5 MoCA 包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語(yǔ)言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計(jì)算和定向力等8個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的11個(gè)檢查項(xiàng)目，滿分30分，若受試者的受教育年限≤12年則在總分基礎(chǔ)上加1分?？偡帧?6分屬于認(rèn)知功能正常，總分＜26分屬于認(rèn)知功能受損。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s 表示，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，2組均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或配對(duì)t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用二元Logistic回歸分析，P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 本次研究共納入廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院仙葫院區(qū)心肺科門診和東葛院區(qū)肺病科COPD 患者128 例，年齡 (66.7±7.3)歲，年齡范圍為49～83歲，＜65歲51例，≥65歲77例；其中男77例，女51例；吸煙：吸煙87例，不吸煙41例；文化程度：初中及以下69例，高中或中專42 例，大學(xué)及以上17 例；肺功能(GOLD 分級(jí))：Ⅰ級(jí)17例，Ⅱ級(jí)32例，Ⅲ級(jí)56例，Ⅳ級(jí)23例；CAT 評(píng)分：＜10分69例，≥10分59例；病程：＜5年67例，≥5年61例；過去1年急性加重次數(shù)：＜2次78例，≥2次50例。

2.2 COPD 患者M(jìn)oCA 評(píng)分 COPD 患者M(jìn)oCA總分為(25.1±3.1)分，范圍為19～30分，低于26分。128例COPD 患者中共有72例患者存在認(rèn)知功能受損，MoCA 評(píng)分為 (22.6±1.4)，認(rèn)知功能受損發(fā)生率56.3%，而認(rèn)知功能正常組MoCA 評(píng)分為 (28.2±1.3)，2 組MoCA 評(píng)分之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=22.960，P ＜0.001)。

2.3 COPD 患者6MWT 結(jié)果分析 COPD 患者6MWD 為 (315.5±84.7)m，范圍為123.3～498.9 m，認(rèn)知功能受損組6MWD 顯著低于認(rèn)知功能正常組(t=7.482，P ＜0.01)；與試驗(yàn)前相比，認(rèn)知功能受損組和認(rèn)知功能正常組試驗(yàn)后Sp O2均顯著降低 (t=9.342、3.617，P 值均＜0.01)；認(rèn)知功能受損組試驗(yàn)后Sp O2顯著低于認(rèn)知功能正常組(t=6.412，P ＜0.001)，表1。認(rèn)知功能受損組41例患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)性低氧血癥，而認(rèn)知功能正常組僅有11 例患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)性低氧血癥，認(rèn)知功能受損組COPD 患者運(yùn)動(dòng)性低氧血癥發(fā)生率顯著高于認(rèn)知功能正常組 (χ2=18.171，P ＜0.01)。

表1 2組患者6MWD 及Sp O2 比較 (±s)

表1 2組患者6MWD 及Sp O2 比較 (±s)

注：6MWD為6分鐘步行距離；Sp O2 為脈搏血氧飽和度；與認(rèn)知功能正常組比較，a P ＜0.01；與試驗(yàn)前比較，b P ＜0.01

組別例數(shù)6MWD (m)SpO2 (%)試驗(yàn)前試驗(yàn)后認(rèn)知功能受損組72 274.2±70.2a 92.7±1.6 89.0±2.6ab認(rèn)知功能正常組56 368.6±71.4 92.3±1.4 91.7±2.0b

2.4 COPD 患者認(rèn)知功能受損危險(xiǎn)因素分析

2.4.1 單因素分析 與認(rèn)知功能正常的患者相比，認(rèn)知功能受損的患者年齡≥65歲(χ2=4.284，P ＜0.05)、文化程度低(χ2=14.149，P ＜0.01)、病程≥5年 (χ2=4.117，P ＜0.05)、CAT 評(píng)分≥10分(χ2=4.217，P ＜0.05)及過去1年急性加重次數(shù)≥2次(χ2=22.107，P ＜0.001)；而兩者在性別、是否吸煙及肺功能 (GOLD 分級(jí))等方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=0.957、2.407、6.181，P 值均＞0.05)，見表2。

表2 COPD 患者是否發(fā)生認(rèn)知功能受損的單因素分析

2.4.2 二元Logistic回歸分析 進(jìn)一步以認(rèn)知功能是否受損為因變量，以年齡、文化程度、病程、過去一年急性加重次數(shù)、CAT 評(píng)分、6MWD 和運(yùn)動(dòng)性低氧血癥等因素作為自變量納入二元Logistic回歸分析模型進(jìn)行分析，結(jié)果表明患者文化程度、過去1年急性加重次數(shù)和6MWD 是COPD 患者認(rèn)知功能損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P 值均＜0.05，表3)。

3 討論

本研究中COPD 患者認(rèn)知功能受損發(fā)生率為56.3%，與吳嘵嘵等[9]報(bào)道61.4%的發(fā)生率相近，明顯高于Yohannes等[3]薈萃分析中所示大約32%的發(fā)生率。上述差異可能源自于COPD 患者文化程度的差異。本研究中COPD 患者總體文化程度較低，初中及以下文化程度的患者所占比超過50%，而接受過大學(xué)教育的患者不及15%。此外，本研究中COPD 患者M(jìn)oCA 總分高于吳嘵嘵等[9]研究中COPD 患者M(jìn)oCA 總分。二者的差異可能與研究對(duì)象的病情輕重差異有關(guān)，本研究對(duì)象為門診穩(wěn)定期COPD患者，而后者研究對(duì)象為住院COPD 患者。

表3 COPD 患者認(rèn)知功能受損危險(xiǎn)因素的二元Logistic回歸分析

體力活動(dòng)(尤其是有氧運(yùn)動(dòng))通過一系列作用機(jī)制維持和改善執(zhí)行能力、記憶力和注意力等方面認(rèn)知功能，這些機(jī)制可能涉及以下諸多途徑：減輕機(jī)體炎癥水平，增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)，降低心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)，減少氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)表觀遺傳變化，增加腦血管儲(chǔ)備，增加攝氧量，增加海馬體容量，增強(qiáng)肌肉力量，調(diào)整心情和改善睡眠質(zhì)量[10]。

6MWD 是評(píng)價(jià)COPD 患者活動(dòng)能力的重要指標(biāo)[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，存在認(rèn)知功能受損的COPD患者6MWD 顯著短于無認(rèn)知功能受損的COPD 患者。二元Logistic 回歸分析顯示6MWD 是預(yù)測(cè)COPD 患者認(rèn)知功能受損的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。提高患者運(yùn)動(dòng)耐受能力、增加運(yùn)動(dòng)量可能是預(yù)防和改善慢阻肺患者認(rèn)知損害的重要措施。McSween等[11]進(jìn)行了一項(xiàng)針對(duì)急性有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)老年人認(rèn)知功能影響即時(shí)效應(yīng)的系統(tǒng)綜述，共納入15項(xiàng)臨床研究，系統(tǒng)性分析結(jié)果顯示老年人在進(jìn)行急性有氧運(yùn)動(dòng)后15 min內(nèi)的認(rèn)知功能得到即時(shí)改善。另一項(xiàng)納入98項(xiàng)臨床研究的系統(tǒng)綜述顯示，伴或不伴認(rèn)知受損的老年人至少需要52 h的運(yùn)動(dòng)才能改善認(rèn)知功能，而有益的運(yùn)動(dòng)模式則包括有氧運(yùn)動(dòng)、抗阻(力量)訓(xùn)練，以及精神肉體相結(jié)合的運(yùn)動(dòng)[5]。

缺氧引起大腦組織氧供減少，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能減退[12]。吳嘵嘵等[9]研究顯示PaO2與COPD患者的MoCA 評(píng)分呈正相關(guān)。另一項(xiàng)研究顯示低氧運(yùn)動(dòng)后進(jìn)行斯特魯色詞測(cè)驗(yàn)時(shí)受試者執(zhí)行能力下降，可能的機(jī)制與左背外側(cè)前額皮質(zhì)氧和血紅蛋白濃度降低有關(guān)[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知功能受損的COPD 患者運(yùn)動(dòng)性低氧血癥的發(fā)生率顯著高于無認(rèn)知功能受損的患者。運(yùn)動(dòng)時(shí)氧療可能是改善COPD患者認(rèn)知功能的有效手段。Spielmanns等[14]研究顯示，COPD 患者接受至少12 周的運(yùn)動(dòng)時(shí)氧療，可以改善生活質(zhì)量，增加運(yùn)動(dòng)耐受能力、最大攝氧量和6MWD。另一項(xiàng)研究顯示，伴運(yùn)動(dòng)時(shí)低氧血癥的COPD 患者，運(yùn)動(dòng)時(shí)氧療可以增加運(yùn)動(dòng)耐受能力、最大攝氧量和Sp O2，改善COPD 患者的身心健康狀態(tài)[15]。

眾所周知，文化程度與認(rèn)知功能相關(guān)。已有研究顯示文化程度與COPD 患者M(jìn)oCA 評(píng)分呈正相關(guān)[9]。本研究再次證實(shí)文化程度是COPD 患者認(rèn)知功能受損的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。COPD 急性加重是COPD 病程的重要事件，嚴(yán)重影響患者肺功能與生活質(zhì)量，是加重醫(yī)療負(fù)擔(dān)和導(dǎo)致患者死亡的主要因素。本研究發(fā)現(xiàn)，COPD 急性加重也是COPD 患者認(rèn)知功能受損的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。減少COPD 急性加重可能也是有效預(yù)防COPD 患者認(rèn)知功能受損的手段。

本研究仍存在不足之處：(1)本研究為回顧性研究，相比前瞻性研究，研究結(jié)果的可靠性有限。(2)本研究的病例資料來源于一個(gè)醫(yī)院的門診COPD 患者，樣本量較小，資料的代表性尚不足。針對(duì)6MWD 是否與COPD 認(rèn)知功能受損相關(guān)的多中心、大樣本、前瞻性的研究亟待進(jìn)一步開展。

綜上，6MWD 是COPD 患者認(rèn)知受損的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。認(rèn)知功能受損的COPD 患者運(yùn)動(dòng)性低氧血癥發(fā)生率增加。運(yùn)動(dòng)時(shí)氧療，提高運(yùn)動(dòng)耐力可能是預(yù)防和改善COPD 患者認(rèn)知功能受損的重要干預(yù)手段。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突