朱 靜，于 凡,2，張 靜,2，周文杰,2，張益多,2，鐘永林,2△

(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院：1.檢驗(yàn)科；2.婦兒疾病與出生缺陷教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川成都 610041)

性早熟按發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)分為中樞性性早熟和外周性性早熟[1]。據(jù)發(fā)病病因不同，前者又可分為繼發(fā)性中樞性性早熟及特發(fā)性中樞性性早熟(ICPP)[2]。性早熟可導(dǎo)致兒童第二性征提早發(fā)育，成年終身高受損[3]，易患代謝綜合征、心血管疾病、生殖系統(tǒng)癌癥，甚至引發(fā)心理問(wèn)題[4-5]。青春期的開(kāi)始受多種因素影響，以生長(zhǎng)激素軸及性腺軸的變化最為突出。促甲狀腺激素(TSH)水平升高時(shí)，相應(yīng)激素水平也將產(chǎn)生變化，可能引起第二性征的出現(xiàn)，或?qū)е聛喤R床甲狀腺功能減退癥[6]。性早熟兒童常使用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH)進(jìn)行治療[7]。但超過(guò)70%的兒童在接受GnRH治療時(shí)，可能導(dǎo)致免疫紊亂，出現(xiàn)自身免疫性甲狀腺疾病或甲狀腺功能受損[8]。目前，關(guān)于性早熟兒童甲狀腺功能的研究很少，本研究通過(guò)對(duì)ICPP女童甲狀腺激素等指標(biāo)進(jìn)行研究，為臨床更好地治療ICPP提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年6-9月本院收治的69例ICPP女童為ICPP組。選取同期體檢正常，且未使用激素的82例健康女童為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2010〕195號(hào)《性早熟診療指南(試行)》[1]中ICPP診斷標(biāo)準(zhǔn)的女童。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性中樞性性早熟的女童。本研究經(jīng)四川大學(xué)華西第二醫(yī)院臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者在入組前家屬均簽署了知情同意書(shū)。

1.2儀器與試劑 CentaurXP全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑購(gòu)自德國(guó)西門(mén)子公司，i2000SR免疫發(fā)光檢測(cè)儀及配套試劑購(gòu)自美國(guó)雅培公司，Immulite2000全自動(dòng)免疫分析儀及配套試劑購(gòu)自德國(guó)西門(mén)子公司。

1.3方法

1.3.1標(biāo)本收集 受試女童在空腹8 h后于清晨采用分離膠真空采血管采集靜脈血3 mL，靜置1 h后以3 500 r/min離心10 min，分離血清，凍存于-70 ℃冰箱待檢。

1.3.2實(shí)驗(yàn)方法 將凍存標(biāo)本復(fù)融后，采用西門(mén)子CentaurXP全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑檢測(cè)血清TSH、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)水平，采用雅培i2000SR免疫發(fā)光檢測(cè)儀及配套試劑檢測(cè)血清維生素D(VD)水平，采用Immulite2000全自動(dòng)免疫分析儀及配套試劑檢測(cè)血清胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3(IGFBP-3)水平。試驗(yàn)前對(duì)儀器進(jìn)行校正，并用配套質(zhì)控品進(jìn)行分析前監(jiān)測(cè)。操作按照標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序進(jìn)行。收集并記錄入選患兒年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)及骨齡等相關(guān)基礎(chǔ)信息。

2 結(jié) 果

2.12組女童一般特征比較 ICPP組69例女童首診年齡為5～8歲。ICPP組與對(duì)照組相比，年齡、BMI差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，身高、體質(zhì)量、骨齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組女童一般特征比較

2.22組女童激素水平比較 ICPP組FT3、IGF-1、IGFBP-3水平高于對(duì)照組，VD水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。ICPP組FT4水平低于對(duì)照組，TSH水平高于對(duì)照組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.3ICPP組女童甲狀腺激素水平的相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，F(xiàn)T3與身高、IGF-1、IGFBP-3呈正相關(guān)(r分別為0.209、0.319、0.217，P<0.01)，與VD呈負(fù)相關(guān)(r=-0.283,P<0.01)；TSH與VD呈正相關(guān)(r=0.217，P<0.01)。見(jiàn)表3。

表2 2組女童激素水平比較

表3 ICPP組女童甲狀腺激素水平的相關(guān)性分析(r)

3 討 論

甲狀腺激素的主要生理功能是促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝，調(diào)節(jié)生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程，促進(jìn)能量代謝，增加產(chǎn)熱和基礎(chǔ)代謝率。GIANNAKOPOULOS等[9]的研究中發(fā)現(xiàn)，肥胖兒童的TSH有不同程度的升高。研究表明缺少甲狀腺激素與肥胖和矮身材有關(guān)系，甲狀腺功能減退也會(huì)導(dǎo)致ICPP[10]。FT3升高多見(jiàn)于甲狀腺功能亢進(jìn)，血清FT3、FT4不受甲狀腺激素結(jié)合球蛋白(TBG)影響，能直接反映甲狀腺功能的狀態(tài)。本文中ICPP組FT3明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，F(xiàn)T4低于對(duì)照組，TSH高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。FT3、TSH相較于對(duì)照組有升高，提示患兒的甲狀腺功能可能已經(jīng)出現(xiàn)了改變，那么下一步的研究可以放在ICPP具體會(huì)引起甲狀腺何種變化上。

IGF-1是一種與胰島素結(jié)構(gòu)和功能相似的促細(xì)胞生長(zhǎng)多肽，介導(dǎo)生長(zhǎng)激素(GH)的促生長(zhǎng)作用。IGF-1還可以作為ICPP的診斷指標(biāo)。IGFBP-3是目前人體中含量最高、作用最強(qiáng)的IGF結(jié)合蛋白，能與IGF-1結(jié)合調(diào)節(jié)血液中游離IGF-1的水平，并與IGF-1結(jié)合使其緩慢釋放，從而提高IGF-1的作用。有研究表明在中樞性性早熟女童血清中FSH、LH、E2和IGF-1水平均異常升高,且可對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育造成嚴(yán)重影響，導(dǎo)致身材矮小、卵巢和子宮容積增大[11]。本文中IGF-1、IGFBP-3也有明顯升高，結(jié)果與之相符，F(xiàn)T3與IGF-1、IGFBP-3呈正相關(guān)(r=0.319、0.217，P<0.01)。ICPP組FT3和IGF-1都高于對(duì)照組，可能在一定程度上對(duì)骨骼形成和發(fā)育產(chǎn)生影響，對(duì)于性早熟兒童的病因有積極作用。

有文章指出，VD與性早熟之間存在相關(guān)性[12]，VD的狀態(tài)與ICPP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[13]。在黃曉燕等[14]的研究中發(fā)現(xiàn)性早熟的發(fā)生與VD水平減低可能相關(guān)，但與減低的程度相關(guān)性不大。VD的缺乏會(huì)導(dǎo)致鈣、磷代謝紊亂和骨骼鈣化障礙，在生長(zhǎng)發(fā)育中的兒童，缺乏VD將導(dǎo)致佝僂病等，對(duì)兒童的身高發(fā)育產(chǎn)生嚴(yán)重的影響。陳瑞敏等[15]的研究表明，VD缺乏與甲狀腺疾病發(fā)病率增高呈正相關(guān)，重度缺乏還可出現(xiàn)甲狀腺功能減退。ICPP是一種以異常青春期早發(fā)育為特征的臨床疾病，最初可能會(huì)導(dǎo)致身高過(guò)高，但骨骺的快速融合會(huì)導(dǎo)致兒童成年后身材矮小，本研究結(jié)果顯示，ICPP組VD明顯低于對(duì)照組，可能對(duì)ICPP兒童后續(xù)生長(zhǎng)發(fā)育造成不良影響。此外，F(xiàn)T3與VD呈負(fù)相關(guān)(r=-0.283，P<0.01)，TSH與VD呈正相關(guān)(r=0.217，P<0.01)，VD的缺乏可能對(duì)甲狀腺功能也會(huì)造成影響。

綜上所述，性早熟發(fā)病機(jī)制原因多種，尚不完善，對(duì)于性早熟的女童，應(yīng)該采取積極的治療措施，除了采用藥物治療延緩第二性征的發(fā)育、改善月經(jīng)，同時(shí)也要關(guān)注甲狀腺激素的改變，防止繼發(fā)甲狀腺疾病。ICPP女童甲狀腺功能可能與IGF-1、IGFBP-3、VD水平相關(guān)，探究激素水平的變化特征有助于臨床治療。在ICPP兒童治療過(guò)程中，應(yīng)注意及時(shí)補(bǔ)充VD，減少其對(duì)成年身高的影響。本文中收集的病例較少，在接下來(lái)的研究中，應(yīng)該擴(kuò)大樣本量，使結(jié)果更全面。