董圣杰，張?zhí)灬裕渖荷?，楊智榮，田金徽，孫鳳

網(wǎng)絡(luò)Meta分析（network meta-analysis，NMA）擴(kuò)展了標(biāo)準(zhǔn)的Meta分析方法，在證據(jù)一致性的假設(shè)下，將直接證據(jù)和間接證據(jù)合并得到干預(yù)措施效果的綜合估計(jì)，并可獲得干預(yù)措施間的療效排序，為醫(yī)療保健決策提供信息[1,2]。NMA制定和實(shí)施中，納入研究的證據(jù)結(jié)構(gòu)時(shí)常存在嵌套層次關(guān)系；例如同一類別下，可能存在不同干預(yù)措施和/或不同劑量的組合；若簡(jiǎn)單地將干預(yù)措施歸于各自的類別（class）進(jìn)行合并，雖可增加證據(jù)基礎(chǔ)和效果估計(jì)的精度，但這種基于類別的簡(jiǎn)化方法，無(wú)法直接解釋單個(gè)干預(yù)措施效果，使得決策變得困難[3]。為解決上述問(wèn)題，Owen RK等[4]2015年提出了包含類水平（class-level）的貝葉斯三水平層次模型，該模型基于相同類別內(nèi)干預(yù)措施的可交換性，通過(guò)層間及層內(nèi)數(shù)據(jù)借力（borrowing strength），減少干預(yù)療效估計(jì)的不確定性，增強(qiáng)推斷。本文將介紹含劑量約束條件貝葉斯層次NMA的基礎(chǔ)及代碼實(shí)現(xiàn)。

1 理論基礎(chǔ)

1.1 層次模型簡(jiǎn)介 傳統(tǒng)的Meta分析的數(shù)據(jù)可看成僅有兩個(gè)水平的層次結(jié)構(gòu)模型（圖1），即研究水平（水平2）及研究對(duì)象個(gè)體水平[5]（水平1）。研究對(duì)象（水平1）模型為：

研究水平（水平2）模型為：

綜合模型為：

當(dāng)存在某一類水平時(shí)，可以將上述模型拓展三水平模型[6]（圖1），即類水平（水平3）、研究水平（水平2）及研究對(duì)象水平（水平1）。研究對(duì)象（水平1）模型為：

研究水平（水平2）模型為：

類水平（水平3）模型為：

綜合模型為：

貝葉斯層次模型可對(duì)上述模型進(jìn)行建模，假設(shè)數(shù)據(jù)為連續(xù)型變量，則三水平貝葉斯模型為[7,8]

圖1 層次模型示意圖

1.2 層次網(wǎng)絡(luò)Meta分析建模 經(jīng)典的NMA模型本質(zhì)也是層次模型，其水平1為不同干預(yù)措施的效應(yīng)值，水平2仍為研究水平，因而可靈活進(jìn)行貝葉斯建模。以膀胱過(guò)度活動(dòng)癥（Overactive bladder syndrome，OAB）為例，對(duì)比分析并解釋以下四種分析模型的異同：經(jīng)典NMA模型、基于類的NMA模型、層次NMA模型及含劑量約束條件的層NMA模型。重點(diǎn)解釋三水平層次模型基本原理。治療OAB的常見(jiàn)措施包括：骨盆底肌肉訓(xùn)練、行為療法、抗膽堿能藥物、骶神經(jīng)刺激，以A型肉毒桿菌毒素（BoNTA），其中BoNTA包含多個(gè)劑量。為了演示簡(jiǎn)單，選取部分干預(yù)措施，如Trospium、Tolterdine等抗膽堿能藥物；磁刺激、神經(jīng)刺激、電刺激等物理治療；不同劑量A型肉毒桿菌毒素（BoNTA）；Armi,j,k表示第k類第j個(gè)干預(yù)措施第i個(gè)個(gè)體的效應(yīng)值

根據(jù)圖1理論模型圖示，將案例的三水平NMA的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)繪制為圖2。本文對(duì)比分析四種不同的分析方法：①比較八種不同干預(yù)與安慰劑相互比較的經(jīng)典NMA；②將同一干預(yù)不同劑量作為一個(gè)干預(yù)措施與安慰劑進(jìn)行比較基于類的NMA；③在比較不同干預(yù)與安慰劑效應(yīng)的同時(shí)，對(duì)類效應(yīng)也進(jìn)行估計(jì)，即三水平的層次NMA模型；④在第三種方法的基礎(chǔ)上，對(duì)劑量效應(yīng)進(jìn)行約束，即含劑量約束條件的層次NMA模型，通常假定劑量越大，效應(yīng)越強(qiáng)?，F(xiàn)以該數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)為例，并假設(shè)效應(yīng)量為連續(xù)型數(shù)據(jù)，闡述含劑量約束條件的三水平層次NMA模型構(gòu)建思路。建模思路是在基于個(gè)體干預(yù)NMA模型（方法1）和基于類效應(yīng)NMA模型（方法2）的基礎(chǔ)上，拓展為含類水平的層次模型（方法3），最終構(gòu)建含劑量約束條件層次模型（方法4）。

基于個(gè)體干預(yù)NMA模型（方法1）：對(duì)于研究i干預(yù)j，連續(xù)型yij服從正態(tài)分布，其平均值為θ ij和觀察到的標(biāo)準(zhǔn)誤差SEij。用μi表示i項(xiàng)研究中bi干預(yù)組（即i項(xiàng)研究的參照組）均值，用δij表示j干預(yù)組相對(duì)于bi干預(yù)組均值差異。δij服從正態(tài)分布，均數(shù)為(dj-dbi)，研究間方差為τ2，其中dj和dbi分別代表干預(yù)j和研究特定基線干預(yù)bi的效果估計(jì)。當(dāng)研究之間的方差為零時(shí)，即τ2=0，退化為固定效應(yīng)模型。因此，整個(gè)模型是基于線性回歸模型[9]：

其中

當(dāng)存在特定類水平（k）時(shí)，類k水平j(luò)干預(yù)組相對(duì)于bi干預(yù)組均值差異δij為即

特定類的效應(yīng)量服從均數(shù)為μk，方差為σ2的正態(tài)分布，即djk～Normal(μk,σ2)，其中μk為第k類合并的效應(yīng)量（方法3）。若同一類中的藥物存在不同劑量，可進(jìn)行劑量效應(yīng)約束，可根據(jù)研究?jī)?nèi)容確定劑量與效應(yīng)的關(guān)聯(lián)關(guān)系。假設(shè)為正相關(guān)，有低劑量、推薦劑量及高劑量三種劑量（方法4），即

其中φ1為低劑量與推薦劑量的效應(yīng)量差異，設(shè)為負(fù)值；φ2為高劑量與推薦劑量的效應(yīng)量差異，設(shè)為正值。因此需要用截?cái)帱c(diǎn)為0的半正態(tài)分布進(jìn)行約束[10]，即

也可通過(guò)一個(gè)示性函數(shù)對(duì)劑量效應(yīng)進(jìn)行約束。假設(shè)與相應(yīng)的低劑量相比，大劑量具有更大或同等的治療效果（d1≤d2≤...≤dm）。約束示性函數(shù)為其中當(dāng)x≥0，I(x)=1，其它為0。這個(gè)示性函數(shù)對(duì)增加劑量后療效順序進(jìn)行了限制[3]。

2 WinBUGS代碼及實(shí)現(xiàn)

WinBUGS軟件可實(shí)現(xiàn)上述幾種模型，其核心代碼是通用的NMA代碼，以連續(xù)型資料為例，基本代碼如下[9]：

上述模型可計(jì)算出不同干預(yù)與參照干預(yù)效應(yīng)值的差值，d[i],i=2,3…,nt。在通用模型的基礎(chǔ)上納入類水平參數(shù)，即可拓展為三水平層次模型。為了便于解釋，假設(shè)有2個(gè)類水平（D1，D2），6種干預(yù)，其中d1、d2、d3干預(yù)措施屬于D1類；d4、d5、d6屬于D2類，則包含類的三水平層次模型只需在通用代碼中添加如下代碼[3]：

可以理解為把估計(jì)的干預(yù)效應(yīng)值作為類水平的數(shù)據(jù)來(lái)估計(jì)類效應(yīng)值。當(dāng)D2類水平中d4、d5、d6分別是低、中、高劑量藥物，此時(shí)可將劑量約束條件寫入模型中，構(gòu)建含劑量約束條件的三水平層次模型，其中采用示性函數(shù)為約束條件的模型代碼如下[3]：

不同干預(yù)及不同類效應(yīng)的兩兩比較與排序，可以有如下代碼實(shí)現(xiàn)，代碼中nc為類水平的個(gè)數(shù)：

當(dāng)干預(yù)措施、類水平及劑量水平增加，可在上述代碼基礎(chǔ)上略加修改。

模型的可以設(shè)置3-4條馬爾科夫鏈，初始值可設(shè)置為list(D.d =c(0,0,0,0,0,0,0,0),sd=1,sd.d=0.5)，可在此基礎(chǔ)上修改為3-4個(gè)初始值。

3 實(shí)例分析

以膀胱過(guò)度活動(dòng)癥（OAB）為例，進(jìn)行含劑量約束條件的三水平層次模型，見(jiàn)OwenRK的文獻(xiàn)[3]，模型代碼詳見(jiàn)附件。采用WinBUGS1.4.3軟件進(jìn)行分析，共迭代60 000次，10 000次預(yù)燒，設(shè)置3條MCMC鏈，通過(guò)Brooks-Gelman-Rubin圖和相關(guān)統(tǒng)計(jì)量，判斷馬氏鏈?zhǔn)諗壳闆r[11]。收斂滿意后，基于抽樣數(shù)據(jù)進(jìn)行參數(shù)估計(jì)與推斷[7,8]。OAB綜合癥治療實(shí)例分析WinBUGS代碼詳見(jiàn)附件。

4 討論

貝葉斯層次模型是具有結(jié)構(gòu)化層次的統(tǒng)計(jì)模型，以可交換性為基礎(chǔ)的[12]，核心思想是通過(guò)在模型中增加隨機(jī)效應(yīng)參數(shù)來(lái)體現(xiàn)組內(nèi)數(shù)據(jù)的相關(guān)性和不同組數(shù)據(jù)之間的異質(zhì)性。針對(duì)個(gè)體數(shù)量比較少的組，使推斷結(jié)果向總體平均值聚集的傾向，從而得到穩(wěn)健的估計(jì)[13]。隨機(jī)效應(yīng)NMA的模型為層次模型的特例，包括兩個(gè)水平上的方差成分，一個(gè)在研究?jī)?nèi)水平和一個(gè)在研究間（干預(yù)內(nèi)）水平。當(dāng)證據(jù)網(wǎng)絡(luò)中含有更高層的嵌套變量時(shí)，可進(jìn)一步擴(kuò)展為多水平層次模型。比如若干種干預(yù)可歸入到不同干預(yù)類中，構(gòu)成更高的類水平。類水平的加入可以解釋類水平內(nèi)干預(yù)的方差成分。在模型中增加一個(gè)額外的類水平會(huì)改變可交換性的假設(shè)，從而改變參數(shù)收縮估計(jì)的程度。因此，層次NMA模型與經(jīng)典NMA的模型相比，干預(yù)措施平均效應(yīng)估計(jì)和精度會(huì)有顯著的變化[3,10]。

實(shí)際工作中，當(dāng)存在多個(gè)感興趣的干預(yù)措施和相對(duì)較少的研究，干預(yù)措施網(wǎng)絡(luò)中數(shù)據(jù)的稀疏是一個(gè)潛在的問(wèn)題，參數(shù)個(gè)數(shù)遠(yuǎn)大于研究數(shù)時(shí)會(huì)導(dǎo)致參數(shù)估計(jì)不確定性。含類水平的層次模型可以克服上述問(wèn)題，該模型通過(guò)結(jié)合相同類別的干預(yù)措施間的互換性，以預(yù)測(cè)每個(gè)干預(yù)措施的效果估計(jì)。因此，這種方法允許在各種干預(yù)措施中通過(guò)借力作用[4]，加強(qiáng)推論，并潛在減少圍繞個(gè)體干預(yù)措施效果的不確定性，從而提高了對(duì)這些干預(yù)措施進(jìn)行排序并為決策框架提供信息的能力。Owen RK等采用該模型分析不同干預(yù)措施對(duì)OAB綜合癥的臨床療效，發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，個(gè)體干預(yù)的NMA模型計(jì)算結(jié)果顯示BoNTA-150U治療后3 d尿失禁次數(shù)平均減少1.45次，95%CI為（-2.73，-0.17），層次NMA結(jié)果為減少1.31次，95%CI為（-2.15，-0.55），層次NMA模型精度（95%CI的寬度即精度）明顯提高約160%。當(dāng)某種干預(yù)有不同劑量時(shí)，可以在上述模型的基礎(chǔ)上增加劑量約束條，約束條件限定高劑量的治療效果大于或等于低劑量的治療效果。在OAB綜合癥的實(shí)例中BoNTA最大劑量為300 U，采用劑量約束后，結(jié)果顯示BoNTA-300 U是最有效的干預(yù)措施。含約束條件估計(jì)的BoNTA-300 U的效應(yīng)值為減少1.44次，95%CI為（-2.09，-0.78），而非約束模型計(jì)算結(jié)果為減少1.27次，95%CI為（-2.12，-0.51），盡管沒(méi)有影響統(tǒng)計(jì)推斷，這種方法確實(shí)減少了不確定性包括效果估計(jì)、干預(yù)措施估計(jì)的排序，以及每一種干預(yù)措施是最有效的概率[3]。

貝葉斯層次NMA模型靈活，可以適用于不同的數(shù)據(jù)類型，根據(jù)數(shù)據(jù)類型修改核心代碼中似然及聯(lián)接函數(shù)部分即可，如二分類變量選擇二項(xiàng)分布，聯(lián)接函數(shù)為logit函數(shù)[9]。采用二項(xiàng)分布等精確分布時(shí)，無(wú)需對(duì)0進(jìn)行特殊處理[3,10]，例如結(jié)局為罕見(jiàn)不良事件的NMA，數(shù)據(jù)可能嚴(yán)重稀疏，采用貝葉斯層次NMA可以克服數(shù)據(jù)稀疏導(dǎo)致的參數(shù)估計(jì)的不穩(wěn)定性[10]。

5 結(jié)語(yǔ)

貝葉斯層次網(wǎng)絡(luò)Meta模型增加參數(shù)估計(jì)的精度，保留干預(yù)的可解釋性。當(dāng)含有劑量約束條件時(shí)，可更好的分析干預(yù)劑量與效應(yīng)的關(guān)系。當(dāng)數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)存在更多水平時(shí)，貝葉斯層次NMA模型可能會(huì)有助于決策的制定，今后將有更大地應(yīng)用空間。

附件1