李佳鑫，李俊峽，蘇葉，江明宏，曹雪濱

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┲傅氖枪跔顒?dòng)脈（冠脈）粥樣硬化使管腔狹窄或閉塞導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死的心臟病[1]?！吨袊?guó)心血管病報(bào)告2018》指出我國(guó)現(xiàn)有冠心病患病人數(shù)為1100萬(wàn)[2]，患病率及死亡率均呈逐年上升趨勢(shì)，冠心病防治已成為亟待解決的問(wèn)題[3]。目前臨床上冠心病西藥分類主要有改善缺血，減輕癥狀藥物（β受體阻滯劑、硝酸酯類及鈣通道阻滯劑）和預(yù)防心肌梗死，改善預(yù)后藥物（抗血小板藥物、ACEI、ARB及他汀類），藥物種類繁多，但其治療方法常規(guī)單一[4]。冠心病歸于中醫(yī)學(xué)的“胸痹”范疇，分為六個(gè)證型，其中氣虛血瘀證最為常見(jiàn)[5]。補(bǔ)陽(yáng)還五湯是出自《醫(yī)林改錯(cuò)》，是一首經(jīng)典方劑，有益氣、活血、通絡(luò)的功效，主治氣虛血瘀之證。其主要成分有黃芪、赤芍、川芎、桃仁、紅花、當(dāng)歸尾、地龍七味藥。依據(jù)中醫(yī)學(xué)的“治病必求于本”，現(xiàn)臨床將補(bǔ)陽(yáng)還五湯用于治療氣虛血瘀證型冠心病，療效滿意。本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減聯(lián)合常規(guī)西藥治療氣虛血瘀型冠心病隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，探討補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減聯(lián)合西藥治療氣虛血瘀型冠心病的療效及安全性，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：RCT。②研究對(duì)象：有明確的、公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，西醫(yī)診斷為冠心病心絞痛，中醫(yī)診斷為胸痹，并符合氣虛血瘀證型。③干預(yù)措施：治療組以補(bǔ)陽(yáng)還五湯或其加減方聯(lián)合常規(guī)西藥，劑型、給藥途徑不限；對(duì)照組為常規(guī)西藥治療，且兩組對(duì)癥處理均相同。④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為臨床總有效率（有明確判定標(biāo)準(zhǔn)），臨床總有效率將療效分為顯效、有效和無(wú)效3種情況，總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%；次要結(jié)局指標(biāo)為心電圖有效率、血脂改善情況和血流變改善情況。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①聯(lián)合采用針灸、理療等其他干預(yù)手段；②干預(yù)措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)：非補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減聯(lián)合常規(guī)西藥vs常規(guī)西藥；③數(shù)據(jù)可能存在錯(cuò)誤；④文獻(xiàn)提到的隨機(jī)分組方法錯(cuò)誤。

1.3 文獻(xiàn)檢索 檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)（WanFang）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（SinoMed）、PubMed、Cochrane Library，搜集國(guó)內(nèi)外關(guān)于補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減方聯(lián)合常規(guī)西藥治療冠心病的RCTs，檢索時(shí)限均為從建庫(kù)至2019年2月15日發(fā)表的期刊文獻(xiàn)、學(xué)術(shù)論文以及會(huì)議論文。中文檢索詞包括：補(bǔ)陽(yáng)還五湯、補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減、補(bǔ)陽(yáng)還五湯加味、冠心病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、胸痹、冠狀動(dòng)脈缺血性心臟??；英文檢索詞包括：buyanghuanwu tang、buyanghuanwu decoction、coronary heart disease、ischemic heart disease、category cardiovascular diseases。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 由2位研究者根據(jù)預(yù)先制定的篩選標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料及質(zhì)量評(píng)價(jià)并交叉核對(duì)信息，如遇分歧通過(guò)討論或第三位研究者解決。通過(guò)題錄和摘要篩除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)，剩余文獻(xiàn)下載并閱讀全文，嚴(yán)格依據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。建立Excel表進(jìn)行資料提取，提取內(nèi)容包括：納入研究基本信息（作者姓名、發(fā)表時(shí)間、樣本量）、患者信息（性別、年齡、病程）、干預(yù)與對(duì)照措施、療程、結(jié)局指標(biāo)及不良反應(yīng)。

1.5 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane研發(fā)的ROB工具[6]對(duì)納入研究的隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告偏倚等方面進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，做出“低偏移風(fēng)險(xiǎn)”“偏移風(fēng)險(xiǎn)不確定”“高偏移風(fēng)險(xiǎn)”判斷。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用Cochrane系統(tǒng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）表示效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量；連續(xù)變量資料在采用相同度量單位測(cè)量結(jié)果時(shí)用均數(shù)差（MD）表示，采用不同度量單位測(cè)量結(jié)果時(shí)用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）作為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量；各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（95%CI）表示。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用卡方檢驗(yàn)，結(jié)合I2值判斷，I2值越大說(shuō)明異質(zhì)性越大，若I2≤50%，認(rèn)為各研究間同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若I2＞50%，認(rèn)為各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，分析結(jié)果用森林圖表示。當(dāng)存在明顯異質(zhì)性時(shí)，應(yīng)探討異質(zhì)性來(lái)源，進(jìn)行亞組分析、敏感性分析；對(duì)于不符合Meta分析要求的研究，進(jìn)行描述性分析。若針對(duì)某一結(jié)局指標(biāo)納入研究量≥10，則可以采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚情況。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索出223篇文獻(xiàn)；經(jīng)過(guò)EndNote X 8.2軟件查重后剔除文獻(xiàn)103篇；通過(guò)閱讀文題摘要，剔除文獻(xiàn)80篇；經(jīng)閱讀全文最終確定納入文獻(xiàn)12篇，見(jiàn)圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 納入的12篇文獻(xiàn)[7-18]，均為RCTs試驗(yàn)。共納入1202例患者，其中治療組601例，給予補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減方聯(lián)合西藥常規(guī)治療；對(duì)照組601例，給予西藥常規(guī)治療。12篇文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的12項(xiàng)研究，均未報(bào)告研究方案、盲法和隨機(jī)隱藏的情況。5項(xiàng)研究報(bào)告采用隨機(jī)數(shù)字表法分組[8-10,12,17]；其余研究?jī)H文字提及隨機(jī)，并未報(bào)告具體隨機(jī)方案[7,11,13-16,18]。納入研究產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目偏移風(fēng)險(xiǎn)情況見(jiàn)圖2。

2.4 療效指標(biāo)Meta分析結(jié)果

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入研究的基本特征

圖2 納入研究產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目偏移風(fēng)險(xiǎn)情況

2.4.1 臨床有效率 11項(xiàng)研究[7-15,17-18]報(bào)告了臨床總有效率，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間異質(zhì)性較大（P=0.01，I2=56%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：臨床有效率補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減方聯(lián)合常規(guī)西藥治療優(yōu)于常規(guī)西藥（RR=1.17，95%CI：1.08～1.27，P=0.0001），見(jiàn)圖3。

2.4.2 心電圖有效率 7項(xiàng)研究[7,9-12,14,16]報(bào)告了心電圖有效率，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間不存在異質(zhì)性（P=0.62，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：心電圖有效率補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減方聯(lián)合常規(guī)西藥治療優(yōu)于常規(guī)西藥（RR=1.19，95%CI：1.08～1.30，P=0.0003），見(jiàn)圖4。

圖3 臨床總有效率

圖4 心電圖有效率

2.4.3 血脂變化情況 5項(xiàng)研究[9-11,14,18]報(bào)告了血脂變化情況，為降低異質(zhì)性，將血脂指標(biāo)分為膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白4個(gè)亞組，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)各亞組各研究間異質(zhì)性較大（P＜0.00001，I2=89%；P＜0.00001，I2=96%；P＜0.07，I2=58%；P＜0.00001，I2=92%），不適合做Meta分析，采用描述性分析，見(jiàn)圖5。

圖5 血脂改善情況

2.4.4 血流變變化情況 4項(xiàng)研究[9,10,17,18]報(bào)告血流變變化情況，為降低異質(zhì)性，將血流變指標(biāo)分為全血高切粘度、全血低切粘度、血漿黏度和纖維蛋白原4個(gè)亞組，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各亞組各個(gè)研究間異質(zhì)性較大（P=0.01，I2=77%；P＜0.00001，I2=100%；P＜0.00001，I2=94%；P＜0.00001，I2=99%）,不適合做Meta分析，采用描述性分析，見(jiàn)圖6。

2.5 不良反應(yīng) 4項(xiàng)RCTs[7,9,17,18]報(bào)告了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，其中只有1項(xiàng)研究[19]報(bào)告了不良反應(yīng)的具體情況，對(duì)照組惡心3例，治療組耳鳴2例，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

圖6 血流變改善情況

2.6 發(fā)表偏倚 對(duì)臨床總有效率進(jìn)行漏斗圖分析。臨床總有效率納入研究的數(shù)量為11個(gè)符合制作漏斗圖的要求。結(jié)果顯示漏斗圖左右不對(duì)稱，考慮納入的11項(xiàng)研究[7-14,16-18]干預(yù)組臨床有效率均高于對(duì)照組的結(jié)果，不排除存在發(fā)表偏倚，可能與納入文獻(xiàn)研究方法學(xué)質(zhì)量低、小樣本效應(yīng)或陰性結(jié)果未發(fā)表相關(guān)，見(jiàn)圖7。

圖7 臨床總有效率的漏斗圖

3 討論

補(bǔ)陽(yáng)還五湯是出自清代王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》中的經(jīng)典方劑，其功效為補(bǔ)氣活血，具有“不在逐瘀以活血，重在補(bǔ)氣以活血”的特點(diǎn)，可以治療氣虛血瘀證。有研究[19]表明，補(bǔ)陽(yáng)還五湯的藥理作用為抗血栓、改善血液流變學(xué)、抗血管損傷等。從而在治療氣虛血瘀證型冠心病治療上可以取得很好的療效。本文對(duì)補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減方聯(lián)合常規(guī)西藥治療氣虛血瘀證型冠心病的RCTs進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與單純常規(guī)西藥治療相比，補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減方聯(lián)合常規(guī)西藥可以明顯提高治療的臨床總有效率；并有效改善血脂指標(biāo)（膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白和高高密度脂蛋白）、血流變指標(biāo)（全血高切粘度、全血低切粘度、血漿黏度和纖維蛋白原）。

本研究的局限主要表現(xiàn)在以下6個(gè)方面：①納入的12項(xiàng)RCTs中，樣本量均較小，除1項(xiàng)研究[9]外，其余研究樣本量均小于100例，代表性小；②4項(xiàng)研究[7,9,12,13]均未詳細(xì)描述基線情況，沒(méi)有報(bào)告試驗(yàn)組和對(duì)照組的病程情況、年齡情況；③納入研究的方法學(xué)質(zhì)量較低，均為報(bào)告分配隱藏、盲法的實(shí)施情況；④納入研究均為中文，研究地點(diǎn)在中國(guó)，其結(jié)果是否適應(yīng)于其它國(guó)家和地區(qū)，仍待進(jìn)一步研究證明；⑤納入研究均為已發(fā)表的陽(yáng)性結(jié)果，在做Meta分析時(shí)漏斗圖左右并非完全對(duì)稱，說(shuō)明其報(bào)告的陽(yáng)性結(jié)果存在發(fā)表偏倚；⑥納入研究所涉及的人群幾乎在40歲以上，其結(jié)果是否適應(yīng)于其他階段人群還需進(jìn)一步研究。

綜上所述，補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減方聯(lián)合常規(guī)西藥治療氣虛血瘀證型冠心病的有效率明顯優(yōu)于單純常規(guī)西藥，但是由于納入研究的方法質(zhì)量偏低，尚需更多大樣本、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。