鄧伏雪，盧紫薇，呂侶，楊強(qiáng)，高登峰，王蓉，鞏守平，蔣偉

2019年12月起，湖北省武漢市出現(xiàn)了一系列不明原因的肺炎患者，此后經(jīng)呼吸道肺泡灌洗液驗(yàn)證其是一種新型冠狀病毒所導(dǎo)致的病毒性肺炎，且RNA序列與2003年引發(fā)SARS的冠狀病毒不同[1]。2020年2月11日世界衛(wèi)生組織（WHO）將新型冠狀病毒感染的肺炎將正式被命名為“COVID-19”， 由于引發(fā)該肺炎的冠狀病毒與引發(fā)SARS的冠狀病毒具有高度親緣性，該病毒被命名為“SARS-CoV-2”。3月12日WHO宣布COVID-19為全球大流行[2]，截至2020年4月20日，全球新冠肺炎確診病例超231萬例，確診人數(shù)231 7759例，累計(jì)死亡近16萬例，共159 510例。根據(jù)已發(fā)表的文獻(xiàn)信息和WHO的統(tǒng)計(jì)信息，重癥病例占到了COVID-19患者的10%，其中5%需要機(jī)械通氣，死亡患者多合并有高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，且多為老年人[3,4]。

重癥患者的臨床表現(xiàn)為多在發(fā)病1周后出現(xiàn)呼吸困難和/或低氧血癥，嚴(yán)重者快速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙。既往報(bào)道COVID-19患者可合并心肌損傷[5,6]，但具體到重癥和危重癥患者，心肌損傷標(biāo)志物對(duì)病情的影響有待進(jìn)一步明確。本研究對(duì)新冠肺炎重癥和危重癥患者的心肌損傷標(biāo)志物變動(dòng)情況進(jìn)行回顧性分析，以期為臨床治療和預(yù)后評(píng)估提供參考信息。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與分組 回顧性分析2020年2月至3月于西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院援鄂醫(yī)療隊(duì)整體接管的華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院中法新城院區(qū)重癥病區(qū)住院的87例COVID-19患者的臨床資料，根據(jù)第七版新型冠狀病毒肺炎診療方案將患者分為重型和危重型2組。

根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委2020年3月4日發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》對(duì)入組患者進(jìn)行臨床分型。具體標(biāo)準(zhǔn)如下：①重型：成人符合下列任何一條：出現(xiàn)氣促，RR≥30 次/min；靜息狀態(tài)下，指氧飽和度≤93%；動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）/吸氧濃度（FiO2）≤300 mmHg（1 mmHg＝0.133kPa），高海拔（海拔超過1000 m）地區(qū)應(yīng)根據(jù)以下公式對(duì)PaO2/ FiO2進(jìn)行校正：PaO2/FiO2× [大氣壓（mmHg）/760]；肺部影像學(xué)顯示24～48 h內(nèi)病灶明顯進(jìn)展＞50%者按重型管理。②危重型：符合以下情況之一者：出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機(jī)械通氣；出現(xiàn)休克；合并其他器官功能衰竭需ICU監(jiān)護(hù)治療。

根據(jù)華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院中法新城院區(qū)檢驗(yàn)項(xiàng)目說明，高敏肌鈣蛋白（hs-cTnI）正常值參考區(qū)間采用健康人群的99百分位作為上限，即≤15.6 pg/ml，相似的，肌紅蛋白（MYO）、肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）和N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）的健康人群的99百分位上限分別為≤106 ng/ml、≤3.4 ng/ml、＜738 pg/ml。

本研究中納入的病例均來自COVID-19重癥病房，患者均經(jīng)臨床癥狀和心電圖動(dòng)態(tài)變化排除急性冠脈綜合征。本研究屬于回顧性研究，免除患者知情同意書。本研究得到西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 臨床病例資料收集 通過HIS病例系統(tǒng)收集入組COVID-19患者的基線臨床資料，包括年齡、性別、既往基礎(chǔ)疾病史和血壓值；收集住院期間的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、肌酐（Crea）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、D-二聚體（D-dimer）、hs-cTnI、MYO、CK-MB、NT-proBNP的最高值；記錄患者住院期間接受呼吸機(jī)輔助通氣的比例和死亡的比例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 26.0軟件（SPSS，Chicago，Illinois，USA）對(duì)入選患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)描述和分析，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位間距）表示，組間比較采用非參數(shù)Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)。分別采用單因素和多因素Logistic回歸模型分析COVID-19危重癥的相關(guān)因素。在多因素回歸模型中，因變量均為在院期間是否發(fā)生死亡，自變量包括性別、年齡、既往高血壓、既往冠心病、hs-cTnI、MYO、CK-MB、NT-proBNP，采用“進(jìn)入”的回歸方法觀察四項(xiàng)心肌損傷標(biāo)記物對(duì)重癥及危重癥COVID-19患者在院期間的預(yù)后影響情況，效應(yīng)值以O(shè)R（比值比）表示。采用Excel 2016（Microsoft）作統(tǒng)計(jì)表，采用GraphPad Prism 8（GraphPad Software，SanDiego，CA）作出多因素Logistic回歸的森林圖，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象一般臨床資料和心肌損傷標(biāo)志物比較 共入選經(jīng)咽拭子提取病毒核酸確診的COVID-19重癥和危重癥患者87例，其中重癥患者45例，危重癥患者42例（表1）?？傮w患者中男性占比56.3%，年齡中位數(shù)62歲，合并冠心病史11例（12.6%）、高血壓病史31例（35.6%）、糖尿病史17例（19.5%）。住院期間使用呼吸機(jī)輔助通氣28例（32.2%），死亡18例（20.7%）。危重型組中患者的年齡、冠心病史比例、高血壓病史比例，機(jī)械通氣、死亡的比例均高于重型組（P均＜0.05），而2組間性別和糖尿病史比例無明顯差異（P均＞0.05）。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)方面，危重癥組中患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、Crea、hs-CRP、D-二聚體、hs-cTnI、MYO、CK-MB、NTproBNP水平均高于重型組患者（P均＜0.05），而2組間紅細(xì)胞和ALT水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05）。

表1 重型和危重型COVID-19患者的臨床資料比較

2.2 COVID-19危重癥患者心肌損傷標(biāo)志物的Logistic回歸分析結(jié)果 單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示：年齡、既往冠心病史、高血壓病史、hs-cTnI、MYO、CK-MB、NT-proBNP均是COVID-19危重型的相關(guān)因素（P均＜0.05）（表2）。將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素帶入多因素Logistic回歸模型，依次分析四種心肌損傷標(biāo)志物對(duì)危重型患者的相關(guān)因素評(píng)價(jià)，分析結(jié)果以森林圖表示（圖1）。結(jié)果提示hs-cTnI（OR=1.114，95%CI：1.048～1.184；P=0.001）、MYO （OR=1.024，95%CI：1.008～1.040；P=0.003）、NT-proBNP （OR=1.002，95%CI：1.001～1.003；P=0.002）分別是COVID-19危重型的相關(guān)因素（P均＜0.05），即與住院期間病情危重呈正相關(guān)。

3 討論

本研究結(jié)果提示COVID-19危重型患者的心肌損傷標(biāo)志物均較重型患者高，且年齡、hscTnI、MYO、NT-proBNP是危重型患者病情的相關(guān)因素。因此，需要密切關(guān)注老年COVID-19重型和危重型患者的心肌損傷標(biāo)志物的變化水平。

表2 COVID-19危重癥患者相關(guān)因素的單因素Logistic回歸分析

圖1 心肌損傷標(biāo)志物在COVID-19危重型患者多因素Logistic回歸模型中的森林圖

有研究發(fā)現(xiàn)，心肌損傷是COVID-19住院患者的常見合并癥，且心肌損傷與死亡之間存在密切的關(guān)系[7]。COVID-19住院患者心肌損傷發(fā)生率為19.7%，與無心肌損傷的患者相比，心肌損傷的患者有較高比例的斑片影和磨玻璃影（64.6%和4.5%）；有心肌損傷的患者需要無創(chuàng)機(jī)械通氣比例更高（3.9%和46.3%），有創(chuàng)機(jī)械通氣比例也更高（4.2%和22%）；更容易發(fā)生并發(fā)癥且死亡率更高（51.2%和4.5%），院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)要比無心肌損傷的患者增加3～4倍。而另一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)肌鈣蛋白（cTnI或cTnT）在重癥患者中的水平更高，因此監(jiān)測(cè)肌鈣蛋白水平可能有助于預(yù)測(cè)COVID-19患者的臨床嚴(yán)重程度[8]。此外還發(fā)現(xiàn)肌鈣蛋白升高和既往冠心病史是危重型患者的重要臨床特征[9]。這與本研究的結(jié)論相一致，且不僅僅局限于肌鈣蛋白升高，危重癥組中的心肌損傷標(biāo)志物水平普遍高于重癥組。

臨床上心肌損傷多采用打包的形式將hscTnI、MYO、CK-MB、NT-proBNP進(jìn)行整體檢測(cè)，而hs-cTnI是其中最敏感的指標(biāo)，常用超過99%參考值上限作為心肌損傷的標(biāo)準(zhǔn)，MYO、CK-MB、NT-proBNP則作為輔助指標(biāo)。通過這幾種不同指標(biāo)之間的動(dòng)態(tài)改變來反映心肌損傷的演變，在急性心肌梗死和急性心力衰竭的早期診斷方面具有重要的作用。此外，通過分析心肌損傷標(biāo)志物達(dá)峰和下降的幅度和時(shí)間，可對(duì)心肌再梗死提供參考信息。而COVID-19感染后引起心肌損傷標(biāo)志物的升高，一方面可能是病毒直接損傷的結(jié)果，另一方面則可能是病毒引起嚴(yán)重炎癥因子風(fēng)暴的結(jié)果[10]。

臨床發(fā)現(xiàn)COVID-19重癥患者的白介素1β（IL-1β）、白介素6 （IL-6）、白介素10（IL-10）、干擾素γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)明顯升高，炎癥因子風(fēng)暴造成的全身免疫損傷可能是COVID-19重癥和危重癥患者出現(xiàn)多器官衰竭的重要原因[11]。而免疫損傷帶來的大量滲出和壞死在病理中也得到驗(yàn)證。首份COVID-19患者的微創(chuàng)病理檢查提示COVID-19患者雙側(cè)肺泡損傷伴細(xì)胞性纖維黏液樣滲出物，可見明顯肺細(xì)胞脫落、肺水腫和透明膜形成，顯示患者出現(xiàn)了急性呼吸窘迫綜合征[12]。此外還能見到間質(zhì)單核炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，以淋巴細(xì)胞為主。肺泡腔內(nèi)可見多核合胞體細(xì)胞，呈病毒性細(xì)胞病變樣改變。但下呼吸道內(nèi)黏液栓的形成和肺泡腔巨噬細(xì)胞的聚集活化是新冠肺炎與其他既往報(bào)道的SARS相比所特別之處。廣泛的黏液分泌合并滲出使肺部的通氣和換氣功能受損更顯著，也是難以糾正的低氧血癥的重要原因之一。

臨床上對(duì)于過度炎癥反應(yīng)多采用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，但激素會(huì)帶來一系列副作用，存在一定的爭(zhēng)議[13]。因此，對(duì)于COVID-19發(fā)生炎癥因子風(fēng)暴，第七版指南推薦可采用IL-6特異性單抗（妥珠單抗）進(jìn)行治療[14]。而從我們接管病區(qū)中重癥患者總結(jié)的經(jīng)驗(yàn)，在應(yīng)用大劑量丙種球蛋白的基礎(chǔ)上，應(yīng)用妥珠單抗聯(lián)合持續(xù)性腎臟替代的三聯(lián)治療方案，可以有效遏制炎癥因子風(fēng)暴，避免重型患者向危重型發(fā)展，對(duì)于降低病死率具有積極作用。

此外，本研究尚存在一些局限性，首先，納入的病例為所在醫(yī)院的單一來源，數(shù)量偏少，而該醫(yī)院為新冠病毒肺炎患者的定點(diǎn)收治醫(yī)療機(jī)構(gòu)，新納入的患者多為重型和危重型病例，缺少輕型和普通型的病例對(duì)照。其次，入組患者多為老年患者，基礎(chǔ)疾病較多，病史也較長(zhǎng)，如果合并冠心病或腎功能不全，那么對(duì)hs-cTnI、NTproBNP等心肌損傷指標(biāo)的基礎(chǔ)值及波動(dòng)也存在一定影響。第三，心肌損傷標(biāo)志物僅為截面研究，其變化缺少持續(xù)動(dòng)態(tài)觀察，也難以統(tǒng)計(jì)對(duì)生存分析的影響，以上這些都需要進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，hs-cTnI、MYO、NT-proBNP是COVID-19重型和危重型的相關(guān)因素，對(duì)疾病的預(yù)后存在相關(guān)性，需要在臨床治療過程中予以重點(diǎn)關(guān)注。