陰海鑫，陳偉杰，何小東

(1.中國(guó)醫(yī)學(xué)院科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院，北京，100005；2.中國(guó)醫(yī)學(xué)院科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院基本外科)

2型糖尿病是復(fù)雜的代謝疾病，發(fā)病率日益升高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并給社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。其主要特征為胰島素抵抗及相對(duì)分泌不足，導(dǎo)致空腹及餐后血糖升高，同時(shí)引起脂代謝及蛋白質(zhì)代謝紊亂，包括高密度脂蛋白下降、低密度脂蛋白升高、甘油三酯升高、蛋白質(zhì)合成障礙及功能異常等[2]。2型糖尿病患者通過(guò)降糖藥物配合低糖飲食與運(yùn)動(dòng)可一定程度上延緩病情進(jìn)展、減少并發(fā)癥的發(fā)生。目前，已有大量證據(jù)顯示，膽胰轉(zhuǎn)流術(shù)、袖狀胃切除術(shù)等代謝類(lèi)手術(shù)可有效緩解糖尿病，這提示手術(shù)調(diào)控代謝的可能性，為同類(lèi)研究奠定了一定的基礎(chǔ)。腹腔鏡膽囊切除術(shù)(laparoscopic cholecystectomy，LC)是基本外科治療膽囊相關(guān)疾病最常見(jiàn)的手術(shù)[3]，近年研究顯示，正常人群中，膽囊切除后會(huì)導(dǎo)致機(jī)體代謝的改變，如血糖升高、血脂升高、高血壓等[4-5]。但也有研究顯示，膽囊切除后可引起基礎(chǔ)代謝率升高[6]、腸道相關(guān)膽汁酸受體持續(xù)激活等改變[7]，這些改變最終均可降低血糖，改善糖、脂代謝紊亂。因此膽囊切除術(shù)對(duì)代謝的影響仍存在一定爭(zhēng)議。目前針對(duì)2型糖尿病患者膽囊切除術(shù)后糖、脂代謝變化的研究較少，本文回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院為2型糖尿病患者行LC的病例資料，旨在探討LC對(duì)其代謝的影響及可能的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧分析2017年1月至2019年1月北京協(xié)和醫(yī)院基本外科擇期行LC的2型糖尿病患者的臨床資料。2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)空腹血糖≥7 mmol/L；(2)口服糖耐量實(shí)驗(yàn)2 h后血糖≥11 mmol/L；(3)糖化血紅蛋白≥6.5%。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)無(wú)癥狀膽囊結(jié)石；(2)符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)施行標(biāo)準(zhǔn)的LC。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)急診LC；(2)合并惡性腫瘤；(3)合并心腦血管疾?。?4)術(shù)后病理為膽囊癌；(5)術(shù)后出現(xiàn)膽漏、出血等并發(fā)癥；(6)中轉(zhuǎn)開(kāi)腹；(7)患有衰弱性疾病、精神疾病、懷孕或?yàn)E用藥物可能影響新陳代謝；(8)口服降脂藥物；(9)術(shù)后更換降糖藥物或更改飲食習(xí)慣；(10)臨床數(shù)據(jù)收集不全。

1.2 研究方法 回顧性收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、身高、體重、體質(zhì)指數(shù)(body mass index, BMI)、進(jìn)食量、糖尿病史及服用的降糖藥物、合并癥、手術(shù)細(xì)節(jié)。術(shù)后門(mén)診定期復(fù)診，根據(jù)膳食頻率調(diào)查問(wèn)卷評(píng)估進(jìn)食量。相關(guān)代謝指標(biāo)包括空腹血糖、糖化血紅蛋白、胰島素、C肽、總膽汁酸、膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、載脂蛋白A1、載脂蛋白B、脂蛋白a、游離脂肪酸，分析手術(shù)前后各項(xiàng)指標(biāo)的變化。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，手術(shù)前后變量的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，以雙側(cè)檢驗(yàn)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床資料 共55例患者納入本研究，其中男23例，女32例，平均(62.4±10.8)歲，BMI(24.8±3.6)kg/m2。2型糖尿病持續(xù)時(shí)間(5.8±4.6)年，其中15例患者未使用降糖藥物，7例長(zhǎng)期皮下注射胰島素，25例口服降糖藥物，8例聯(lián)合多種方案控制血糖，18例合并高脂血癥。

2.2 手術(shù)情況 55例患者均成功完成LC，無(wú)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生。手術(shù)時(shí)間平均(42.3±13.7)min，術(shù)中失血量(15.4±14.5)mL，平均住院(2.9±1.4)d。患者術(shù)后均定期門(mén)診復(fù)查。

2.3 體重及進(jìn)食量 患者術(shù)前BMI為(24.8±3.6)kg/m2，術(shù)后6個(gè)月BMI與術(shù)前一致，無(wú)明顯變化(P=0.912)?；颊咝g(shù)前及術(shù)后6個(gè)月飲食習(xí)慣、食物組成無(wú)明顯改變，進(jìn)食量根據(jù)膳食頻率調(diào)查問(wèn)卷評(píng)估，術(shù)后6個(gè)月的進(jìn)食量是術(shù)前進(jìn)食量的(94.5%±16.9%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.149)。

2.4 糖代謝變化 術(shù)后6個(gè)月患者糖代謝有一定改善。術(shù)后空腹血糖較術(shù)前明顯降低；術(shù)后糖化血紅蛋白與術(shù)前相比也明顯下降。術(shù)后血胰島素水平、C肽水平與術(shù)前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

2.5 脂代謝變化 術(shù)后6個(gè)月脂類(lèi)代謝相關(guān)指標(biāo)出現(xiàn)明顯下降的包括膽固醇、低密度脂蛋白、脂蛋白a，明顯升高的指標(biāo)包括甘油三酯、高密度脂蛋白、載脂蛋白A1。載脂蛋白B、游離脂肪酸與術(shù)前相比無(wú)明顯變化，見(jiàn)表1。

2.6 膽汁酸變化 術(shù)后6個(gè)月患者膽汁酸水平較術(shù)前明顯升高，見(jiàn)表1。

2.7 亞組分析 我們按性別、年齡、BMI、有無(wú)高脂血癥對(duì)患者進(jìn)行分組并分析，結(jié)果顯示：(1)糖代謝方面：血糖、糖化血紅蛋白在女性、年齡≥60歲、BMI≥24 kg/m2及無(wú)高脂血癥的患者中下降更明顯(圖1A、B)，胰島素在女性亞組中有明顯下降(圖1C)，C肽在女性、年齡≥60歲及無(wú)高脂血癥亞組中下降明顯(圖1D)。(2)脂代謝方面：膽固醇在女性、年齡≥60歲、BMI≥24 kg/m2及無(wú)高脂血癥亞組中下降明顯(圖1E)，甘油三酯在女性及BMI≥24 kg/m2兩個(gè)亞組中升高明顯(圖1F)；高密度脂蛋白在女性、年齡≥60歲、<60歲、BMI<24 kg/m2、無(wú)高脂血癥亞組中升高(圖1G)；低密度脂蛋白在女性、年齡≥60歲、BMI≥24 kg/m2、無(wú)高脂血癥的四個(gè)亞組中下降(圖1H)；載脂蛋白A1在男性、年齡≥60歲、<60歲、BMI≥24 kg/m2、高脂血癥亞組中升高(圖1I)；載脂蛋白B無(wú)明顯變化(圖1J)；脂蛋白a在女性、年齡≥60歲、BMI≥24 kg/m2三個(gè)亞組中降低(圖1K)；游離脂肪酸于女性、無(wú)高脂血癥兩個(gè)亞組中升高(圖1L)。

由上可見(jiàn)，糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)的改變?cè)谂?、年齡≥60歲、BMI≥24 kg/m2及無(wú)高脂血癥四個(gè)亞組中更容易出現(xiàn)顯著變化。女性亞組中有10個(gè)代謝指標(biāo)術(shù)后發(fā)生明顯變化，而在男性亞組中有顯著變化的指標(biāo)僅1項(xiàng)。類(lèi)似的，在其他幾個(gè)亞組中代謝指標(biāo)顯著變化數(shù)量的比較分別為：年齡≥60歲組vs. <60歲組為8∶2，BMI≥24組vs.<24組為7∶2，無(wú)高脂血癥組vs.有高脂血癥組為8:0，見(jiàn)圖2。

表1 LC術(shù)后6個(gè)月糖、脂質(zhì)代謝的變化

續(xù)表1

圖1 術(shù)后代謝變化(白色柱代表術(shù)前代謝指標(biāo)，黑色柱代表術(shù)后代謝指標(biāo)。FPG：空腹血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；ApoA1：載脂蛋白A1；ApoB：載脂蛋白B；Lpa：脂蛋白a；FFA：游離脂肪酸；M：男；F：女；A：年齡≥60歲；Y：年齡<60歲；O：BMI≥24 kg/m2；I：BMI<24 kg/m2；H：高脂血癥；N：無(wú)高脂血癥；*：P<0.05；**：P<0.01)

圖2 各亞組代謝指標(biāo)的P值熱圖(糖、脂相關(guān)代謝指標(biāo)在女性、年齡≥60歲、BMI≥24 kg/m2及無(wú)高脂血癥的亞組患者中變化更明顯)

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，2型糖尿病患者行膽囊切除術(shù)后在未更換降糖藥物的情況下，其糖、脂代謝均得到一定程度的改善：空腹血糖、糖化血紅蛋白均有下降，膽固醇、低密度脂蛋白下降，高密度脂蛋白升高；同時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后食物攝取量、體重與術(shù)前相比無(wú)明顯變化，因此，膽囊切除術(shù)后糖、脂代謝的改善與進(jìn)食量、體重?zé)o關(guān)，而升高的膽汁酸水平可能是代謝改善的潛在原因。

已有大量證據(jù)表明，膽囊不僅是一個(gè)儲(chǔ)存、濃縮膽汁的器官，它還在機(jī)體代謝過(guò)程中發(fā)揮重要作用，因此膽囊切除術(shù)會(huì)對(duì)機(jī)體代謝產(chǎn)生一定影響。如有研究顯示，在正常人群中，膽囊切除術(shù)會(huì)導(dǎo)致糖、脂代謝紊亂，并分析其原因可能是膽囊切除術(shù)本身及術(shù)后膽管內(nèi)壓力升高共同引起持續(xù)性慢性炎癥[8]，可刺激細(xì)胞因子、趨化因子、C反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣蛋白A、活性氧等的激活與釋放，而這些炎癥因子會(huì)降低肝臟、肌肉等組織的胰島素敏感性及葡萄糖攝取能力，進(jìn)而導(dǎo)致血糖升高[9-10]。但也有研究顯示，膽囊切除術(shù)后機(jī)體基礎(chǔ)代謝率升高、能量消耗增加[6]，而碳水化合物是人體最重要的能量來(lái)源，50%～70%的能量來(lái)源于糖類(lèi)物質(zhì)的氧化分解，糖類(lèi)的大量分解代謝進(jìn)而導(dǎo)致血糖水平下降?？梢?jiàn)，膽囊切除術(shù)對(duì)代謝的影響仍無(wú)定論，其潛在機(jī)制也有待進(jìn)一步探索，而近年膽汁酸的作用受到越來(lái)越多的關(guān)注。

膽汁酸由肝臟中的膽固醇合成，約占每日膽固醇分解量的50%，在降低膽固醇方面發(fā)揮重要作用，同時(shí)擔(dān)負(fù)著吸收脂溶性維生素與脂肪的責(zé)任[11]；肝臟分泌的膽汁酸首先儲(chǔ)存在膽囊中，經(jīng)過(guò)濃縮的膽汁在進(jìn)食時(shí)分泌至腸道中參與脂類(lèi)的消化吸收，但約95%的膽汁酸最終被重吸收通過(guò)門(mén)靜脈運(yùn)輸回肝臟，此過(guò)程被稱(chēng)為腸肝循環(huán)[12]。與既往多項(xiàng)研究結(jié)果一致[13-14]，我們也發(fā)現(xiàn)，膽囊切除術(shù)后膽汁酸水平顯著升高，術(shù)后膽固醇水平明顯降低、甘油三酯升高；基于上述理論，可說(shuō)明升高的膽汁酸水平是導(dǎo)致膽囊切除術(shù)后患者膽固醇、甘油三脂變化的原因。

此外，膽汁酸已不再僅僅是脂肪與脂溶性維生素的載體，其還可作為信號(hào)分子激活各種激素與受體，調(diào)節(jié)葡萄糖、脂質(zhì)、能量代謝[15]。目前研究最廣泛的膽汁酸受體是法尼醇受體、G蛋白耦聯(lián)膽汁酸受體[16]。法尼醇受體刺激成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19大量分泌入門(mén)靜脈，在肝臟中激活其受體成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，降低糖原異生，改善糖尿病患者的胰島素敏感性與糖脂代謝[17-19]。同樣，膽汁酸激活表達(dá)于腸道L型內(nèi)分泌細(xì)胞上的G蛋白耦聯(lián)膽汁酸受體，刺激胰高血糖素樣肽-1的分泌，而胰高血糖素樣肽-1可改善肝臟與胰腺功能，刺激胰腺β細(xì)胞分泌胰島素，增加胰島素敏感性與糖耐量[20]。膽囊切除術(shù)后除導(dǎo)致膽汁酸水平升高，還會(huì)增加膽汁酸的腸肝循環(huán)。有研究表明，失去膽囊的儲(chǔ)存功能后，膽汁酸持續(xù)分泌入腸道，單位時(shí)間內(nèi)每個(gè)膽汁酸分子的肝腸循環(huán)次數(shù)增加[21]，這些改變均會(huì)使法尼醇受體及G蛋白耦聯(lián)膽汁酸受體持續(xù)激活，進(jìn)而改善糖代謝。本研究中，手術(shù)前后患者的胰島素、C肽水平均無(wú)明顯變化，但血糖、糖化血紅蛋白水平均明顯下降，這表明膽囊切除術(shù)后機(jī)體胰島素的釋放并未增加，血糖及糖化血紅蛋白水平降低的主要原因可能是升高的膽汁酸水平持續(xù)激活法尼醇受體及G蛋白耦聯(lián)膽汁酸受體，提高了胰島素敏感性，進(jìn)而改善了糖代謝。

除糖代謝改善，本研究結(jié)果也顯示，術(shù)后患者部分脂代謝紊亂也得到了一定程度的改善。術(shù)后高密度脂蛋白較術(shù)前升高，而膽固醇、低密度脂蛋白均較術(shù)前明顯下降。近年，糖尿病相關(guān)血脂異常備受關(guān)注，但其病理生理學(xué)機(jī)制十分復(fù)雜，目前尚未完全了解其機(jī)制，主流觀點(diǎn)認(rèn)為胰島素抵抗是糖尿病血脂異常的主要誘因[22]。胰島素參與脂蛋白的合成與分泌、抑制脂肪組織分解、調(diào)節(jié)循環(huán)池中游離脂肪酸的數(shù)量。在肝臟中，胰島素抑制微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白的轉(zhuǎn)錄，阻礙甘油三酯向載脂蛋白B轉(zhuǎn)移，而載脂蛋白B是極低密度脂蛋白的主要表面蛋白，胰島素抵抗的改善則正向調(diào)節(jié)這一過(guò)程，協(xié)助降低血中極低密度脂蛋白的水平。因此，2型糖尿病患者膽囊切除術(shù)后胰島素抵抗的改善，進(jìn)而導(dǎo)致部分脂質(zhì)代謝紊亂的改善，如本研究結(jié)果所示，膽固醇下降、高密度脂蛋白升高、低密度脂蛋白下降、載脂蛋白B下降。

綜上，膽囊切除術(shù)在一定程度上改善了糖尿病患者的糖、脂代謝。此外本研究還發(fā)現(xiàn)，在女性、年齡≥60歲、BMI≥24及非高脂血癥亞組中，代謝改變更加明顯，結(jié)合既往研究分析其潛在原因或機(jī)制為：(1)有研究表明胰高血糖素樣肽-1介導(dǎo)的雌激素傳遞可用于治療肥胖與糖尿病，雌激素的作用可能是女性患者的代謝變化較男性更加明顯的原因[23-24]；(2)肥胖患者較非肥胖患者變化更明顯，可能因G蛋白耦聯(lián)膽汁酸受體在脂肪組織中的高表達(dá)所致，肥胖患者存在更多的G蛋白耦聯(lián)膽汁酸受體[25]，被膽汁酸激活后能發(fā)揮更大的代謝效應(yīng)；(3)至于年齡與高脂血癥會(huì)影響代謝的原因，可能抵抗素在其中發(fā)揮了一定作用，因?yàn)檠芯匡@示抵抗素的表達(dá)與年齡[26]、血脂[27]存在相關(guān)性，同時(shí)抵抗素也參與了胰島素抵抗及肥胖的發(fā)生發(fā)展[28-29]。

由于本研究為回顧性分析，存在一定的局限性。研究選擇術(shù)后6個(gè)月為觀察節(jié)點(diǎn)，是為了盡量避免手術(shù)本身對(duì)代謝的影響，但更長(zhǎng)時(shí)間的資料并不完整，因此無(wú)法判斷代謝改善的時(shí)效性。此外，本研究無(wú)平行對(duì)照組，因此其結(jié)果及潛在機(jī)制仍需動(dòng)物試驗(yàn)或前瞻性隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。但本研究至少提示我們2型糖尿病患者行膽囊切除術(shù)后糖、脂代謝有一定改善，尤其在女性、年齡≥60歲、BMI≥24 kg/m2及非高脂血癥的患者中，并提示了膽汁酸可能的作用。這為外科醫(yī)師針對(duì)2型糖尿病患者制定膽囊相關(guān)疾病治療方案時(shí)提供了一定證據(jù)；另一方面也為2型糖尿病相關(guān)治療研究提供了新的方向。