沈 慧， 宋忠臣

牙周炎是口腔兩大主要疾病之一，且不分地域、民族、年齡及性別，是在世界范圍內(nèi)發(fā)病率較高的疾病之一，其臨床病理表現(xiàn)為牙齦炎癥與出血、牙周袋形成、牙槽骨吸收、牙齒松動移位。

阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)是老年人最常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以認知功能障礙和記憶受損為主要臨床癥狀，主要病理特征為大腦中淀粉樣β蛋白(amyloid-beta protein,Aβ)的異常沉積與神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFTs)的形成[1-2]。其病理進展與線粒體功能障礙及氧化應激反應密切相關(guān)[3-4]。流行病學調(diào)查顯示我國老年人群中有800萬余癡呆患者，其中AD患者的診療費用為一萬多億元[5]。

有學者提出慢性牙周炎可能是阿爾茨海默病的高風險因素之一[6]，亦有研究表明阿爾茨海默病可進一步增加牙周炎易感性[7]。本文就牙周炎與阿爾茨海默病的相關(guān)性作一綜述。

1 牙周炎與阿爾茨海默病的流行病學相關(guān)性

多數(shù)老年人罹患的牙周炎為中至重度，嚴重降低老年人群的日常生活質(zhì)量。阿爾茨海默病位列65歲以上年齡組人群疾病致死率第5位[1]。隨著我國進入老齡化社會，牙周炎和阿爾茨海默病對老年人群健康影響日益突出。近年來研究發(fā)現(xiàn)牙周疾病與阿爾茨海默病密切相關(guān)。

已有流行病學結(jié)果顯示，牙周炎與阿爾茨海默病存在一定的相關(guān)性:Sung等[8]通過分析美國人群總體健康狀況和營養(yǎng)狀況的調(diào)查數(shù)據(jù)，認為美國人群牙周狀況與其認知損害相關(guān)：牙周炎患者出現(xiàn)認知功能下降的可能性很高。Choi等[6]對診斷為牙周炎的受試者進行了長達10年的隨訪研究，對研究人群中AD、血管性癡呆(vascular dementia，VD)等癡呆疾病的發(fā)生進行Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，牙周炎人群患有AD或VD的風險更高，并強調(diào)未來研究需探討預防牙周炎是否可降低癡呆的風險。Ide等[9]發(fā)現(xiàn)牙周炎對AD患者的認知影響獨立于AD患者基線認知狀態(tài)，與AD 患者的認知功能下降有關(guān)，提示牙周炎可進一步加重AD患者的認知功能障礙。

AD患者因記憶力的下降及日常自理能力的減退，口腔護理缺失，牙周健康狀況較差。瑞典一項為期3年的隊列研究結(jié)果顯示與認知健康對照組相比，認知障礙組和AD組患者表現(xiàn)出較多的牙周組織邊緣骨丟失和較差的口腔健康狀態(tài)[10]。Maldonado等[11]的薈萃分析表明，與系統(tǒng)健康的個體相比，伴有AD的患者的牙周健康狀況更差。國內(nèi)臨床試驗同樣觀察到AD患者口腔衛(wèi)生維護情況差，牙周健康狀況隨癡呆程度加重而呈現(xiàn)惡化趨勢[12-13]。

流行病學顯示牙周炎是阿爾茨海默病的高風險因素之一，牙周炎可進一步加重AD患者的臨床癥狀，降低其日常自理能力，導致其牙周健康狀況日益惡化，進一步加重牙周炎嚴重程度，形成惡性循環(huán)。

2 牙周炎與阿爾茨海默病的發(fā)病機制相關(guān)性

牙周炎與阿爾茨海默病的具體發(fā)病機制尚不清楚。目前研究認為免疫炎癥反應是牙周炎與阿爾茨海默病的共同關(guān)鍵致病因素。牙周炎可通過以下3種方式引起腦內(nèi)神經(jīng)炎癥反應，參與AD的發(fā)生發(fā)展：①牙周致病菌或其毒力分子可通過血液或顱神經(jīng)直接侵入腦組織；②牙周致病菌及其毒力因子可通過刺激軟腦膜激活小膠質(zhì)細胞引起神經(jīng)炎癥；③與牙周炎相關(guān)的外周促炎細胞因子可引起腦內(nèi)神經(jīng)炎癥反應[14-15]。

牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonasgingivalis,P.gingivalis)屬于與牙周炎緊密相關(guān)的紅色復合體，是重要的牙周致病菌，可分泌大量毒力因子對牙周組織產(chǎn)生破壞。研究發(fā)現(xiàn)，P.gingivalis可通過多種方式入腦，慢性激活小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生促炎癥環(huán)境，對AD疾病的發(fā)生及發(fā)展有至關(guān)重要的作用[16]。Ilievski等[17]觀察到成年WT小鼠在長期口服P.gingivalis后出現(xiàn)神經(jīng)退行性變和細胞外Aβ42的積聚。Wu等[18]發(fā)現(xiàn)長期暴露于P.gingivalis-LPS (P.gingivalis脂多糖)的中年WT小鼠易被誘導出現(xiàn)AD樣表型，表現(xiàn)出學習和記憶缺陷，病理上可見小膠質(zhì)細胞介導的神經(jīng)炎癥反應和Aβ積聚。該實驗還發(fā)現(xiàn)中年WT小鼠的AD樣表型及病理效應表現(xiàn)出組織蛋白酶B(cathepsin B, Cat B)依賴性。CatB除了在Aβ代謝中發(fā)揮作用外，還參與白介素1(interleukin-1,IL-1)β的產(chǎn)生，促進炎癥反應。Nie等[19]首次發(fā)現(xiàn)P.gingivalis可通過激活CatB/NF-κB信號誘導炎癥巨噬細胞產(chǎn)生Aβ，表明單核/巨噬細胞是P.gingivalis感染過程中外周血Aβ的來源，也證明了全身性牙周細菌感染參與AD的發(fā)生發(fā)展過程。

Diaz-Zuniga等[20]首次以不同血清型的伴放線聚集桿菌(Aggregatibacteractinomycetemcomitans,A.actinomycetemcomitans)-LPS處理大鼠皮質(zhì)小膠質(zhì)細胞和海馬混合培養(yǎng)物，發(fā)現(xiàn)b型A.actinomycetemcomitans-LPS可誘導小膠質(zhì)細胞和混合海馬細胞中促炎細胞因子的表達和分泌，上調(diào)TLR2和TLR4的表達，誘導軸突收縮，增加細胞外Aβ1-42水平。該研究提示口腔感染A.actinomycetemcomitans或可能參與AD疾病發(fā)展。Maurer等[2]的研究顯示，P.gingivalis,A.actinomycetemcomitans,具核梭桿菌(Fusobacteriumnucleatum,F.nucleatum)為伴有活動期牙周炎癥的AD患者口內(nèi)最常見的3種致病菌，上頜磨牙表面的細菌定植后，細菌毒素可能導致隨后的炎癥過程轉(zhuǎn)移到鄰近的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如內(nèi)嗅皮質(zhì)，海馬體，進而加重AD的病理發(fā)展。

此外，牙周炎也可因其失牙率的顯著提升進一步加重AD的病理發(fā)展[21]，早年的縱向研究結(jié)果顯示牙齒缺失或無牙頜與老年癡呆癥有關(guān)[22]，動物研究發(fā)現(xiàn)磨牙缺失可能導致海馬體神經(jīng)元細胞丟失而導致認知障礙[23]。

IL-1和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α, TNF-α)是牙周炎病理發(fā)生的關(guān)鍵因子。IL-1β、TNF-α等炎癥因子的高水平維持可參與激活導致神經(jīng)退行性變的分子通路。研究發(fā)現(xiàn)IL-1β可以通過誘導自身和其他促炎細胞因子合成，上調(diào)IL-1β和COX2水平，介導神經(jīng)炎癥反應[24]。Ng等[25]對外周炎癥標志物進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，AD患者組外周血中IL-1β水平明顯高于無認知障礙對照組，TNF-α的水平在AD組與對照組間未見明顯差異。但Magalh?es等[26]的研究則認為TNF-α水平升高與認知功能下降有關(guān)。

多項臨床和微生物研究均表明，牙周炎相關(guān)致病因素可通過炎癥反應刺激機體產(chǎn)生高水平的細胞因子、趨化因子及超氧化物，激活腦內(nèi)炎癥與免疫反應，促進Aβ的異常沉積，促進氧化應激反應，氧化應激反應通過負反饋機制進一步促進Aβ沉積、Tau磷酸化，導致神經(jīng)元細胞和相關(guān)組織損傷，造成認知功能障礙[3,27-28]。

除外周炎癥標志物的變化外，有研究發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病可通過上調(diào)全身免疫炎癥反應表達，增加機體牙周炎的易感性。錯疊縮減的Tau蛋白可通過NF-κB和MAPK途徑誘導促炎細胞因子(IL-1β，IL-6，TNF-α)的上調(diào)[29]。Zhou等[30]采用APP/PS1小鼠模型腹腔注射LPS模擬AD發(fā)生發(fā)展過程中的全身炎癥反應，發(fā)現(xiàn)LPS可加重小鼠的認知功能障礙，研究還發(fā)現(xiàn)Aβ的沉積可增強小膠質(zhì)細胞和AD腦組織中TLR4激活和表達，激活MAPK和NF-κB信號通路，促進促炎細胞因子的釋放。有學者通過分析長期暴露于P.gingivalis-LPS 條件下的AD小鼠模型發(fā)現(xiàn)AD與全身器官功能障礙(如體重下降、肌肉減少、心力衰竭)有相互作用[7]。

以上研究表明牙周炎與阿爾茨海默病存在共同致病因素，同時牙周炎相關(guān)致病因素可通過炎癥反應激活腦內(nèi)免疫炎癥反應，參與AD的發(fā)生發(fā)展；AD相關(guān)病理產(chǎn)物也可誘導促炎細胞因子上調(diào)，導致機體防御能力下降，增加了牙周炎患病風險。

3 牙周炎與阿爾茨海默病的治療相關(guān)性

牙周治療的目標在于消除局部組織炎癥，恢復牙周組織功能及形態(tài)，達到長期穩(wěn)定的療效。牙周干預在一定程度上可以改善AD患者的營養(yǎng)攝入結(jié)構(gòu)，提高AD患者的生活質(zhì)量，但目前二者治療方面相關(guān)性的臨床研究報道甚少。

Sabharwal等[31]總結(jié)了自2010年以來報道的牙周干預對全身系統(tǒng)的隨機試驗的結(jié)果，認為機械或化學方法可有效控制牙菌斑生物膜的形成，改善口腔護理，有助于在不同的臨床環(huán)境中提高機體的抗感染能力。有學者稱在牙周治療干預后，AD患者的記憶力得到改善[32]。Maurer等[2]招募了20名基線狀態(tài)下口腔衛(wèi)生狀況較差(牙石、菌斑指數(shù)高)的AD的患者，在牙周基礎治療和抗生素輔助治療的前后對其進行ADAS-cog評分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后AD患者口腔中的高細菌負荷狀態(tài)顯著緩解。

乙酰膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸受體激動劑為常用的兩類促認知藥物[33-34]。此外，臨床常輔以鎮(zhèn)靜、抗抑郁等精神類藥物治療AD，其中某些抗抑郁藥物可能會增加牙周治療術(shù)后出血的風險。Muniz等[34]通過對抗抑郁藥在牙周病治療中的實驗研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥物具有抗炎作用，可以改變應激反應系統(tǒng)的反應性，降低機體牙周炎發(fā)病易感性。Fan等[35]對6～7個月齡的APP/PS1小鼠進行頭孢曲松腹腔注射對照試驗，發(fā)現(xiàn)頭孢曲松可通過上調(diào)谷氨酸轉(zhuǎn)運體(glutamate transporter-1，GLT-1)表達，激活谷氨酰胺合成酶(glutamine synthetase，GS)活性和改善谷氨酰胺轉(zhuǎn)運體1(system N glutamine transporter 1，SN1)表達，從而改善APP/PS1小鼠的早期認知功能障礙。小鼠實驗證明了抗菌治療有助于改善早期認知功能障礙，但對伴有牙周炎的AD患者抗菌藥物使用后的臨床評價仍需進一步研究探索。另有研究發(fā)現(xiàn)，Aβ沉積最先開始出現(xiàn)于40歲年齡段人群的大腦中，流行病調(diào)查數(shù)據(jù)顯示我國該年齡段人群中牙周健康率僅為9.1%，且從該年齡段開始，牙周炎的發(fā)病率急劇增加[36]。目前有學者認為在AD發(fā)病的前15～20年對其進行牙周干預，可有效延緩AD的發(fā)病或進展[37]。

隨著疾病進展及臨床癥狀的不斷加重，AD患者不能或難以保持良好的牙周健康狀況[13]。牙科就診率隨癡呆確診而下降；認知障礙更嚴重及癡呆進展更快，其牙科就診率下降的比例更高[38]。McConnell等[39]通過加強護理人員的牙周維護理念，提高護理人員的牙周護理能力，并針對不同AD患者設計不同的牙周健康維護計劃，在對AD患者進行了長達6個月的牙周維護后發(fā)現(xiàn)AD患者的牙周健康狀況得到了很好的改善，菌斑指數(shù)及齦炎狀態(tài)得到顯著改善。

因此，有效的牙周治療可改善機體的抗感染能力，長期穩(wěn)定的牙周健康維護可有效提高老年人群的日常生活質(zhì)量，有利于延緩AD的發(fā)病。

4 總 結(jié)

牙周炎與阿爾茨海默病之間存在一定雙向關(guān)系：牙周炎可參與并進一步加重AD的發(fā)生發(fā)展；而AD可進一步惡化牙周健康狀況，加重牙周炎嚴重程度。此外，牙周治療有利于改善AD患者的牙周狀況，也可延緩AD的疾病進展。但牙周炎與阿爾茨海默病相互作用的具體機制尚不清楚，有待進一步實驗研究。