張琳婷，吳新儀，田惠婷，鄧華珍，柯麗欣，李大嘉，龍 琳，李恩民

（汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，廣東 汕頭 515041）

甲狀腺激素受體相互作用蛋白13(thyroid hormone receptor interactor 13，TRIP13)在多種惡性腫瘤中高表達(dá)，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)機(jī)體對(duì)鉑類藥物等化療藥物產(chǎn)生耐藥性。奈達(dá)鉑作為一種新型鉑類抗癌藥物，被廣泛應(yīng)用于臨床上多種惡性腫瘤的治療。然而，鉑類藥物在多種惡性腫瘤的治療中容易出現(xiàn)耐藥性。關(guān)于TRIP13能否促進(jìn)惡性腫瘤奈達(dá)鉑耐藥以及其中的分子作用機(jī)制尚未明確。了解TRIP13誘導(dǎo)惡性腫瘤細(xì)胞增殖、產(chǎn)生耐藥性、奈達(dá)鉑耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展，對(duì)于進(jìn)一步探究TRIP13在惡性腫瘤中高表達(dá)促進(jìn)奈達(dá)鉑耐藥的相關(guān)性及其分子作用機(jī)制至關(guān)重要。

1 TRIP13在多種惡性腫瘤中異常表達(dá)并導(dǎo)致耐藥

1.1 TRIP13異常表達(dá)促進(jìn)腫瘤的發(fā)展

TRIP13基因位于5p15.33，編碼TRIP13蛋白。TRIP13蛋白參與細(xì)胞減數(shù)分裂和有絲分裂等生物學(xué)過(guò)程，能通過(guò)干擾紡錘體組裝檢查點(diǎn)，影響細(xì)胞有絲分裂[1]。近年來(lái)，TRIP13的致癌作用引起了相當(dāng)?shù)年P(guān)注。陸思丞等[1]的研究表明，TRIP13基因在頭頸鱗癌、宮頸鱗癌、宮頸腺癌、結(jié)腸腺癌、食管鱗癌、多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、胃腺癌、胸腺癌、乳腺癌等惡性腫瘤組織樣本中的異常表達(dá)是一個(gè)常見(jiàn)的分子事件，并且TRIP13在惡性腫瘤中的高表達(dá)總是與預(yù)后不良相關(guān)[1-6]。

Banerjee等[5]的研究表明，TRIP13的異常高表達(dá)使頭頸鱗癌對(duì)DNA-蛋白激酶的抑制劑敏感，DNA-蛋白激酶復(fù)合體蛋白作為T(mén)RIP13的結(jié)合配偶體介導(dǎo)非同源末端連接，TRIP13促進(jìn)了非同源末端連接、細(xì)胞侵襲能力、抗腫瘤藥物治療并增強(qiáng)DNA的損傷修復(fù)。Zhou等[3]發(fā)現(xiàn)，TRIP13能夠通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡來(lái)促進(jìn)或維持慢性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞的活性。Pressly等[6]發(fā)現(xiàn)，TRIP13缺陷的腎小管上皮細(xì)胞在急性腎損傷后易于凋亡，TRIP13可能是通過(guò)調(diào)節(jié)與DNA修復(fù)相關(guān)的途徑來(lái)治療急性腎損傷。為了研究TRIP13對(duì)腫瘤增殖的潛在促進(jìn)作用，Di等[7]通過(guò)對(duì)人食管鱗癌EC109細(xì)胞TRIP13的敲降和功能實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)TRIP13可能通過(guò)激活β-聯(lián)蛋白的轉(zhuǎn)錄活性和促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化來(lái)促進(jìn)食管鱗癌細(xì)胞的增殖。因此，TRIP13在惡性腫瘤中異常表達(dá)促進(jìn)腫瘤發(fā)展的機(jī)制有明顯的異質(zhì)性。

1.2 TRIP13高表達(dá)導(dǎo)致惡性腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性

Banerjee等[5]的研究表明，TRIP13通過(guò)增強(qiáng)DNA的損傷修復(fù)來(lái)促進(jìn)耐藥性。由此可見(jiàn)，TRIP13基因可能成為腫瘤耐藥的靶點(diǎn)。同樣在Lu等[8]的研究中，TRIP13的高表達(dá)通過(guò)誘導(dǎo)膀胱癌G2/M期細(xì)胞周期停滯以及增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)順鉑和阿霉素的耐藥性來(lái)促進(jìn)生長(zhǎng)(生存)和集落形成能力，同時(shí)也減輕了順鉑和阿霉素誘導(dǎo)的DNA損傷，并增強(qiáng)了DNA修復(fù)。因此，TRIP13的高表達(dá)不僅促進(jìn)惡性腫瘤增殖，而且能誘導(dǎo)惡性腫瘤產(chǎn)生耐藥性。

2 奈達(dá)鉑的臨床應(yīng)用與耐藥性

2.1 鉑類藥物臨床應(yīng)用廣泛

鉑類藥物主要有順鉑、卡鉑、奧利沙鉑、洛鉑、奈達(dá)鉑等，是目前廣泛應(yīng)用的抗腫瘤藥物，應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、睪丸癌和結(jié)直腸癌等多種癌癥的治療[9-13]。順鉑和卡鉑主要用于治療睪丸癌、卵巢癌、頭頸部癌和宮頸癌等，奧沙利鉑主要用于結(jié)腸直腸癌、晚期胃癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌和頭頸部腫瘤[13-15]。洛鉑主要用于晚期乳腺癌、小細(xì)胞肺癌和慢性粒細(xì)胞白血病等[13-14，16]。奈達(dá)鉑即順-甘醇酸二氨合鉑，是新型的第二代鉑類藥物，由日本鹽野義制藥公司開(kāi)發(fā)。奈達(dá)鉑與核苷反應(yīng)生成核苷-鉑結(jié)合物，抑制DNA的復(fù)制，類似于順鉑的抗癌機(jī)制[17]。奈達(dá)鉑對(duì)頭頸部腫瘤、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、食管鱗癌和子宮頸癌有一定的療效，在日本、中國(guó)等國(guó)家廣泛應(yīng)用[11-14，18]。

2.2 奈達(dá)鉑毒副作用小于其他鉑類藥物

鉑類藥物會(huì)引起一定的不良反應(yīng)，如順鉑會(huì)引起腎毒性、嚴(yán)重的惡心嘔吐反應(yīng)、外周神經(jīng)毒性、耳毒性等[11-13，19]；卡鉑也具有腎毒性、胃腸道毒性、血液毒性和神經(jīng)毒性等，其毒性相對(duì)順鉑小，但治療效果比順鉑差[11-13]；奧沙利鉑主要引起神經(jīng)毒性反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、造血系統(tǒng)毒性、過(guò)敏反應(yīng)，無(wú)明顯的耳毒性和肝腎毒性[11-13，15，19]；洛鉑與卡鉑的毒性反應(yīng)類似，最常見(jiàn)的毒副反應(yīng)是骨髓抑制[11-13，16，19]；奈達(dá)鉑常見(jiàn)的不良反應(yīng)是骨髓毒性[13，19]，奈達(dá)鉑的各種不良反應(yīng)(除了骨髓毒性)都明顯低于順鉑。奈達(dá)鉑所引起的神經(jīng)毒性反應(yīng)與洛鉑和奧沙利鉑相比較輕[13，18-19]。由此看來(lái)，進(jìn)一步研究奈達(dá)鉑的應(yīng)用有一定的臨床意義。

2.3 奈達(dá)鉑臨床療效好

過(guò)去的研究中，無(wú)論是奈達(dá)鉑單藥使用還是聯(lián)合其他藥物使用，都表現(xiàn)出良好的臨床療效。張頻等[20]的研究中，奈達(dá)鉑單藥治療各種惡性腫瘤的總有效率為12.9%，且與順鉑無(wú)完全交叉耐藥，其單藥療效與順鉑相近，但是胃腸反應(yīng)比順鉑輕，患者有較好的耐受性，而奈達(dá)鉑聯(lián)合化療對(duì)非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、頭頸鱗癌和食管鱗癌均有肯定的療效。陳駿等[21]研究發(fā)現(xiàn)，奈達(dá)鉑和順鉑對(duì)局部晚期鼻咽癌患者的原發(fā)病灶和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶的緩解率和總緩解率相近，療效相當(dāng)，但奈達(dá)鉑具有更高的安全性，因此奈達(dá)鉑可作為順鉑不耐受患者的替代治療藥物。Niibe等[22]通過(guò)放療和奈達(dá)鉑治療局部晚期宮頸癌，患者的3年生存率達(dá)73.0%，沒(méi)有嚴(yán)重急性或延遲發(fā)作的毒性反應(yīng)，說(shuō)明奈達(dá)鉑比較有效和安全。Lu等[23]的研究中，通過(guò)比較奈達(dá)鉑和順鉑分別聯(lián)合多西他賽治療晚期鱗狀細(xì)胞肺癌患者，發(fā)現(xiàn)奈達(dá)鉑組的總體治療有效率和疾病控制率比順鉑組高，雖然兩組的無(wú)進(jìn)展生存率無(wú)差別，但是奈達(dá)鉑組的非血液毒性反應(yīng)發(fā)生率較低，因此奈達(dá)鉑可作為晚期或復(fù)發(fā)鱗狀細(xì)胞肺癌的新型替代藥物。因此，奈達(dá)鉑在單藥治療時(shí)雖然療效與順鉑相近，但是毒副作用較低，因此可作為順鉑不耐受患者的替代治療藥物。并且，奈達(dá)鉑在與其他抗癌藥物聯(lián)合使用時(shí)，有一定的協(xié)同作用，能夠提高抗癌作用。因此，在臨床應(yīng)用上有重要意義。

2.4 奈達(dá)鉑等鉑類藥物出現(xiàn)腫瘤耐藥性

鉑類藥物在癌癥治療應(yīng)用中已有多年的歷史。順鉑是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于癌癥治療的鉑類藥物，已成為治療膀胱癌、子宮頸癌、頭頸部癌、耳鼻喉癌和小細(xì)胞肺癌以及其他一些兒科惡性腫瘤的主要藥物，但是多年應(yīng)用后，順鉑的副作用和耐藥性逐漸嚴(yán)重[11-13，19，24]。鉑類藥物能顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng)，但它們的使用伴隨著化療耐藥性和細(xì)胞毒性的增長(zhǎng)[11-13，15-16，19，25]。鉑類藥物是用于實(shí)體腫瘤化療的關(guān)鍵抗癌藥物，對(duì)鉑類化合物的耐藥性是癌癥成功治療的主要障礙[26-27]。

奈達(dá)鉑是一種順鉑的類似物，可以降低藥物毒性，然而，在某些情況下，它可以與順鉑交叉耐藥。Liu等[28]研究發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌HNE1/CDDP和CNE2/CDDP細(xì)胞對(duì)奈達(dá)鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡具有耐藥性。奈達(dá)鉑導(dǎo)致自噬體的積累和自噬相關(guān)蛋白LC3-II的表達(dá)增加，提示奈達(dá)鉑誘導(dǎo)順鉑耐藥鼻咽癌細(xì)胞發(fā)生顯著的自噬。巴非霉素A和甲基腺嘌呤的抑制自噬作用增強(qiáng)了順鉑耐藥鼻咽癌細(xì)胞對(duì)奈達(dá)鉑的敏感性。鼻咽癌HNE1/CDDP和CNE2/CDDP細(xì)胞是通過(guò)自噬對(duì)奈達(dá)鉑產(chǎn)生耐藥性的。Shi等[29]研究發(fā)現(xiàn)在子宮頸癌中也出現(xiàn)了奈達(dá)鉑耐藥，機(jī)制可能為單核苷酸多態(tài)性影響了miR-22與TNFAIP8的3′-非翻譯區(qū)結(jié)合的親和力，進(jìn)而調(diào)節(jié)TNFAIP8的mRNA與蛋白表達(dá)水平，增加了子宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)。此外，對(duì)部分患者的生存分析顯示，TNFAIP8的表達(dá)對(duì)于鉑類藥物的耐藥性和臨床表現(xiàn)有潛在的影響，表明TNFAIP8的功能變異可能影響腫瘤細(xì)胞對(duì)鉑類藥物，尤其是順鉑和奈達(dá)鉑的反應(yīng)。還有研究發(fā)現(xiàn)，在白血病L1210/CDDP細(xì)胞模型中，奈達(dá)鉑與順鉑交叉耐藥[24]；五氟尿嘧啶、紫杉醇和鏈霉素與奈達(dá)鉑聯(lián)合使用可以產(chǎn)生更明顯的抗肝癌作用，但也會(huì)增加細(xì)胞耐藥性和毒性[25]。馬俊等[30]在臨床上觀察到有食管鱗癌患者對(duì)奈達(dá)鉑耐藥，并對(duì)奈達(dá)鉑耐藥的食管鱗癌細(xì)胞進(jìn)行了研究，初步鑒定出8個(gè)差異表達(dá)蛋白質(zhì)，即乳酸脫氫酶-B、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1、谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶P1、Sox2和基質(zhì)金屬蛋白酶-7的表達(dá)明顯增高，而磷酸甘油酸激酶-1、E-鈣黏蛋白、激活素結(jié)合蛋白表達(dá)缺失時(shí)，可能導(dǎo)致食管癌患者對(duì)奈達(dá)鉑產(chǎn)生耐藥性。在多種癌癥如鼻咽癌、子宮頸癌、小細(xì)胞肺癌、人肺癌、白血病、肝癌、食管鱗癌等中出現(xiàn)奈達(dá)鉑藥物抵抗，且在這些腫瘤中的藥物抵抗機(jī)制不盡相同。

綜上所述，奈達(dá)鉑作為新型的抗癌藥物，副作用相對(duì)較小，但是隨著藥物的廣泛使用，多種惡性腫瘤出現(xiàn)了耐藥性。在不同腫瘤中，奈達(dá)鉑的耐藥機(jī)制可能不盡相同。惡性腫瘤對(duì)奈達(dá)鉑耐藥的機(jī)制可能是TRIP13基因高表達(dá)導(dǎo)致的。當(dāng)然，這其中還可能有其他相關(guān)基因的參與。然而，無(wú)論如何，研究揭示TRIP13基因高表達(dá)如何誘導(dǎo)惡性腫瘤奈達(dá)鉑耐藥的分子作用機(jī)制是十分重要的課題，今后有必要進(jìn)行深入的研究。