曾永芬 程祝強(qiáng) 金 毅

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院1 麻醉科；2 疼痛科，南京 210002)

慢性疼痛是痛苦的主要來(lái)源，會(huì)干擾病人日常功能，并常常伴有抑郁，難治性疼痛更甚[1]。既往對(duì)難治性疼痛定義通常從以下幾個(gè)方面考慮：①足夠的藥量及持續(xù)的治療時(shí)間無(wú)法提供足夠鎮(zhèn)痛；②量化疼痛緩解不足標(biāo)準(zhǔn)；③無(wú)法耐受不良反應(yīng)導(dǎo)致藥量不足或停止治療；④對(duì)生活質(zhì)量的影響[2]。

20 世紀(jì)80 年代，鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng) (intrathecal drug delivery system, IDDS) 首次用作難治性疼痛的治療方法。此后，許多臨床研究證實(shí)IDDS 治療可以減輕難治性疼痛病人的疼痛以及改善其生活質(zhì)量，提供一個(gè)合理的替代長(zhǎng)期口服或皮膚貼片阿片類用藥。此外病人對(duì)鞘內(nèi)給藥裝置治療報(bào)告高度滿意[3]，目前臨床上對(duì)鞘內(nèi)藥物的選擇暫無(wú)明確統(tǒng)一指南，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局[4](Food and Drug Administration, FDA) 批準(zhǔn)可用于IDDS 治療的藥物僅限于不含防腐劑的硫酸嗎啡、齊考諾肽和巴氯芬，2017 年多模式鎮(zhèn)痛共識(shí)會(huì)議[2](the polyanalgesic consensus conference, PACC) 及難治性癌痛專家共識(shí)[5]建議嗎啡、氫嗎啡酮聯(lián)合布比卡因等用于IDDS 治療，而臨床實(shí)踐對(duì)于FDA 未批準(zhǔn)藥物用于IDDS 治療難治性疼痛病人也獲得較為滿意效果。IDDS 藥物選擇為臨床用藥帶來(lái)一定困惑，且目前尚未見(jiàn)IDDS 復(fù)合用藥與單獨(dú)用藥治療難治性疼痛的大樣本隨機(jī)對(duì)照分析。因此，本研究采用Meta 分析的方法對(duì)IDDS 復(fù)合用藥對(duì)比單獨(dú)用藥治療難治性疼痛的療效及安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以為臨床提供循證參考。

方 法

1. 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。研究對(duì)象：難治性疼痛病人，年齡、性別、國(guó)籍、隨訪時(shí)間不限。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)Deer 團(tuán)隊(duì)[6]和《難治性癌痛專家共識(shí)》[5]中定義標(biāo)準(zhǔn)，將難治性疼痛定義為：由癌癥相關(guān)或非癌癥相關(guān)因素導(dǎo)致的中、重度疼痛，經(jīng)過(guò)規(guī)范化藥物治療1～2 周病人疼痛緩解仍不滿意和（或）不良反應(yīng)不可耐受。

干預(yù)措施：IDDS 行復(fù)合（阿片類+ 輔助用藥）鎮(zhèn)痛藥物；對(duì)照組為IDDS 行單純阿片類鎮(zhèn)痛藥物。

結(jié)局指標(biāo)：①療效指標(biāo)：疼痛評(píng)分；②阿片類藥物使用量；③不良反應(yīng)發(fā)生率、不良事件發(fā)生率。

（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，非中、英文文獻(xiàn)；②以動(dòng)物為研究對(duì)象的試驗(yàn)；③內(nèi)容為綜述、經(jīng)驗(yàn)介紹、個(gè)案報(bào)道、護(hù)理性文獻(xiàn)；④干預(yù)措施為口服、硬膜外藥物輸注、短期術(shù)后鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛、IDDS 術(shù)圍術(shù)期鎮(zhèn)痛；⑤同一研究重復(fù)發(fā)表研究，若同一研究數(shù)據(jù)更新發(fā)表，排除陳舊文獻(xiàn)；⑥全文無(wú)法獲取或數(shù)據(jù)不能提取的文獻(xiàn)；⑦統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、研究設(shè)計(jì)不合理的臨床研究。

2. 檢索策略

檢索范圍：PubMed、Web of Science、OVid 平臺(tái)醫(yī)學(xué)電子期刊、CBM、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2020 年4 月。

檢索詞：英文檢索詞包括："Infusion Pumps"、"Injections, Spinal or Subarachnoid Space"、"Pain, Intractable"等。中文檢索詞包括：“輸注泵”、“注射、脊髓或蛛網(wǎng)膜下腔”、“頑固性疼痛”等，采用布爾邏輯運(yùn)算符將主題詞與自由詞進(jìn)行邏輯組配檢索，同時(shí)查閱相關(guān)綜述進(jìn)行文獻(xiàn)補(bǔ)充。

3.文獻(xiàn)篩選和資料提取

兩位研究者獨(dú)立、交叉進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，首先從題目和摘要中進(jìn)行初篩，若題目及摘要不能判斷時(shí)則進(jìn)一步獲取全文進(jìn)行鑒別。按照上述文獻(xiàn)納入排除嚴(yán)格篩選后進(jìn)行資料提取，若存在分歧則由第三位研究者判斷。資料提取內(nèi)容包括：納入研究基本信息；研究對(duì)象基線特征和干預(yù)措施；偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)關(guān)鍵要素；結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測(cè)量數(shù)據(jù)。

4. 質(zhì)量評(píng)價(jià)方法

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，包括6 個(gè)方面：隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚來(lái)源。由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，交叉核對(duì)，若出現(xiàn)分歧則由第三位研究者進(jìn)行判定。

5. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.1 軟件進(jìn)行分析，不良反應(yīng)發(fā)生率采用相對(duì)危險(xiǎn)度 (relative ratio, RR)，疼痛評(píng)分和阿片類藥物消耗量采用均數(shù)差 (mean difference, MD)，必要時(shí)用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差 (standardized mean difference, SMD)。以95%可信區(qū)間 (confidence interval, CI) 表示總體參數(shù)的估計(jì)區(qū)間?？ǚ綑z驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)P = 0.1，如不存在異質(zhì)性采用固定效應(yīng)模型分析，如存在異質(zhì)性則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，并進(jìn)一步對(duì)產(chǎn)生異質(zhì)性的原因進(jìn)行分析。采用z 檢驗(yàn)對(duì)合并統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)表性偏倚采用漏斗圖表示，P < 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.文獻(xiàn)檢索結(jié)果及一般特征

根據(jù)檢索策略，共檢索出文獻(xiàn)984 篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)、綜述、非隨機(jī)對(duì)照及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終共納入7 篇RCT 文獻(xiàn)，具體流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖Fig. 1 Flow chart of document retrieval

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入7 篇RCT 研究，包括438 例病人，納入研究基本特征見(jiàn)表1。文章方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)（見(jiàn)表2）。

表 1 納入研究基本特征Table 1 Baseline characteristics of included studies

2. Meta 分析結(jié)果

療效評(píng)價(jià)：7 個(gè)研究[7～13]都采用疼痛評(píng)分對(duì)病人進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，3 個(gè)研究[7～9]采用數(shù)字評(píng)分法 (numerical rating scale, NRS)進(jìn)行評(píng)分，4 個(gè)研究[10～13]采用視覺(jué)模擬評(píng)分 (visual analogue scale, VAS) 進(jìn)行評(píng)分。6 個(gè)研究[7～12]對(duì)病人進(jìn)行試驗(yàn)前組間基線比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

IDDS 復(fù)合用藥對(duì)照單獨(dú)用藥第1 天疼痛評(píng)分：4 個(gè)研究[7,9,10,13]進(jìn)行評(píng)估。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta 分析結(jié)果顯示：IDDS 復(fù)合用藥組在用藥后第1 天疼痛評(píng)分優(yōu)于單獨(dú)用藥組 [SMD = -3.16, 95%CI (-5.89, -0.42), P = 0.02]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)圖2）。

IDDS 復(fù)合用藥對(duì)照單獨(dú)用藥第3 天疼痛評(píng)分：2 個(gè)研究[7,9]進(jìn)行評(píng)估。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta 分析結(jié)果顯示：IDDS 復(fù)合用藥組在用藥后第3 天疼痛評(píng)分與單獨(dú)用藥組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD = -0.36, 95%CI (-1.75, 1.02), P = 0.61]。

IDDS 復(fù)合用藥對(duì)照單獨(dú)用藥1 周疼痛評(píng)分：5 個(gè)研究[7～9,11,12]進(jìn)行評(píng)估。固定效應(yīng)模型Meta 分析結(jié)果顯示：IDDS 復(fù)合用藥組在用藥后1 周疼痛評(píng)分優(yōu)于單獨(dú)用藥組[SMD = -0.67, 95%CI (-0.91, -0.43), P < 0.00001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)圖3）。

3. 嗎啡使用量

4 個(gè)研究[7,8,11,12]進(jìn)行復(fù)合用藥對(duì)照單獨(dú)用藥后1周阿片類藥物使用量，4個(gè)研究單獨(dú)用藥均為嗎啡，復(fù)合用藥為嗎啡+輔助用藥，并進(jìn)行試驗(yàn)前組間基線比較。

表2 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Table 2 Quality evaluation of included studies

圖3 IDDS 復(fù)合用藥對(duì)照單獨(dú)用藥治療難治性疼痛用藥1 周疼痛評(píng)分比較的Meta 分析Fig. 3 Meta-analysis of the comparison of pain scores on 1 week in the treatment of refractory pain with IDDS combined medication versus single medication

隨機(jī)效應(yīng)模型Meta 分析結(jié)果顯示：IDDS 復(fù)合用藥組在用藥后1 周嗎啡使用量低于單獨(dú)用藥組[MD = -2.30, 95%CI (-3.52, -1.07), P = 0.0002]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)圖4）。

4. 安全性評(píng)價(jià)

（1）惡心嘔吐：共納入7 個(gè)研究[7～13]。固定效應(yīng)模型Meta 分析結(jié)果顯示：IDDS 復(fù)合用藥組惡心嘔吐發(fā)生率低于單獨(dú)用藥組[RR = 0.65, 95%CI (0.45, 0.92), P = 0.01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表3）。

（2）便秘：共納入5 個(gè)研究[8～10,12,13]。固定效應(yīng)模型Meta 分析結(jié)果顯示：IDDS 復(fù)合用藥組便秘發(fā)生率與單獨(dú)用藥組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR = 0.86, 95%CI (0.49, 1.53), P = 0.62]（見(jiàn)表3）。

（3）幻覺(jué)：共納入3 個(gè)研究[8,10,13]。固定效應(yīng)模型Meta 分析結(jié)果顯示：IDDS 復(fù)合用藥組幻覺(jué)發(fā)生率與單獨(dú)用藥組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR = 0.33, 95%CI (0.05, 2.07), P = 0.24]（見(jiàn)表3）。

（4）尿儲(chǔ)留：共納入4 個(gè)研究[8,9,12,13]。固定效應(yīng)模型Meta 分析結(jié)果顯示：IDDS 復(fù)合用藥組尿儲(chǔ)留發(fā)生率與單獨(dú)用藥組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR = 1.06, 95%CI (0.60, 1.86), P = 0.85]（見(jiàn)表3）。

（5）瘙癢：共納入3 個(gè)研究[8,11,12]。固定效應(yīng)模型Meta 分析結(jié)果顯示：IDDS 復(fù)合用藥組瘙癢發(fā)生率低于單獨(dú)用藥組[RR = 0.44, 95%CI (0.21, 0.96), P = 0.04]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表3）。

（6）其他：2 個(gè)研究[8,12]報(bào)道嗜睡發(fā)生率，復(fù)合用藥組分別為5 例(20.8%)、23 例(47.9%)，單獨(dú)用藥組3 例(12.5%)、6 例(12.5%)；2 個(gè)研究[10,13]報(bào)道呼吸困難，復(fù)合用藥組分別為1 例(2.5%)、2例(6.7%)；2 個(gè)研究[10,13]報(bào)道血壓波動(dòng)，復(fù)合用藥組分別為2 例(5.0%)、2 (6.7%)，單獨(dú)用藥組分別為2 例(5.0%)、1 例(3.3%)；1 個(gè)研究[10]報(bào)道心動(dòng)過(guò)緩，兩組各出現(xiàn)1 例(2.5%)；1 個(gè)研究[11]報(bào)道下肢麻木，復(fù)合用藥組2 例(9.5%)。

5. 生活質(zhì)量

1 個(gè)研究[9]采用生活質(zhì)量評(píng)分表，1 個(gè)研究[12]采用Spitzer 生活質(zhì)量指數(shù)，復(fù)合用藥組(58.6±8.3/7.16±1.32)均優(yōu)于單獨(dú)用藥組 (45.5±10.4/5.21±0.75)，(P < 0.05)。

6. 發(fā)表偏倚和敏感性分析

由于每個(gè)結(jié)局指標(biāo)納入的RCT 數(shù)量較少，因此未對(duì)異質(zhì)性大的指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析。7 個(gè)研究[7～13]進(jìn)行惡心嘔吐不良反應(yīng)發(fā)生率分析，并進(jìn)行發(fā)表偏倚分析（見(jiàn)圖5）。

在合并相對(duì)危險(xiǎn)度RR 的左側(cè)有2 個(gè)研究，右側(cè)有4 個(gè)，不對(duì)稱，提示可能存在一定的發(fā)表偏倚。

討 論

圖4 IDDS 復(fù)合用藥對(duì)照單獨(dú)用藥治療難治性疼痛用藥1 周嗎啡使用量比較的Meta 分析Fig. 4 Meta-analysis of the comparison of morphine usage on 1 week in the treatment of refractory pain with IDDS combined medication versus single medication

表3 IDDS 復(fù)合用藥對(duì)照單獨(dú)用藥治療難治性疼痛不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta 分析結(jié)果Table 3 Meta-analysis results of the incidence of adverse reactions in the treatment of refractory pain with IDDS combined medication versus single medication

難治性疼痛會(huì)導(dǎo)致病人嚴(yán)重睡眠障礙、焦慮、抑郁，進(jìn)而影響病人日常生活。IDDS 是難治性疼痛或無(wú)法耐受全身性藥物不良反應(yīng)病人的一種治療選擇。鞘內(nèi)給藥以及其他介入治療被認(rèn)為是WHO疼痛階梯的第四步[14]。它將藥物直接送入腦脊液，避免了首過(guò)效應(yīng)和血腦屏障，因此需要更低的藥物劑量。IDDS 可能會(huì)減少疼痛、降低毒性甚至提高生存率[15]。嗎啡是唯一目前FDA 批準(zhǔn)用于鞘內(nèi)治療慢性難治性疼痛的阿片類藥物[4]。嗎啡作為阿片類受體激動(dòng)劑，可阻斷脊髓背角膠質(zhì)細(xì)胞活性，減少背角傳遞的皮膚疼痛和上行通路傳遞的傷害性沖動(dòng)[16,17]。盡管鞘內(nèi)阿片類藥物劑量相對(duì)較小，仍可能導(dǎo)致不良反應(yīng)，如瘙癢、惡心嘔吐、便秘、呼吸抑制等。2017 年P(guān)ACC 指南建議阿片類聯(lián)合布比卡因（一線B 類）、齊考諾肽（二線）、可樂(lè)定（三線）用于IDDS，其他聯(lián)合用藥還有咪達(dá)唑侖、氯胺酮等藥物[2]。而我國(guó)癌痛專家共識(shí)[5]建議將阿片類藥物聯(lián)合右美托咪定用于IDDS 治療。鑒于IDDS復(fù)合用藥與單獨(dú)阿片類用藥比較的療效和安全性未達(dá)到統(tǒng)一共識(shí)。本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)兩者治療難治性疼痛的療效及安全性。

本研究Meta 結(jié)果顯示：IDDS 復(fù)合用藥在用藥后1 天和1 周，其疼痛評(píng)分是優(yōu)于單獨(dú)用藥的，從作用機(jī)制上來(lái)看，局部麻醉藥可直接抑制神經(jīng)元電壓門控通道達(dá)到鎮(zhèn)痛效果，治療神經(jīng)性疼痛更有效[18]。右美托咪定是一種選擇性α2-腎上腺能受體激動(dòng)劑，對(duì)α2 受體作用比可樂(lè)定強(qiáng)8 倍，具有抑制交感神經(jīng)、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，其可減弱嗎啡鎮(zhèn)痛耐受性表達(dá)，增強(qiáng)嗎啡鎮(zhèn)痛作用[8]。而地塞米松可拮抗前列腺素和激肽，抑制炎癥反應(yīng)，可能減輕中樞神經(jīng)痛覺(jué)敏化程度，降低嗎啡耐受性[9]。輔助用藥提供一種獨(dú)特且不同于阿片類藥物鎮(zhèn)痛機(jī)制，可協(xié)同阿片類藥物治療疼痛。而用藥第3 天的疼痛評(píng)分未見(jiàn)差異，考慮只有2 個(gè)RCT 研究進(jìn)行第3 天疼痛評(píng)分，納入樣本量較少，可能存在偏倚。安全性評(píng)價(jià)中，IDDS復(fù)合用藥中惡心嘔吐和瘙癢發(fā)生率低于單獨(dú)用藥，提示IDDS 復(fù)合用藥安全性可能優(yōu)于單獨(dú)用藥，但1 個(gè)研究[11]報(bào)道復(fù)合用藥組2 例病人出現(xiàn)下肢麻木，考慮與外加局部麻醉藥物有關(guān)。因不同研究對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率和生活質(zhì)量的評(píng)價(jià)指標(biāo)不同，多為一個(gè)指標(biāo)僅有單個(gè)RCT 納入，故某些結(jié)局指標(biāo)只進(jìn)行描述。此外，IDDS 用藥1 周時(shí)，復(fù)合用藥組嗎啡消耗量低于單獨(dú)嗎啡用藥組，提示IDDS 復(fù)合用藥可以減少阿片類藥物使用量，進(jìn)而減少不良反應(yīng)發(fā)生。復(fù)合用藥有望使更多IDDS 病人受益。

本研究的局限性：①納入RCT 研究地點(diǎn)均在國(guó)內(nèi)，且樣本量較小，檢驗(yàn)效能可能不足；②納入研究中相同用藥其配伍不完全相同，病人藥物輸注泵參數(shù)設(shè)置也不完全相同，可能對(duì)結(jié)局指標(biāo)存在一定影響；③納入研究病人均為癌性相關(guān)難治性疼痛，本研究結(jié)果對(duì)難治性疼痛病人代表性較低；④結(jié)局指標(biāo)比較分散，每個(gè)結(jié)局指標(biāo)涉及的研究數(shù)較少，組間異質(zhì)性較高，敏感分析實(shí)施較困難，影響結(jié)局指標(biāo)分析及其準(zhǔn)確性；⑤納入研究中聯(lián)合用藥包括羅哌卡因、右美托咪定、地塞米松，這些輔助藥物都不在FDA 及PACC 指南推薦范圍，沒(méi)有循證學(xué)證據(jù)支持，故而運(yùn)用于臨床有待進(jìn)一步考證；⑥納入RCT 研究未具體描述分配隱藏、盲法，可能存在實(shí)施、測(cè)量偏倚。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)表明IDDS 復(fù)合用藥治療難治性疼痛病人的療效優(yōu)于單獨(dú)用藥，安全性評(píng)價(jià)中復(fù)合用藥的惡心嘔吐和瘙癢不良反應(yīng)發(fā)生率低于單獨(dú)用藥。且IDDS 復(fù)合用藥可以減少病人阿片類藥物使用量，進(jìn)而減少不良反應(yīng)發(fā)生。受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)果有待更高質(zhì)量RCT 研究予以驗(yàn)證。