陳渝龍，梁培禾

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院泌尿外科，重慶)

0 引言

精索靜脈曲張(varicocele，VC)是指精索內(nèi)靜脈蔓狀靜脈叢的異常伸長、擴張、迂曲，是由于靜脈瓣損傷或缺陷導(dǎo)致血液逆流或者由于其他原因?qū)е碌穆麪铎o脈叢回流不通暢而引起的一種病理現(xiàn)象。精索靜脈曲張可以影響睪丸正常生精功能從而導(dǎo)致男性不育已被大多數(shù)學(xué)者所認可。本文就精索靜脈曲張致男性不育的臨床及病理證據(jù)、精索靜脈曲張致男性不育的機制及精索靜脈曲張的手術(shù)治療效果及爭論進行綜述，為從事相關(guān)專業(yè)的臨床醫(yī)師提供參考。

1 精索靜脈曲張致男性不育的臨床及病理證據(jù)

關(guān)于精索靜脈曲張致男性不育的臨床及病理證據(jù)有這樣幾項經(jīng)典研究。1992 年世界衛(wèi)生組織的發(fā)表了一項關(guān)于男性不育癥的大規(guī)模流行病學(xué)研究，調(diào)查了共計9034 例男性不育癥患者，其中根據(jù)精液分析結(jié)果正常與否將患者分為兩組，發(fā)現(xiàn)在精液分析異常的這一組中有25.4%的患者存在精索靜脈曲張，而在精液分析正常的另一組里這個比例僅為11.7%；其中還發(fā)現(xiàn)精索靜脈曲張的患者伴隨有睪丸體積減少，精子質(zhì)量受損以及Leydig 細胞分泌功能下降等情況[1]。來自加拿大的一項涉及404 例男性不育癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，在左側(cè)精索靜脈曲張(包括臨床型以及亞臨床型)的男性中，左側(cè)睪丸體積明顯均小于右側(cè)睪丸體積，在雙側(cè)臨床型或雙側(cè)亞臨床型的精索靜脈曲張患者，以及無精索靜脈曲張的患者中，則無此現(xiàn)象，提示精索靜脈曲張可導(dǎo)致睪丸體積的減小[2]。有研究證實精索靜脈結(jié)扎手術(shù)還可以改善睪丸的血供，提示精索靜脈曲張可能通過減少睪丸的血液供應(yīng)從而導(dǎo)致睪丸生精功能的下降[3]。ABDELRAHIM F 等人在對30 例精索靜脈曲張伴不育癥患者術(shù)前術(shù)后的雙側(cè)睪丸活檢分析中發(fā)現(xiàn)，術(shù)前睪丸活檢與健康對照組相比，結(jié)果顯示精子產(chǎn)生減少，精子成熟過程受到抑制，精子上皮細胞發(fā)生脫落，Leydig 細胞體積增加，管狀基底膜增厚，間質(zhì)血管壁變窄，間質(zhì)纖維組織沉積增多；而經(jīng)精索靜脈結(jié)扎手術(shù)治療后，有22 例患者術(shù)后睪丸活檢提示上皮再生，精液分析也提示精子質(zhì)量發(fā)生明顯改善，有18 例患者其Leydig 細胞數(shù)量恢復(fù)正常[4]。2008 年發(fā)表的一項研究也表明精索精索曲張分級與睪丸體積的萎縮程度相關(guān)，提示精索靜脈曲張在影響睪丸體積方面存在劑量效應(yīng)，越為嚴重的精索靜脈曲張，對睪丸功能的影響則越大[5]。

2 精索靜脈曲張致男性不育的機制

睪丸局部溫度升高學(xué)說是最經(jīng)典也是目前最能被大家所接受的機制。陰囊的正常溫度通常較核心體溫低2 攝氏度左右，其較低的溫度可以保證精子的正常產(chǎn)生和成熟，而精索中的動脈與蔓狀靜脈叢形成的溫度逆流交換系統(tǒng)則可以保證陰囊較低的溫度；精索靜脈曲張導(dǎo)致靜脈血液回流不暢則會破壞這一溫度逆流交換系統(tǒng)，從而導(dǎo)致睪丸局部溫度升高，從而影響睪丸生精功能。Naughton 等人在2001 年的一項研究中發(fā)現(xiàn)精索靜脈曲張與陰囊溫度的增加相關(guān)[6]。此外，Jung 等人證實，精索靜脈曲張伴精子質(zhì)量異常的患者其陰囊溫度明顯高于精子質(zhì)量正常的患者，這項研究還發(fā)現(xiàn)精索靜脈曲張經(jīng)治療后睪丸溫度有所降低[7]。Mohit Khera 等人在2008 年的一項研究則證明了睪丸內(nèi)溫度的升高可導(dǎo)致Leydig 細胞合成睪酮減少，并能使Sertoli 細胞分泌功能下降[8]。

這些年，氧化應(yīng)激學(xué)說逐漸受到越來越多的關(guān)注。氧化應(yīng)激是指機體在遭受有害刺激時，反應(yīng)性地使體內(nèi)活性氧(ROS)產(chǎn)生增加，若氧化程度超出機體的清除能力，則可以造成組織損傷。細胞內(nèi)產(chǎn)生的活性氧主要來自于線粒體，主要是指氧化代謝過程中的一系列中間產(chǎn)物，包括超氧陰離子、羥自由基、過氧化氫以及單線態(tài)氧等。生理性的活性氧自由基對于精子的成熟非常重要，精子的獲能和頂體反應(yīng)都有活性氧自由基的參與[9]。但病理性的活性氧自由基則可以使精子細胞膜發(fā)生過氧化或直接對精子DNA 造成損傷導(dǎo)致DNA碎片指數(shù)(DFI)增加，從而造成精子形態(tài)或功能的異常，jin 進而可能導(dǎo)致男性不育[10,11]。既往研究表明，與無精索靜脈曲張的對照組相比，精索靜脈曲張伴不育癥男性其精子中DNA損傷水平以及氧化應(yīng)激程度較高[12,13]。發(fā)表于2010 年的一項研究通過將大鼠左腎靜脈進行部分結(jié)扎來建立精索靜脈曲張動物模型，發(fā)現(xiàn)結(jié)扎后大鼠精子細胞內(nèi)超氧陰離子水平顯著升高[14]。SMITH R 等人的一項研究發(fā)現(xiàn)在精索靜脈曲張患者當中，DFI 與精子密度、前向活力及正常形態(tài)精子比例均呈顯著負相關(guān)；同時發(fā)現(xiàn)精子DFI 與患者ROS 水平呈顯著正相關(guān)，提示精子損傷水平可一定程度上反映氧化應(yīng)激程度[15]。關(guān)于精索靜脈曲張致氧化應(yīng)激增加的機制，近年來的研究提示瘦素可能在其中起到一定作用。在雄性生殖系統(tǒng)中，瘦素和瘦素受體主要表達于生精細胞和Leydig 細胞，它們具有調(diào)節(jié)睪丸生殖細胞的增殖和分化的作用。與生育力正常的人群及梗阻性無精子癥患者相比，精索靜脈曲張患者其生殖細胞上瘦素的表達顯著增加，這被認為可能是維持精子發(fā)生的補償機制[16]。有研究發(fā)現(xiàn)精索靜脈曲張伴不育癥患者，精漿中瘦素水平與精液質(zhì)量呈負相關(guān)關(guān)系，這提示瘦素可能會引起生精細胞的功能障礙[17]。而瘦素可以引起氧化應(yīng)激，如可誘導(dǎo)動脈內(nèi)皮細胞中的線粒體超氧化物產(chǎn)生[18]，增加肥胖人群的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)[19]。盡管目前還沒有證據(jù)證明瘦素與精索靜脈曲張患者精子細胞內(nèi)氧化應(yīng)激增加存在直接關(guān)系，但是在精索靜脈曲張患者的Leydig 細胞和生精細胞中瘦素的表達增加，提示瘦素在精索靜脈曲誘導(dǎo)氧化應(yīng)激過程中可能起到一定作用。8-OHdG(8-羥基脫氧鳥苷)作為生物標志物已被廣泛應(yīng)用于檢測體內(nèi)DNA 損傷程度及氧化應(yīng)激程度[11]。2008 年發(fā)表的一項研究招募了30 例年輕的精索靜脈曲張患者，對精索靜脈結(jié)扎術(shù)前和術(shù)后6 個月分別進行常規(guī)精液分析，并檢測精子DNA 中8-OHdG 含量，同時利用精子中線粒體DNA 的4977bp 片段的缺失評估氧化應(yīng)激程度，并測量精漿血漿蛋白硫醇和抗壞血酸水平；結(jié)果表明精索靜脈結(jié)扎術(shù)后精液中線粒體DNA 中4977bp 的缺失及精液DNA中8-OHdG 水平較術(shù)前降低，精液中血漿蛋白硫醇和抗壞血酸水平明顯升高，這表明精索靜脈結(jié)扎術(shù)可改善氧化應(yīng)激狀態(tài)，從而改善精液質(zhì)量[20]。

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，一氧化氮(nitric oxide，NO)在精索靜脈曲張導(dǎo)致不育過程中也起著重要作用。在精索靜脈曲張患者當中，可以檢測到精索靜脈內(nèi)血液中的NO 水平明顯高于外周靜脈血中的NO 水平，這可能是由于靜脈回流受阻引起缺氧，使誘導(dǎo)型NOS 的表達上調(diào)來產(chǎn)生更多的NO 以維持睪丸動脈血流[21]。動物實驗則發(fā)現(xiàn)，精索靜脈曲張組的大鼠睪丸血中的NO 水平明顯高于對照組[22]。NO 影響睪丸生精功能可能與氧化應(yīng)激有關(guān)。在一些青春期精索靜脈曲張患者中，發(fā)現(xiàn)NO 水平的升高伴隨有丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平的升高，而MDA 被認為是氧化應(yīng)激導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的重要標志物[23]。NO 影響睪丸生精功能也可能與熱誘導(dǎo)的細胞凋亡有關(guān)。NO 在熱誘導(dǎo)的細胞凋亡過程中起重要作用[24,25]，研究表明，在iNOS 基因發(fā)生無效突變的小鼠模型當中，可以觀察到睪丸重量和精子產(chǎn)生的增加，同時發(fā)現(xiàn)生殖細胞獲得了對熱誘導(dǎo)的細胞凋亡作用的部分抗性[26]。

激素水平的異常也與精索靜脈曲張導(dǎo)致不育相關(guān)。精索靜脈曲張可降低Leydig 細胞及Sertoli 細胞分泌功能，導(dǎo)致睪酮及抑制素B 分泌減少，睪酮分泌的減少可導(dǎo)致精子成熟障礙，并且可能引起精子凋亡增加；抑制素B 具有強烈的抑制FSH 分泌的作用，故睪酮及抑制素B 的減少還會導(dǎo)致下丘腦-垂體-性腺軸的失衡，這也被認為是精索靜脈曲張導(dǎo)致不育的重要原因之一[27]，同時也有研究提示精索靜脈結(jié)扎術(shù)后精液質(zhì)量改善與術(shù)后內(nèi)分泌軸的正?；约安G酮水平的升高相關(guān)[28]。

3 精索靜脈曲張的手術(shù)治療效果及爭論

精索靜脈結(jié)扎手術(shù)在改善男性生育力方面具有很大的潛力。CAYAN S 等人在2009 年發(fā)表的一篇薈萃分析提到顯微外科精索靜脈結(jié)扎組術(shù)后懷孕率為41.97%，高于Palomo 手術(shù)的37.69%，也高于腹腔鏡手術(shù)的30.07%，而同時其復(fù)發(fā)率以及鞘膜積液發(fā)生率也明顯低于其他技術(shù)[29]，故而顯微外科精索靜脈結(jié)扎術(shù)被認為是成人和青少年精索靜脈結(jié)扎術(shù)的金標準[30]。

既往報道的精索靜脈顯微結(jié)扎術(shù)后的懷孕率為35-50%[29]，而既往報道未行精索靜脈結(jié)扎術(shù)的患者其配偶自然懷孕率為13.9%-20%[31,32]。這里提示顯微鏡精索靜脈結(jié)扎術(shù)可能會提高術(shù)后自然懷孕率。當然關(guān)于對精索靜脈曲張的手術(shù)干預(yù)是否可以提高不育男性其配偶的懷孕機率，仍然存在爭議。有的薈萃分析或隨機對照試驗認為精索靜脈結(jié)扎術(shù)可以提高術(shù)后配偶自然懷孕率。如一項薈萃分析納入了五項研究，其中手術(shù)治療組共396 例，對照觀察組共131 例，結(jié)果顯示治療組的術(shù)后懷孕率(33.0%)明顯高于對照組(15.5%)(OR：2.63; 95% CI：1.60-4.33)[33]。發(fā)表于歐洲泌尿外科學(xué)雜志的一項隨機對照試驗，入組了145 例精索靜脈曲張伴不育癥患者，將其隨機分成觀察組(72 例)及手術(shù)治療組(73 例)，其中治療組均接受顯微鏡外環(huán)下精索靜脈結(jié)扎術(shù)；在12 個月的隨訪過程中發(fā)現(xiàn)，治療組自然懷孕率為32.9%，而觀察組僅為13.9%[31]。而有些研究支持相反的觀點。2009 年的Cochrane薈萃分析共納入八項隨機對照試驗，仍然認為沒有證據(jù)證明手術(shù)或栓塞干預(yù)精索靜脈曲張可以提高患者配偶的懷孕率(OR：1.10; 95%CI：0.73-1.68)[34]。不過有趣的是Cochrane薈萃分析這幾年的更新在這一問題上的觀點也悄然發(fā)生改變，2012 年更新的Cochrane 薈萃分析，較前多納入兩項隨機對照試驗，則認為目前證據(jù)表明治療精索靜脈曲張可能會提高懷孕機會，盡管文章認為此證據(jù)等級非常低(OR：1.45; 95%CI：1.05-2.05)[35]。不過這個Cochrane 薈萃分析系統(tǒng)的一大缺點是納入了包含有精液分析正常或亞臨床精索靜脈曲的患者隨機對照試驗[36]。再看一篇發(fā)表在歐洲泌尿外科雜志的薈萃分析，納入的4 項隨機對照試驗均為評價臨床型精索靜脈曲張伴少精子癥患者的術(shù)后妊娠結(jié)局，盡管可以提示治療組輕度優(yōu)于觀察組，但是由于統(tǒng)計學(xué)無顯著性差異(OR：2.23; 95%CI：0.86-5.78，P=0.091)，故也認為沒有發(fā)現(xiàn)確切證據(jù)可以表明精索靜脈結(jié)扎可以改善自然懷孕率[37]。總的來說，關(guān)于精索靜脈結(jié)扎術(shù)是否可以提高術(shù)后懷孕率這一問題還需要更多設(shè)計科學(xué)且精確的臨床實驗來提供更為確切的證據(jù)。

肥胖被認為是導(dǎo)致男性不育的一個重要因素，那么肥胖是否會影響精索靜脈結(jié)扎術(shù)后療效尤其是自然懷孕率則成為本研究的另一個關(guān)注點。既往相關(guān)研究表明肥胖與精索靜脈曲張可能呈負相關(guān)的關(guān)系，即體重指數(shù)越小的人越容易患有精索靜脈曲張，如Handel LN 等人的一項研究納入了3213 例不育癥男性，其中1093 (34%)例確診有精索靜脈曲張，比較兩組人群的體重指數(shù)，發(fā)現(xiàn)患有精索靜脈曲張的人群其體重指數(shù)顯著低于不患有精索靜脈曲張的人群(P＜0.001)；進一步又根據(jù)體重指數(shù)將所有不育癥患者分為體重正常、超重、及肥胖三組，計算每組人群精索靜脈曲張患病率，發(fā)現(xiàn)體重指數(shù)越高其精索靜脈曲張患病率越低[38]。而發(fā)表于2015 年的一項研究將167 例精索靜脈曲張患者根據(jù)查體分級分為三組，比較各自的體重指數(shù)，發(fā)現(xiàn)分級程度越高，其體重指數(shù)越低，進一步表明體重指數(shù)與精索靜脈曲張嚴重程度呈負相關(guān)的關(guān)系[39]。而肥胖會導(dǎo)致精液質(zhì)量下降也得到相關(guān)研究證實，如Hammoud AO 等人發(fā)現(xiàn)少精子癥患病率與體重指數(shù)呈正相關(guān)關(guān)系[40]。發(fā)表于2016 年的一項納入有4440 例男性不育癥患者的研究則進一步證實了體重指數(shù)與精子體積、精子密度、正常形態(tài)精子比例百分率均呈負相關(guān)關(guān)系[41]。關(guān)于肥胖是否會影響精索靜脈結(jié)扎術(shù)后療效尤其是自然懷孕率，PHAM K N 等人發(fā)表于2012 年的一項研究曾對此問題做過闡述，他們將143 例按照體重指數(shù)分為體重正常、超重、及肥胖三組，比較三組患者術(shù)后其配偶懷孕率，發(fā)現(xiàn)無明顯差異，故而得出體重指數(shù)與術(shù)后懷孕率無關(guān)的結(jié)論[42]。

既往有研究認為不育時間與術(shù)后懷孕率相關(guān)，發(fā)表于2011 年的研究將183 例患者根據(jù)不育時間分為三組(1 到3年，4 到6 年以及大于6 年)，比較各組的術(shù)后懷孕率，發(fā)現(xiàn)不育時間越長，則術(shù)后懷孕率越低[43]。

Kondoh N 等人報道了一個涉及27 例雙側(cè)精索靜脈曲張及40 例左側(cè)精索靜脈曲張的研究，27 例雙側(cè)病變患者均行雙側(cè)手術(shù)；術(shù)后復(fù)查精液分析顯示，雙側(cè)病變患者術(shù)后精子密度較單側(cè)病變患者改善較少[44]。SCHERR D 等人發(fā)表的一項前瞻性研究，納入了91 例雙側(cè)精索曲張患者(左側(cè)精索靜脈曲張為Ⅱ級至Ⅲ級，右側(cè)精索靜脈曲張Ⅰ級)，其中65 例行雙側(cè)手術(shù)，26 例則僅行左側(cè)手術(shù)，結(jié)果顯示雙側(cè)手術(shù)在精液質(zhì)量的改善程度上較單側(cè)手術(shù)有著明顯優(yōu)勢[45]。這一結(jié)果提示我們對于雙側(cè)病變患者，采取雙側(cè)手術(shù)可能會是更好的選擇。不過有趣的是2006 年的一項研究，納入了157 例雙側(cè)精索靜脈曲張及212 例單側(cè)精索靜脈曲張患者，其中雙側(cè)病變患者均行雙側(cè)手術(shù)，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)病變的患者術(shù)后其配偶懷孕率高于單側(cè)病變的患者(49% vs 36%，P＜0.05)，作者認為這一結(jié)果支持精索靜脈曲張對男性生育力的損害是呈劑量效應(yīng)這一假說[46]。其認為這可能與精索靜脈曲張對男性生育力的損害是不完全可逆的有關(guān)，且同時存在時間效應(yīng)，損害時間越長，精索靜脈曲張造成的損害就越不可逆，從而導(dǎo)致手術(shù)的效果就越差。

綜上所述，近幾十年，國內(nèi)外學(xué)者對精索靜脈曲張導(dǎo)致男性不育的機制進行了不同方面的研究探討，但目前關(guān)于精索靜脈曲張影響睪丸生精功能從而導(dǎo)致不育的機制仍未完全闡明。對于精索靜脈曲張的手術(shù)效果，手術(shù)可改善精液質(zhì)量已得到大多數(shù)學(xué)者認可，但對于是否能改善術(shù)后的懷孕率仍有爭議。