林慧玥，王菊勇

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院 GCP辦公室，上海 200030）

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)癌癥之一[1]，占所有癌癥類型的1%～2%[2]。據(jù)流行病學(xué)研究顯示，甲狀腺癌占全球所有新發(fā)癌癥病例的2.1%，其中美洲的甲狀腺癌發(fā)病率為3.0%，亞洲為2.1%，歐洲為1.7%[3]。2015年我國新發(fā)甲狀腺癌病患達(dá)20.1萬例，發(fā)病率和患病率均呈上升趨勢[4]，且其發(fā)病年齡呈年輕化，成為30歲以前女性最常見的新發(fā)癌癥之 一[5]。有研究指出影響惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的病因除了物理、化學(xué)、生物及遺傳等因素外，還有社會心理因素[6]。隨著現(xiàn)代社會生活節(jié)奏加快，人們緊 張、焦慮、恐懼等不良情緒長期得不到緩解，使得甲狀腺癌發(fā)病率持續(xù)增高[7]，故在疾病發(fā)生、治療及預(yù)后中應(yīng)重視抑郁傾向等方面的心理問題。

5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，能影響情緒、睡眠和食欲等。大部分學(xué)者認(rèn)為5-HT濃度降低與抑郁障礙有關(guān)[8]，因此血清中5-HT濃度可能與甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后存在著密切關(guān)系。目前關(guān)于甲狀腺癌患者抑郁傾向與5-HT關(guān)系的報道較少，現(xiàn)筆者對國內(nèi)外文獻(xiàn)資料進(jìn)行綜述，以期為甲狀腺癌患者的臨床治療提供理論依據(jù)。

1 甲狀腺癌伴發(fā)抑郁的中醫(yī)病因病機(jī)

祖國醫(yī)學(xué)對甲狀腺癌的認(rèn)識歷史悠久，認(rèn)為甲狀腺癌屬“癭瘤”和“石癭”范疇?！墩f文解字》云：“癭，頸瘤也”；宋代陳無擇在《三因極一病證方論》 中提到：“堅硬不可移者，名曰石癭”，這與現(xiàn)代甲狀腺癌相近[9]。歷代中醫(yī)大家均認(rèn)為情志因素與水土因素是癭病的關(guān)鍵中醫(yī)病因[10]，其中情志因素被認(rèn)為是甲狀腺癌最為重要的發(fā)病因素。如《諸病源候論·癭候》曰：“癭者，由憂恚氣結(jié)所生”“動氣增患”，《重定嚴(yán)氏濟(jì)生方·癭瘤論治》曰：“夫癭瘤者，多由喜怒不節(jié)，憂思過度，而成斯疾也。大抵人之氣血，循環(huán)一身，常欲無滯留之患，調(diào)攝失宜，氣凝血滯，為癭為瘤”。因此憤郁惱怒及憂愁思慮等情志內(nèi)傷日久會使肝氣失于疏泄，氣機(jī)郁滯，進(jìn)而影響津液輸布失調(diào)，導(dǎo)致氣滯痰凝成瘀，影響血液運(yùn)行，瘀阻脈絡(luò)，氣、痰、瘀三者聚為癌毒，壅結(jié)于頸部成為癭瘤即甲狀腺癌[11]。情志因素是我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的特色，在疾病治療上也是將其融會貫通，善用中藥疏導(dǎo)調(diào)暢情志。因此，對于甲狀腺癌的治療應(yīng)重視情志因素，發(fā)揮我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢，提高患者“帶瘤生存”的生活質(zhì)量。

2 甲狀腺癌與抑郁傾向之間的聯(lián)系

甲狀腺疾病發(fā)生與許多發(fā)病因素有關(guān)，其中心理因素為主要因素之一。MARQUES-DEAK等[12]指出精神疾病患者常常出現(xiàn)甲狀腺功能的異常，而甲狀腺功能出現(xiàn)異常時，往往容易并發(fā)多種精神癥狀或精神障礙，可見甲狀腺功能與精神活動密切相關(guān)。甲狀腺激素對中樞神經(jīng)起著重要作用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制著甲狀腺產(chǎn)生不同程度的功能活動，如甲亢患者比正常人群更易感抑郁癥[13]。國外學(xué)者證實(shí)甲狀腺功能低下與精神類疾病如抑郁癥有密切聯(lián)系，在大多數(shù)抑郁癥患者中可檢測到T3水平低 下[14-15]，由此推斷甲狀腺癌患者容易有情志問題。目前甲狀腺癌的治療方法有手術(shù)治療、放射治療、內(nèi)分泌治療及中醫(yī)治療等[16]，手術(shù)治療仍為其主要治療方法。甲狀腺癌術(shù)后患者是所有癌癥患者中預(yù)后最好的，但需要終生隨訪及治療，增加了患者的生活負(fù)擔(dān)，患者“帶瘤生存”生活質(zhì)量不高[17]。BRINTZENHOFE-SZOC等[18]指出相比其他癌癥，甲狀腺癌患者更易感焦慮及抑郁。甲狀腺切除術(shù)后的患者常感疲勞、睡眠不足、疼痛（特別是肌肉和關(guān)節(jié)）、口干等問題，還有情緒困擾如感覺緊張、擔(dān)心并害怕癌癥復(fù)發(fā)、易怒、焦慮等[19]，且會隨著時間的推移而愈發(fā)明顯[20]。李素芬等[21]指出甲狀腺癌患者容易產(chǎn)生恐懼心理和較大的心理負(fù)擔(dān)；陳允恩等[22]發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌患者術(shù)前術(shù)后均有不同程度的抑郁。因此，對甲狀腺癌患者，醫(yī)護(hù)人員除了關(guān)注患者生理生化及影像學(xué)指標(biāo)外，還應(yīng)注重患者情志問題，積極疏導(dǎo)患者不良情緒[23]。

3 5-HT與抑郁傾向之間的聯(lián)系

5-HT是中樞信息處理中的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，它可以影響生理和認(rèn)知功能，如記憶、情緒或者睡眠等[24]。目前關(guān)于抑郁癥發(fā)病機(jī)制的假說很多，單胺類遞質(zhì)假說認(rèn)為抑郁癥是由于大腦中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如5-HT、去甲腎上腺素等水平低下引起的，而且5-HT膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（serotonin transporter，SERT）有助于調(diào)節(jié)5-羥色胺能傳遞，是抗抑郁藥物治療的主要靶點(diǎn)之一，臨床上也常用選擇性5-HT攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）治療抑郁傾向的患 者[25]。人體內(nèi)大約95%的5-HT是由胃腸道的腸嗜鉻細(xì)胞合成，并釋放到外周血液循環(huán)中，通過SERT迅速被血小板攝取，并儲存在血小板致密顆粒中，而只有小部分5-HT在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的5-HT能神經(jīng)元中被產(chǎn)生并釋放到突觸中[26]。目前有研究表明，外周血中5-HT含量可作為抑郁癥患者血液標(biāo)志物應(yīng)用于臨床研究中[27]。血漿5-HT水平可以作為SSRI治療結(jié)果的預(yù)測指標(biāo)[28]。王西田等[29]發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血清5-HT濃度低于正常人。郭燕等[30]用血清5-HT作為氫溴酸西酞普蘭對抑郁障礙患者治療效果的觀察指標(biāo)，結(jié)果顯示治療后抑郁障礙患者血清5-HT水平明顯升高。總而言之，血清5-HT水平與抑郁傾向有著密切聯(lián)系，這為進(jìn)一步探索甲狀腺癌抑郁傾向與5-HT的關(guān)系提供了科學(xué)依據(jù)。

4 5-HT與甲狀腺癌抑郁傾向之間的聯(lián)系

現(xiàn)有許多研究表明，5-HT除了與甲狀腺激素關(guān)系密切，還與甲狀腺疾病有密切聯(lián)系[31]。王少蓮 等[32]使用抗甲狀腺藥物治療Graves病患者，結(jié)果顯示經(jīng)過藥物治療后，血清5-HT水平升高，患者的抑郁情緒及焦慮情緒有所緩解。國外研究表明，頭頸部癌在癌癥人群中會表現(xiàn)出較高的抑郁發(fā)生率，且在發(fā)病率最高的前5種癌癥中名列前茅[33]。韓國學(xué)者對甲狀腺癌切除術(shù)后患者抑郁傾向易感性做了大數(shù)據(jù)研究，結(jié)果表明甲狀腺切除術(shù)后的患者容易出現(xiàn)抑郁障礙[34]。血漿5-HT水平與三碘甲狀腺原氨酸（T3）濃度呈正相關(guān)，T3控制著5-HT的水平和作用。5-HT及T3的下降都與抑郁癥有關(guān)，此外，大腦中5-HT水平降低，則會出現(xiàn)腦內(nèi)促甲狀腺激素釋放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）的增加，進(jìn)而刺激TSH的分泌。TSH升高會增加T3和T4的產(chǎn)生，通過負(fù)反饋使血清TSH水平趨于下降，達(dá)到新的血漿平衡狀態(tài)，使其處于正常變化范圍內(nèi)[31]。 這就意味著甲狀腺癌切除術(shù)后的患者甲狀腺激素降低，進(jìn)而使得5-HT水平降低，因此甲狀腺癌切除術(shù)后的患者更容易有抑郁傾向。HELGESON等[35]指出負(fù)面情緒得不到表達(dá)，會通過心理生理機(jī)制影響惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。5-HT除了與抑郁癥相關(guān)，還被證實(shí)是非腫瘤細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的有絲分裂因子，并且其特定的受體亞型與實(shí)體腫瘤的進(jìn)展有關(guān)[36]。 這就意味著5-HT可能參與了腫瘤發(fā)展中一個或多個基本階段，即原發(fā)腫瘤的生長、侵襲和擴(kuò)散甚至轉(zhuǎn)移。由于5-HT水平的低下，使得腦內(nèi)TRH增加，進(jìn)而刺激TSH的分泌，而TSH水平與甲狀腺癌發(fā)生率呈線性關(guān)系[37]，TSH的高水平狀態(tài)會改變甲狀腺組織基因結(jié)構(gòu)，直接誘導(dǎo)發(fā)生甲狀腺癌或TSH與受體結(jié)合后導(dǎo)致受體的基因結(jié)構(gòu)改變，并影響分子信號正常傳導(dǎo)，從而發(fā)生甲狀腺癌[38]。甲狀腺癌中BRAFV600E基因突變最為常見，該基因突變可通過BRAF蛋白的活化導(dǎo)致RAS/MAPK途徑激活，促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移和分化，從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生發(fā)展[39]。在BRAFV600E突變腫瘤中，通過MAPK途徑的轉(zhuǎn)錄輸出最大[40]，且有研究表明成人大腦中，ERK/MAPK信號傳導(dǎo)在調(diào)節(jié)抑郁癥樣行為中也起著重要作用[41]。目前有基礎(chǔ)研究表明5-HT的濃度高低可介導(dǎo)ERK通路誘導(dǎo)甲狀腺上皮細(xì)胞增殖或凋亡[42]。因此我們猜想5-HT除了影響TSH水平影響甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展，還可能是通過ERK/MAPK信號通路對甲狀腺癌產(chǎn)生影響。5-HT除了與甲狀腺癌有密切聯(lián)系，還與乳腺癌、肺癌等腫瘤有關(guān)，朱青等[43]對乳腺癌患者伴發(fā)抑郁癥進(jìn)行了神經(jīng)遞質(zhì)5-HT的檢測，結(jié)果顯示乳腺癌伴發(fā)抑郁癥的患者血清5-HT水平顯著低于乳腺癌不伴發(fā)抑郁癥患者。LEE等[44]研究發(fā)現(xiàn)，5-HT3拮抗劑通過細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶ERK途徑導(dǎo)致自噬細(xì)胞死亡，從而抑制肺癌細(xì)胞增殖和集落形成，減少癌細(xì)胞遷移。目前有研究表明5-HT受體的拮抗劑、SERT和5-HT合成的抑制劑可以用于阻止癌細(xì)胞的生長[45]。由此可見，抑郁傾向可以通過5-HT水平及其受體影響癌癥的發(fā)生發(fā)展。

綜上所述，近年來關(guān)于甲狀腺癌與抑郁傾向之間的研究取得了一些進(jìn)展，指出了甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展與抑郁傾向之間可能存在一定的聯(lián)系，這兩者的聯(lián)系可能是通過5-HT水平介導(dǎo)的。目前關(guān)于甲狀腺癌與5-HT間的生物神經(jīng)學(xué)機(jī)制尚未明確，且相關(guān)報道較少，仍需進(jìn)一步研究，以為甲狀腺癌防治及預(yù)后提供可靠的科學(xué)依據(jù)。