劉海濤，衣秀秀，田建輝

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 (上海201203)；2.山東省濰坊市中醫(yī)院 (濰坊 261000)；3.上海市中醫(yī)藥研究院中醫(yī)腫瘤研究所 (上海200032)；4.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科(上海200032)

肺癌是目前全球和我國(guó)癌癥死亡的首要原因，由于早期發(fā)現(xiàn)率低和轉(zhuǎn)移的挑戰(zhàn)，總體肺癌5年生存率低于20%[1-2]。其中肺癌并發(fā)血栓性疾病者死亡率增加2至8倍[3]，是導(dǎo)致肺癌患者死亡的主要原因。早在150年前Trousseau發(fā)現(xiàn)胃癌與靜脈血栓的關(guān)系，開(kāi)創(chuàng)了腫瘤和凝血功能障礙之間的關(guān)系研究[4]，研究發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤與凝血功能互相影響，促進(jìn)腫瘤發(fā)展，一方面，惡性腫瘤患者血液高凝狀態(tài)，并發(fā)深靜脈血栓栓塞、肺血栓栓塞等血栓相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，另一方面，高凝狀態(tài)與腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)，直接影響預(yù)后[5]。鑒于凝血功能障礙與腫瘤預(yù)后的密切關(guān)系，目前，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)已經(jīng)把抗凝治療列入臨床指南。本文對(duì)凝血功能障礙促進(jìn)肺癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制及治療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，為非小細(xì)胞肺癌抗凝治療提供參考。

1 肺癌高凝狀態(tài)的原因

1.1 生理性原因 研發(fā)發(fā)現(xiàn)凝血功能隨著年齡的增長(zhǎng)而提高，凝血潛能在老年達(dá)到青春期的2倍[6-7]。凝血潛力的增加是血漿凝血因子增加、抗凝因子或參與纖溶的因子降低所形成的集體效應(yīng)。Kurachi[8]等通過(guò)研究凝血因子IX年齡依賴(lài)表達(dá)的關(guān)鍵基因結(jié)構(gòu)—ASE(Age-related stability element )和AIE(Age-related increase element )從基因水平揭示了人的凝血潛能隨年齡增高的機(jī)制。中國(guó)男性肺癌平均發(fā)病年齡由65.32歲升高到了67.87歲，女性平均發(fā)病年齡由65.14歲升高到了68.05歲。高齡伴發(fā)的凝血功能異常無(wú)疑與肺癌發(fā)病存在密切聯(lián)系[9]。

1.2 引起腫瘤高凝的相關(guān)治療因素

1.2.1 化療：細(xì)胞毒性藥物可通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致機(jī)體高凝狀態(tài)，主要是直接損傷血管內(nèi)皮，細(xì)胞溶解引起的促凝產(chǎn)物和細(xì)胞因子釋放。以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療誘導(dǎo)組織因子從腫瘤細(xì)胞微粒與宿主嗜中性粒細(xì)胞釋放，組織因子在化療后荷瘤小鼠血漿中升高[10]。應(yīng)用5-氟尿嘧啶治療的患者，無(wú)論是否聯(lián)合順鉑，都會(huì)伴隨血漿PC和體力狀態(tài)的減低以及Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制因子水平的升高[11]。

1.2.2 手術(shù)和放療：研究提示術(shù)后患者深靜脈血栓發(fā)病率是非癌癥患者的2倍[12]，腫瘤患者術(shù)后肺栓塞的發(fā)生率是非腫瘤患者的7倍[13]。術(shù)后血栓形成的主要機(jī)制是：直接手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致血管內(nèi)皮下組織因子暴露，促凝活性的細(xì)胞因子釋放，術(shù)后限制活動(dòng)導(dǎo)致血液瘀滯，這些導(dǎo)致了活化凝血因子清除率降低，局部?jī)?nèi)皮缺氧，進(jìn)一步引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，激活體內(nèi)凝血過(guò)程。即使使用預(yù)防性抗凝藥物，由于更嚴(yán)重的臨床狀況、身體機(jī)能較低的狀態(tài)、長(zhǎng)期住院等因素，肺栓塞也容易發(fā)生。如果患者沒(méi)有適當(dāng)?shù)念A(yù)防性藥物治療，風(fēng)險(xiǎn)仍然存在[14]?，F(xiàn)已證明放射治療導(dǎo)致的直接內(nèi)皮損傷和炎癥反應(yīng)是凝血激活的主要機(jī)制[15]。

1.2.3 中心靜脈導(dǎo)管：長(zhǎng)期使用中心靜脈導(dǎo)管的腫瘤患者有較高的發(fā)生血栓風(fēng)險(xiǎn)。中心靜脈導(dǎo)管造成血液高凝狀態(tài)主要與導(dǎo)管相關(guān)的血管內(nèi)皮損傷、局部血液動(dòng)力學(xué)改變及是否進(jìn)行常規(guī)抗凝預(yù)防相關(guān)。有研究報(bào)道行經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管后血栓發(fā)生率為38%[16]。

2 抗凝藥物抗腫瘤治療

肝素具有特殊的抗腫瘤特性。體外研究表明，腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)自分泌或旁分泌的形式依賴(lài)多種生長(zhǎng)因子如 VEGF(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)、成纖維細(xì)胞因子等刺激微血管內(nèi)皮細(xì)胞形成新生血管，進(jìn)而促進(jìn)瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。LWMH(低分子量肝素鈣)可以通過(guò)誘導(dǎo)組織因子途徑抑制物釋放，既能抑制組織因子對(duì)凝血的激活，又能抑制VEGF的表達(dá)，進(jìn)而降低腫瘤微血管密度，抑制腫瘤新生血管的形成[17]。同時(shí)肝素可以刺激血管內(nèi)皮分泌組織因子途徑抑制物，從而抑制由組織因子介導(dǎo)的腫瘤生長(zhǎng)及血管生成信號(hào)(如p44/42 MAPK信號(hào)、Jak/STAT信號(hào))[18-19]，低分子肝素能夠抑制趨化因子受體4(CXCR4)與其配體SDF1的結(jié)合，CXCR4現(xiàn)已被證實(shí)與腫瘤細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化及多種腫瘤的轉(zhuǎn)移相關(guān)[20-21]。肝素與P-選擇素、整合素結(jié)合，使得肝素阻礙血小板與惡性細(xì)胞、白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，同時(shí)抑制了肝素酶的作用，肝素酶是一種腫瘤相關(guān)蛋白酶，它可以分解多聚糖，使腫瘤細(xì)胞更容易侵犯血管基膜，造成轉(zhuǎn)移。肝素在免疫系統(tǒng)中起調(diào)節(jié)作用，調(diào)節(jié)多種參與白細(xì)胞遷移和腫瘤殺傷的細(xì)胞因子[22]。LWMH與普通肝素相比具有更強(qiáng)的結(jié)合生長(zhǎng)因子的能力，同時(shí)能夠抑制其他受體，如VEGF和β-成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，且有較好的藥代動(dòng)力學(xué)及低毒副作用的特性[23]。同時(shí)，在乳腺癌和肺癌的動(dòng)物模型研究中發(fā)現(xiàn)，LWMH能夠增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)常規(guī)化療藥物的攝取及對(duì)常規(guī)化療的敏感性[24]。

多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)腫瘤患者實(shí)施抗凝治療后生存率顯著提高，尤其是肺癌患者效果明顯。Lecumberri等[25]將38例未經(jīng)治療的局限期小細(xì)胞肺癌予以26周LWMH治療聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)放化療，結(jié)果示LMWH聯(lián)合放化療組中位無(wú)進(jìn)展生存期410 d，中位總生存期1133 d，單獨(dú)放化療組中位無(wú)進(jìn)展生存期272 d，中位總生存期345 d。一項(xiàng)隨機(jī)III期臨床隊(duì)列研究試驗(yàn)顯示抗凝治療明顯降低深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)[26-27]。XP Li等[28]將76例晚期肺癌患者分為治療組(33例)只接受化療，實(shí)驗(yàn)組(33例)接受化療和腹部皮下注射LMWH 14 d，對(duì)照組(10例)僅給予支持治療，結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)組中位生存時(shí)間為73 d，明顯高于治療組55 d及對(duì)照組54 d。排除混雜因素的影響，LMWH在治療中對(duì)存活時(shí)間仍有顯著影響。

Lebeau B等[29]回顧性分析了239例非小細(xì)胞肺癌患者，結(jié)果表明在使用肝素的患者組的單因素(P= 0.01)和多因素(P= 0.018)分析中，階段特異性生存率約為非肝素組的2倍。經(jīng)過(guò)聯(lián)合化療加低分子肝素4個(gè)月治療，可改善小細(xì)胞肺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期和中位生存期，且耐受性良好[30]。接受抗凝治療的患者的1年生存率(RR 1.18，95% CI 1.06～1.32；P= 0.004)及2年(RR 1.27，95% CI 1.04～1.56；P=0.02)顯著提高[31]。

3 中醫(yī)“血瘀”理論與腫瘤

3.1 血瘀理論對(duì)腫瘤的認(rèn)識(shí) 中醫(yī)血瘀理論源于《內(nèi)經(jīng)》中的“留血”、“惡血”、“血凝泣”等，《靈書(shū)·水脹篇》云：“惡血當(dāng)瀉不瀉，衃以留止，日以益大，狀如杯子”，提示瘀血蓄積體內(nèi)不及時(shí)的活血化瘀，對(duì)于腫瘤的發(fā)展具有重要的促進(jìn)作用。《素問(wèn)·舉痛論篇第三十九》曰：“或痛宿昔而成積者……寒氣客于小腸膜原之間，絡(luò)血之中，血泣不得注于大經(jīng)，血?dú)饣舨坏眯?，故宿昔而成積矣。”強(qiáng)調(diào)了積的形成與血瘀有關(guān)，無(wú)論寒、熱、氣滯各種因素，最終導(dǎo)致血瘀成積。漢代張仲景《金匱要略》中對(duì)血瘀有專(zhuān)門(mén)論述。血瘀是血液瘀滯的各種病癥，多因氣滯日久不能行血、氣虛推動(dòng)無(wú)力，血行滯緩、陰虛血少或邪熱熬灼，血液黏稠不暢、陽(yáng)虛寒浸，血液凝滯等形成。腫瘤屬于中醫(yī)“癥瘕”、“積聚”范疇，其發(fā)生、發(fā)展與血瘀關(guān)系密切。《景岳全書(shū)》云：“瘀血留滯作癥瘕”，認(rèn)為血瘀是腫瘤發(fā)病的重要因素。《諸病源候論》曰：“積聚者，由陰陽(yáng)不和，臟腑虛弱，為風(fēng)寒氣客之，則血澀結(jié)成癰腫，而寒多熱少者，則無(wú)大熱，但結(jié)核如石”?！疤刀玖髯ⅰ崩碚摰奶岢稣J(rèn)為：絡(luò)損血瘀、痰毒流注是導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵[32]。由上可知，血瘀日久致毒，虛、瘀、毒相互膠著，日久生變，終成癌腫。成瘤后，局部血瘀的原位癌毒不斷侵蝕周邊，造成機(jī)體功能的損傷。現(xiàn)代臨床上?？梢砸?jiàn)到腫瘤患者無(wú)論在早期還是晚期都有一些“瘀”的表現(xiàn)，早期瘀的癥狀不太明顯，主要表現(xiàn)為由瘀所致的氣滯表現(xiàn)，癥狀常見(jiàn)：局部酸痛、乏力等。而后期由于瘀血的加劇，臨床上常常表現(xiàn)為高凝的狀態(tài)，影像學(xué)檢查及病理檢查往往可以發(fā)現(xiàn)癌栓的形成。這也從一個(gè)方面為我們探究腫瘤與凝血功能的關(guān)系提供了有力的支持。

3.2 血瘀理論在腫瘤治療中的作用 中醫(yī)認(rèn)為血瘀參與了腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移等多個(gè)方面，同時(shí)，腫瘤現(xiàn)有常規(guī)治療手段如手術(shù)、放療、化療在殺滅腫瘤細(xì)胞同時(shí)，也會(huì)損傷正氣，加重“機(jī)體失衡”狀態(tài)[33]。最終表現(xiàn)為癥瘕積塊、疼痛、出血、瘀點(diǎn)、瘀斑、面色黧黑、肌膚甲錯(cuò)、舌質(zhì)紫黯、脈澀等。研究發(fā)現(xiàn)大約50%的癌癥患者和90%的轉(zhuǎn)移患者呈現(xiàn)出不同程度的凝血異常[34]。腫瘤細(xì)胞可以分泌組織因子、癌促凝物質(zhì)、Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制因子等激活凝血系統(tǒng)，抑制纖溶系統(tǒng)，導(dǎo)致高凝狀態(tài)[35]。而血液高凝狀態(tài)使血黏度增加，加之腫瘤血栓的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，有利于腫瘤細(xì)胞的黏附，同時(shí)保護(hù)循環(huán)腫瘤細(xì)胞免受機(jī)械性損傷和免疫細(xì)胞的殺傷而增加轉(zhuǎn)移的潛能。

血管生成是腫瘤發(fā)展、轉(zhuǎn)移的重要條件，而活血化瘀中藥對(duì)腫瘤血管生成信號(hào)及相關(guān)因子具有抑制作用。紅花的主要水溶性成分羥基紅花黃色素A能夠抑制ERK和NF-κB的活性，從而起到抗肝癌血管生成的作用[36]。去甲斑蝥素通過(guò)抑制VEGFR2/MEK/ERK信號(hào)通路的活化，減少VEGF的表達(dá)及作用，抑制腫瘤血管生成[37]。去甲斑蝥素能提高膽囊癌移植瘤內(nèi)血管生成抑制因子TSP和TIMP-2的表達(dá)，同時(shí)降低血管生成刺激因子VEGF,Ang-2的表達(dá)，以此發(fā)揮抗血管生成作用[38]。莪術(shù)油能夠有效的降低DMBA誘導(dǎo)大鼠乳腺癌癌前病變組織中VEGF mRNA表達(dá)強(qiáng)度,從而其抑制血管生成[39]。而莪術(shù)醇能夠影響NF-κB信號(hào)通路，從而抑制VEGR表達(dá)，抑制腫瘤血管生成[40]。活血化瘀類(lèi)中藥能夠腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移相關(guān)黏附因子的表達(dá)。如丹參能夠降低肝癌、癌周、臨近肝葉及肺組織中ICAM1的表達(dá),降低腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附，從而抑制腫瘤發(fā)展[41]。川芎嗪、苦參堿抑制腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，抑制黏附因子的表達(dá)，減輕內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，減輕腫瘤轉(zhuǎn)移[42]。此外，活血化瘀類(lèi)中藥能夠抑制腫瘤細(xì)胞增殖。研究發(fā)現(xiàn)[43]，赤芍水提物可以顯著阻滯人肺腺癌細(xì)胞A549生長(zhǎng)周期，從而抑制癌細(xì)胞的增長(zhǎng)。脂質(zhì)體姜黃素對(duì)肺癌細(xì)胞周期具有較強(qiáng)的阻滯作用，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[44]?，F(xiàn)在研究證明活血化瘀性質(zhì)的中藥不僅具有直接抗腫瘤作用，亦能改善患者血液高凝狀態(tài)、減少癌栓的形成、還有改善微循環(huán)、增加放化療療效及減輕毒副作用等作用[45-46]。

3.3 活血化瘀治法 局部的瘀血貫穿于腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，而由于腫瘤對(duì)周?chē)M織的所造成的局部充血、水腫，血管發(fā)生變化，進(jìn)一步加重了血瘀的病理變化[47]。臨床上具有抗肺癌作用的活血化瘀中藥很多，包括川芎、姜黃、丹參、紅花、莪術(shù)、斑蝥等，基礎(chǔ)研究表明活血化瘀中藥通過(guò)降低血黏度、改善微循環(huán)功能、調(diào)節(jié)血液流變學(xué)等途徑來(lái)阻止肺癌細(xì)胞的沉積與黏附，進(jìn)而降低肺癌發(fā)生增殖和轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)性[48]。田菲等從“毒、虛、瘀”的角度出發(fā)，將活血化瘀的中藥注射劑應(yīng)用于合并肺部感染的肺癌患者中取得了滿(mǎn)意的效果，增強(qiáng)了肺癌患者的免疫功能[49]。中醫(yī)認(rèn)為“肺主氣，司呼吸，朝百脈，主治節(jié)”，全身的血液由經(jīng)脈匯聚于肺，通過(guò)肺的呼吸輸布功能在重新分配到全身各處，大黃蟲(chóng)丸以補(bǔ)虛化瘀立方，從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用均證實(shí)該方對(duì)于肺癌的治療有效性[50]。

4 展 望

4.1 機(jī)體的凝血功能狀態(tài)與惡性腫瘤的預(yù)后密切相關(guān) 腫瘤細(xì)胞可以直接(組織因子、癌促凝物等)或間接(細(xì)胞因子、炎癥、細(xì)胞黏附、細(xì)胞活化、細(xì)胞相互作用)激活凝血系統(tǒng)，此外惡性腫瘤的治療如手術(shù)、化放療、導(dǎo)管植入等外部因素，也易造成體內(nèi)高凝狀態(tài)。最新的研究還揭示了腫瘤微環(huán)境(細(xì)胞外基質(zhì)、金屬蛋白酶、生長(zhǎng)因子、血管生成)及纖溶系統(tǒng)調(diào)節(jié)等重要因素。這些因素不僅僅造成血栓相關(guān)事件，更顯著參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展?？鼓委煵粌H降低血栓相關(guān)事件的發(fā)生，而且通過(guò)抑制凝血直接產(chǎn)物(凝血酶、纖維蛋白等)及組織滲透、血管生成等抑制惡性腫瘤的進(jìn)展。因此抗凝治療顯得尤為重要。目前，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)、美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)等推薦低分子肝素作為癌癥抗凝治療首選。

4.2 目前缺乏涉及大樣本的非小細(xì)胞肺癌抗凝治療的臨床試驗(yàn) 而在實(shí)際臨床工作中，非小細(xì)胞肺癌患者是否需要抗凝，何時(shí)抗凝，不同分期抗凝治療是否相同，抗凝治療安全性，抗凝治療與傳統(tǒng)抗癌治療之間的合理綜合，國(guó)內(nèi)尚無(wú)統(tǒng)一定論。需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)抗凝治療在不同分期的非小細(xì)胞肺癌患者中所發(fā)揮的重要作用，積極探索低分子肝素單獨(dú)應(yīng)用或者聯(lián)合放化療及靶向治療的可行性，以期完善臨床治療方案的制定。

4.3 祖國(guó)醫(yī)學(xué) 對(duì)血瘀致病的認(rèn)識(shí)由來(lái)已久，從春秋戰(zhàn)國(guó)時(shí)期的歷代專(zhuān)著如《內(nèi)經(jīng)》、《傷寒雜病論》、《血證論》、《醫(yī)林改錯(cuò)》等都對(duì)血瘀進(jìn)行了詳盡的論述。血瘀是形成有形癥瘕積聚的重要病理過(guò)程，形成后阻滯血道，影響臟腑功能的藏瀉有序，導(dǎo)致氣血津液形成、輸布和代謝的異常，暢達(dá)毒邪外泄的通路，及時(shí)通達(dá)氣血可以促進(jìn)癌毒的排出，則可以有效提高癌癥的綜合療效[51-52]。在腫瘤臨床上中西醫(yī)融合治療成為主流趨勢(shì)后，活血化瘀類(lèi)藥物抗腫瘤藥物如何與現(xiàn)有傳統(tǒng)的放療、化療及生物免疫治療有機(jī)結(jié)合以提高療效，這些問(wèn)題有待于我們進(jìn)一步的深入研究探索。