徐振華，蔣文佳，王碩文，劉 婷，曾政凱，唐 石

（吉首大學化學化工學院，湖南 吉首 416000）

二芐胺是常見的有機合成中間體[1]，可用來合成青霉素和橡膠，塑料固化的熟化劑，還可用來生產高效無毒的硫化促進劑二硫化四芐基秋蘭姆（TBZTD）和二芐基二硫代氨基甲酸鋅（ZBEC）[2]。另一方面，它的衍生物，包含這些化合物的藥物組合物等，可用于提高某些血脂包括高密度脂蛋白-膽固醇的水平，降低某些其他的血脂如LDL-膽固醇和甘油三酯的水平，并因此用于治療一些哺乳動物包括人的動脈粥樣硬化和心血管疾病[3-4]。雖然二芐胺類衍生物在有機合成中間體及藥物領域的應用較廣泛，但是目前市場購買較為困難，種類較少，且價格昂貴[5]。值得一提的是，芳香醛類化合物廣泛存在于植物中[6]，且價廉易得，是合成染料、香料及藥品的重要中間體[7]，具有較高的工業(yè)應用價值。另外，芳香芐胺類化合物也是重要的有機原料，廣泛應用于染料、醫(yī)藥、農用化學品、添加劑、表面活性劑、紡織助劑、螯合劑、聚合物、阻燃劑等領域[8-11]。醛與胺的還原縮合是化學選擇性制備仲胺最便利的途徑之一。基于以上背景，我們開展了在硼氫化鈉存在下，芳香芐胺與一系列芳醛進行還原縮合反應制備二芐胺的研究。該方法操作簡單，反應條件較為溫和，具有良好的官能團容忍性，可高效合成一系列的二芐胺類衍生物。此外，我們還開展了二芐胺在氨基酸衍生物合成中的應用探索[12]。

1 儀器和試劑

儀器：ZF-1型三角紫外分析儀，AV ANCE 400MHz超導傅里葉數(shù)字化核磁共振儀，集熱式恒溫攪拌器，RE-52AA 型旋轉蒸發(fā)儀(，XT5A 型顯微熔點儀。

試劑：乙腈、無水乙醇(均需經過進一步干燥除水處理)，溴乙酸乙酯、三乙胺、對甲氧基苯甲醛、對甲氧基芐胺、對氟苯甲醛、對氟芐胺、對三氟甲基芐胺、無水硫酸鈉、硼氫化鈉。

2 合成路線

圖1是以芳香芐胺、醛為底物，胺醛縮合產物的合成路線。

圖1 胺醛縮合產物的合成路線Fig. 1 Synthesis Route of Amine Aldehyde Condensation Products

圖2是胺醛縮合產物與溴乙酸乙酯的反應路線。

圖2 應用路線Fig. 2 Application route

3 實驗過程

以產物3a為例。取一個干燥、潔凈的250mL的圓底燒瓶，加入適當大小的磁力攪拌子，向其中加入0.76g（2倍化學計量）NaBH4和6mL無水乙醇。另取一個干燥的離心管，向其中加入1.38g（10mmol）對甲氧基芐胺、1.63g（1.2倍化學計量）對甲氧基苯甲醛和6mL無水乙醇，混合均勻，放置5min。將圓底燒瓶放在磁力攪拌器上，開動攪拌，逐滴加入混合液，滴加完畢搭好冷凝回流裝置，于80℃過夜。反應完畢，加入適量蒸餾水，用乙酸乙酯萃取分液，上層進行干燥，抽濾，旋干得到產物，收率83%。

我們對產品進行了較為簡單的應用研究。以產物3f為例，在一個干燥、潔凈的250mL的Schlenk反應器中加入適當大小的攪拌磁子，蓋上翻口塞子并密封好，充入 N2，取 3.44g（20 mmol）溴乙酸乙酯用注射器注入到反應器，再注入15 mL乙腈。將Schlenk反應器固定在磁力攪拌器上攪拌，冰浴條件下滴加24mmol胺醛縮合產物，待溶液渾濁后，撤去冰浴裝置，置于常溫下反應24h即可終止反應。將反應后的渾濁液抽濾，濾液先用5%的NaHCO3和NaCl混合溶液洗滌2次，再用去離子水洗滌1次，取有機層干燥、抽濾、旋干得到產物，收率86%。

4 產物的表征數(shù)據(jù)

產物3a～3f采用熔點測定、核磁共振氫譜和碳譜等手段進行了表征，核磁共振表征譜圖詳見本文的輔助材料。

產物 3a：bis(4-methoxybenzyl)amine，黃色油狀；產率 83%。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.20(d, J=8.6Hz,4H)，6.84(d, J=8.6Hz, 4H)，4.49(s, 1H)，3.74(s, 6H)，3.66(s, 4H)。HRMS m/z (ESI)：calcd for C16H19NNaO2[M+Na]+280.1308，found：280.1304。

產 物 3b：N-(4-methoxybenzyl)-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)methanamine, 淡黃色油狀，產率84%。1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ 7.57(d,J=8.2Hz, 2H)，7.45(d,J=8.0Hz, 2H)，7.25 (d,J=8.6Hz, 2H)，6.87(d,J=8.6 Hz, 2H)，3.84(s, 2H)，3.79(s, 3H)，3.73(s, 2H)，1.80(s, 1H)。HRMS m/z (ESI)：calcd for C16H16F3NNaO [M+Na]+318.1076，found：318.1073。

產物 3c：N-(4-fluorobenzyl)-1-(4-methoxyphenyl)methanamine，黃色油狀，產率85%。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.29(t,J=8.4 Hz, 2H)，7.24(d,J=8.6Hz,2H)，7.00(t, J=8.6 Hz, 2H)，6.87(d, J=8.6 Hz, 2H)，3.79(s,3H)，3.73(d,J=9.4 Hz,4H)，1.83 (s,1H)。HRMS m/z (ESI)：calcd for C15H16FNNaO [M+Na]+268.1108，found：268.1105.

產物 3d：bis(4-fluorobenzyl)amine，淡黃色油狀，產 率 80%。1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.29(t,J=8.8Hz, 4H)，7.01(t,J =8.7Hz, 1H)，3.75(s, 4H)。HRMS m/z (ESI)：calcd for C14H13F2NNa [M+Na]+256.0908,found：256.0905.

產物 3e：bis(4-chlorobenzyl)amine，黃色油狀，產率 83%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.34(s, 2H)，7.28～7.18 (m, 6H)，3.76 (s, 4H)。HRMS m/z (ESI)：calcd for C14H13Cl2NNa [M+Na]+288.0317，found：288.0315。

產 物 3f：ethyl N-(4-fluorobenzyl)-N-(4-methoxybenzyl)glycinate，黃色油狀，產率81%。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.36～7.31(m, 2H)，7.27(d,J=8.6 Hz, 2H)，6.98(t, J=8.6Hz, 2H)，6.85(d, J=8.6Hz, 2H)，4.14(q,J=7.2 Hz, 2H)，3.77(s, 3H)，3.73(d, J=9.4Hz, 4H)，3.24(s, 2H)，1.25(t, J=7.2 Hz, 3H)。HRMS m/z (ESI)：calcd for C19H22FNNaO3[M+Na]+ 354.1476，found：354.1472。

5 反應條件探索

為尋求最佳合成路線，提高產物收率，節(jié)約藥品、試劑及溶劑，我們對二芐胺產物的制備進行了條件篩選。

5.1 胺醛還原縮合反應條件的優(yōu)化

首先考察了反應底物的投料比（表1） 。以無水乙醇為溶劑，在80℃的反應溫度下，等物質的量的芳香胺和芳香醛發(fā)生反應，得到了74%的產率。芳香醛提高為1.2當量時，產率達到83%；繼續(xù)增加芳香醛至1.5當量，產物產率沒有提升，說明再增加芳香醛的當量對提高產率無意義。當芳香胺為1.2當量時，得到75%的產率。探索溶劑對該反應的影響，結果表明以四氫呋喃作溶劑，產率高達75%；以乙腈、二氯甲烷為溶劑，均可以得到良好的產率。

在確定最佳投料比和溶劑的情況下，考察了反應時間和溫度對產率的影響。在投料比1.2∶1、溶劑為無水乙醇的條件下，逐步提高反應溫度，產率并沒有明顯的提高。但溫度降低，反應產率下降到68%。反應時間縮短，產率明顯下降，存在原料剩余；反應時間延長，產率并沒有明顯變化。因此確定該反應的最佳條件為：以無水乙醇為溶劑，芳香胺與芳香醛的物質的量比1∶1.2，在80℃條件下反應10h。

表1 產物合成的條件優(yōu)化Table 1 Condition Optimization of Product Synthesis

得到最佳反應條件后，考察了反應底物的適用范圍（圖2）。我們考察了不同的取代基對反應的影響，發(fā)現(xiàn)都具有較好的兼容性。芳環(huán)上被4-MeO、4-F、4-CF3等取代的芐胺和醛均可發(fā)生該反應，與優(yōu)化條件是兼容的，且能以較高的產率得到相應的產物a～d。值得一提的是，被3-Cl取代的也是可行的底物，并以83%的產率得到產物e。

圖2 胺醛縮合底物范圍Fig.2 Amino aldol condensation substrate scope

5.2 二芐胺類化合物與烷基溴縮合反應條件優(yōu)化

考察了反應底物的物質的量比 (表2)。以乙腈為溶劑，等物質的量的溴乙酸乙酯與縮合產物3c反應，得到了74%的產率。溴乙酸乙酯提高為1.5 當量時，產率有了提高；增加縮合產物的當量時，產率有了些許提高；繼續(xù)增加縮合產物的當量，產物產率沒有明顯變化，說明再增加胺醛縮合產物的當量對提高產率無意義。

考察溶劑對該反應的影響，結果表明，以乙腈作溶劑，產率高達86%；以四氫呋喃、二氯甲烷、二氧六環(huán)為溶劑，均可以得到良好的產率。因此確定該反應的最佳條件為：以乙腈為溶劑,溴乙酸乙酯與縮合產物的物質的量比1∶1.2，在室溫條件下反應24h。

表2 應用反應的條件優(yōu)化Table 2 Optimization of application reaction conditions

6 結論

本研究建立了一種簡單、高效的芳香胺與芳香醛的縮合反應方法，并對溫度、溶劑、時間、醛的用量等條件進行了篩選。以無水乙醇為溶劑，芳香胺與芳香醛的物質的量比1∶1.2，80℃條件下反應10h，可以較高的產率得到一系列相應的化合物。此方法為二芐胺類化合物的合成提供了新思路，大大拓寬了二芐胺類化合物的種類。開展了下一步的應用研究，以乙腈為溶劑，溴乙酸乙酯與縮合產物的物質的量比1∶1.2，室溫條件下反應24h，可生成氨基酸衍生物含有多種官能團的二芐基甘氨酸乙酯，具有較大的應用價值。