盧慶威,王軍,王剛,徐陽(yáng),劉振斌,李夢(mèng)虎,盧增珍,劉鵬

天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津300193

下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥(Arteriosclerosis obliteran,ASO)是臨床常見(jiàn)的周?chē)鷦?dòng)脈疾病(peripheral arterial disease，PAD)之一，近年來(lái)發(fā)病率逐漸升高。隨著介入器材及治療技術(shù)的迅速發(fā)展，腔內(nèi)介入術(shù)已成為ASO患者的首選治療方案，在血管外科已經(jīng)得到了廣泛應(yīng)用和推廣。ASO患者的動(dòng)脈硬化病理變化不可逆，腔內(nèi)介入治療后患者1年支架內(nèi)再狹窄(In-stent restenosis ,ISR)的發(fā)生率可高達(dá)15%～40%[1,2]。因此，全面掌握下肢ASO腔內(nèi)治療后再狹窄的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)于有效防控再狹窄事件的發(fā)生至關(guān)重要。我們檢索了各數(shù)據(jù)庫(kù)的下肢ASO患者經(jīng)腔內(nèi)介入術(shù)治療后ISR的危險(xiǎn)因素相關(guān)文獻(xiàn)資料，分析其危險(xiǎn)因素?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索方法 檢索內(nèi)容主要為：①疾病類(lèi)型是ASO；②研究目的是腔內(nèi)介入術(shù)術(shù)后再狹窄的危險(xiǎn)因素；③研究方法為病例對(duì)照研究。檢索方式為中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(CBM)主題詞及自由詞，及Pubmed檢索中英文的，全面檢索文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)～2020年3月16日，檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、CBM、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of science等。檢索由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行，最終將檢索結(jié)果進(jìn)行交叉核對(duì)，意見(jiàn)不統(tǒng)一時(shí)通過(guò)討論或交由第三方?jīng)Q定。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 研究對(duì)象為ASO確診患者，且經(jīng)過(guò)腔內(nèi)介入術(shù)(球囊擴(kuò)展、支架植入等)治療，均存在術(shù)后隨訪(隨訪時(shí)間≥1年)，經(jīng)動(dòng)脈CTA證實(shí)為慢性ISR，即術(shù)后3個(gè)月后發(fā)生的ISR。以支架內(nèi)或支架兩端5 mm內(nèi)血管管腔狹窄率≥50%判定為再狹窄[3]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①須包含ASO經(jīng)腔內(nèi)介入治療后出現(xiàn)再狹窄的危險(xiǎn)因素，且數(shù)據(jù)為多因素Logistic回歸分析結(jié)果；②為病例對(duì)照研究，病例組和對(duì)照組的基線特征具備可比性；③可直接或間接獲取危險(xiǎn)因素的OR值及95%CI；④文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)為B級(jí)及以上。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①病例報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、綜述、會(huì)議論文及系統(tǒng)評(píng)價(jià)等；②不能完整提取數(shù)據(jù)；③重復(fù)發(fā)表、年代過(guò)于久遠(yuǎn)、與研究?jī)?nèi)容不相符；④文獻(xiàn)質(zhì)量為B級(jí)以下。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià) 嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)分別進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，通過(guò)閱讀題目、摘要或全文排除與研究不相符的文獻(xiàn)。采用資料提取表收集納入文獻(xiàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)，以紐卡斯?fàn)枴滋A質(zhì)量評(píng)估量表(NOS量表)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。選擇暴露、結(jié)局各1星，可比性2星，最高9星，≥8星評(píng)為A級(jí)，7星評(píng)為B級(jí)。質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩名研究者共同完成，協(xié)商討論后結(jié)果不一致時(shí)由第三方解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.3和Stata14.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。以Q-檢驗(yàn)及I2統(tǒng)計(jì)量值判斷異質(zhì)性大小。若I2<50%，P>0.1時(shí)，納人研究無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)I2≥50%，P<0.1時(shí)，各研究間存在顯著異質(zhì)性，必要時(shí)分析異質(zhì)性原因。若無(wú)原因，其異質(zhì)性在可接受范圍內(nèi)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若原因明確，必要時(shí)剔除異質(zhì)性顯著且對(duì)結(jié)果影響較大的文獻(xiàn)再次進(jìn)行效應(yīng)量的合并分析。采用Begg’s(stata14.0)軟件進(jìn)行偏倚檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共檢索文獻(xiàn)數(shù)量430篇，篩選排除不符合文獻(xiàn)，最終納入14篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析。14篇納入文獻(xiàn)[4～17]包括2 293例觀察患者，治療原則相同，治療后成功率無(wú)明顯差異，各研究具備同質(zhì)性，平均再狹窄發(fā)生率為37%，12篇文獻(xiàn)質(zhì)量為A級(jí)，2篇文獻(xiàn)質(zhì)量為B級(jí)。對(duì)最終納入的14篇文獻(xiàn)[4]進(jìn)行危險(xiǎn)因素匯總，結(jié)果如下：

共8篇文獻(xiàn)中有糖尿病危險(xiǎn)因素?cái)?shù)據(jù)，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2<50%，P>0.1。結(jié)果(固定效應(yīng)模型分析)顯示，糖尿病是影響ASO患者經(jīng)腔內(nèi)介入術(shù)治療后ISR獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=2.62，95%CI：2.18～3.15，Z=10.23，P<0.05)，有糖尿病發(fā)生再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)糖尿病的2.62倍。

共6篇文獻(xiàn)中有高脂血癥危險(xiǎn)因素?cái)?shù)據(jù)，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2>50%，P<0.1，各研究間存在高度異質(zhì)性。敏感性分析發(fā)現(xiàn)吳鵬[11]和Koza[16]為異質(zhì)性主要來(lái)源，剔除后經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2<50%，P>0.1，剩余研究無(wú)顯著異質(zhì)性。結(jié)果(固定效應(yīng)模型分析)顯示，高脂血癥是影響ASO患者經(jīng)腔內(nèi)介入術(shù)治療后ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[OR為3.16(95%CI：1.99～5.01)，Z=4.89，P<0.05]，有高脂血癥發(fā)生再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)高脂血癥的3.16倍。

共2篇文獻(xiàn)中有高血壓危險(xiǎn)因素?cái)?shù)據(jù)，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2<50%，P=0.98>0.1，各文獻(xiàn)研究間的異質(zhì)性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果(固定效應(yīng)模型分析)顯示，高血壓是影響ASO患者經(jīng)腔內(nèi)介入術(shù)治療后ISR獨(dú)立危險(xiǎn)因素[OR為1.95(95%CI：1.52～2.52)，Z=5.19，P<0.05]，有高血壓發(fā)生再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)高血壓的1.95倍。

共2篇文獻(xiàn)中有TASC分型危險(xiǎn)因素?cái)?shù)據(jù)，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2<50%，P>0.1，各文獻(xiàn)研究間的異質(zhì)性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果(固定效應(yīng)模型分析)顯示，TASC分型是影響ASO患者經(jīng)腔內(nèi)介入術(shù)治療后ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[OR為1.45(95%CI：1.20～1.74),Z=3.84，P<0.05]，TASC分型中C、D型發(fā)生再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)是A、B型的1.45倍。

共3篇文獻(xiàn)種有嚴(yán)重肢體缺血危險(xiǎn)因素?cái)?shù)據(jù)，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=2%<50%，P=0.38>0.1，各文獻(xiàn)研究間的異質(zhì)性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果(固定效應(yīng)模型分析)顯示，嚴(yán)重肢體缺血是影響ASO患者經(jīng)腔內(nèi)介入術(shù)治療后ISR獨(dú)立危險(xiǎn)因素[OR為2.23(95%CI：1.51～3.30)，Z=4.04，P<0.05]。

共3篇文獻(xiàn)中有術(shù)后是否服用西洛他唑危險(xiǎn)因素?cái)?shù)據(jù)，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=0%<50%，P>0.1，各文獻(xiàn)研究間的異質(zhì)性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果(固定效應(yīng)模型分析)顯示，術(shù)后不服用西洛他唑是影響ASO患者經(jīng)腔內(nèi)介入術(shù)治療后ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[OR為2.65(95%CI：1.79～3.92)Z=4.88，P<0.05]，術(shù)后不服用西洛他唑的ASO患者發(fā)生再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)是服用西洛他唑的2.65倍。

偏倚結(jié)果顯示，糖尿病(P=1.00)、高脂血癥(P=0.734)、高血壓(P=1.00)、TASC分型(P=1.00)、嚴(yán)重肢體缺血(P=0.296)，西洛他唑P=0.296，均大于0.05，不存在明顯發(fā)表偏倚。

3 討論

隨著腔內(nèi)技術(shù)在血管外科的應(yīng)用和發(fā)展，腔內(nèi)治療已逐漸成為下肢ASO患者的首選方案[18]。但因腔內(nèi)治療術(shù)后再狹窄、再閉塞率較高，有文獻(xiàn)報(bào)道下肢ASO患者支架植入術(shù)后ISR發(fā)生率可高達(dá)40%，本研究的平均再狹窄發(fā)生率為37%，所以，術(shù)后再狹窄的發(fā)生使得腔內(nèi)治療的遠(yuǎn)期有效率大幅度降低。由于各種危險(xiǎn)因素在術(shù)后的持續(xù)存在，腔內(nèi)治療后必然面臨著再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)。所以，全面掌握再狹窄的相關(guān)危險(xiǎn)因素對(duì)于預(yù)防發(fā)生再狹窄以及提高整體療效至關(guān)重要。

本研究顯示高脂血癥是術(shù)后再狹窄影響效應(yīng)最顯著的危險(xiǎn)因素(OR=3.16)，眾所周知，高脂血癥是動(dòng)脈硬化發(fā)生以及病情進(jìn)展的首要病因，而降酯治療已成為動(dòng)脈硬化性心臟病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的基石[19]。在一項(xiàng)關(guān)于家族性高膽固醇血癥人群與PAD和缺血性腦卒中(IS)關(guān)系的薈萃分析中[20]，6項(xiàng)研究共計(jì)納入了183388名調(diào)查者，結(jié)果顯示：家族性高膽固醇血癥與發(fā)生PAD的風(fēng)險(xiǎn)較高。所以，下肢ASO腔內(nèi)治療術(shù)后應(yīng)該重視規(guī)范降脂治療。由于動(dòng)脈硬化是多種致病因素綜合的復(fù)雜病理過(guò)程，其中，血小板在斑塊、血栓形成中具有重要決定性作用。西洛他唑具有抗血小板活性和舒張血管特性，不僅能夠直接抑制血小板功能，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，是治療間歇性跛行經(jīng)典的一線藥物[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，腔內(nèi)治療術(shù)后患者不服用西洛他唑是發(fā)生再狹窄的另一危險(xiǎn)因素。糖尿病和高血壓也是術(shù)后再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血糖代謝異?？梢詫?dǎo)致自主神經(jīng)功能紊亂，造成氧化應(yīng)激損傷，血管內(nèi)皮功能受損，促使血管斑塊形成[22,23]。Paramasivam的一項(xiàng)關(guān)于冠脈支架植入術(shù)后患者比較發(fā)生術(shù)后再狹窄的研究[24]中顯示，伴有糖尿病患者較不伴糖尿病患者的發(fā)生率顯著升高(分別為20.3%、9.2%，P<0.05)；血壓升高使血管壁承受剪切力增加，內(nèi)皮細(xì)胞損傷，動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚，血管平滑肌痙攣，加重動(dòng)脈纖維化。此外，血脂、血壓及血糖的異常升高可以通過(guò)神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放，加重血管壁炎癥反應(yīng)，從而加重病情或促使不良事件的發(fā)生[25]。因此，將血脂、血糖、血壓控制在合理水平，可以有效延緩再狹窄的發(fā)生，降低病殘率，減少不良事件的發(fā)生[26]。此外，有2項(xiàng)研究[27,28]介紹了C反應(yīng)蛋白(CRP)的影響作用，但引起統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)完全相同，且文章不是出自同一單位，文章可靠性不高，所以沒(méi)有對(duì)CRP進(jìn)行Meta分析。

介入工作起初建議對(duì)TASC中A、B型病變行腔內(nèi)介入治療，對(duì)C、D型病變行外科血管重建手術(shù)治療。但近年來(lái)隨著介入手術(shù)的普及和水平的提高，部分醫(yī)療中心手術(shù)指征的適當(dāng)放寬，采用腔內(nèi)介入治療C、D型ASO的報(bào)道越來(lái)越多，而較多文獻(xiàn)報(bào)道C、D型患者術(shù)后復(fù)發(fā)率較A、B型患者明顯升高[29]。所以，對(duì)于TASC中C、D型采用腔內(nèi)支架治療還應(yīng)嚴(yán)格按照臨床指征和操作規(guī)范進(jìn)行。嚴(yán)重肢體缺血(Critical limb ischemia，CLI)是下肢ASO最嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，是由動(dòng)脈閉塞引起的缺血性靜息痛、潰瘍或壞疽。CLI的治療已逐漸從開(kāi)放性旁路手術(shù)逐漸向腔內(nèi)治療轉(zhuǎn)變[30]。本研究顯示，術(shù)前嚴(yán)重肢體缺血是影響下肢ASO術(shù)后再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。所以，對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)CLI癥狀表現(xiàn)的ASO患者，應(yīng)充分進(jìn)行術(shù)前評(píng)估，經(jīng)腔內(nèi)支架治療后應(yīng)更加警惕再狹窄的發(fā)生。此外，有2篇文獻(xiàn)[13,15]提供了病變長(zhǎng)度危險(xiǎn)因素?cái)?shù)據(jù)，但異質(zhì)性顯著(I2=79%>50%，P<0.1)，且統(tǒng)計(jì)結(jié)果不具有顯著性差異，所以未對(duì)其進(jìn)行合并分析，但病變長(zhǎng)度仍然是實(shí)際臨床工作中不容忽視的影響因素，因?yàn)檫@將對(duì)術(shù)中支架的選擇和植入造成干擾?？傊芫植拷馄实母淖円约安∽兾恢?、形態(tài)、長(zhǎng)度等都會(huì)對(duì)腔內(nèi)治療效果造成影響。

綜上所述，ASO患者經(jīng)腔內(nèi)介入術(shù)治療后ISR是由多種危險(xiǎn)因素共同參與的綜合作用。糖尿病、高脂血癥、高血壓、TASC分型(C、D型)、嚴(yán)重肢體缺血、術(shù)后未服用西洛他唑是發(fā)生腔內(nèi)治療后再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。納入文獻(xiàn)還報(bào)道了年齡、吸煙、冠心病、血管鈣化、病變累及肢體數(shù)量、CHA2DS2-VASc評(píng)分、Fontaine分期、紅細(xì)胞壓積等危險(xiǎn)因素，今后的臨床工作應(yīng)加以關(guān)注和總結(jié)分析。除此之外，血管的病變部位、術(shù)前的血管準(zhǔn)備、植入支架種類(lèi)和數(shù)量、支架是否發(fā)生斷裂以及支架覆蓋病變的長(zhǎng)度等因素也應(yīng)引起血管外科醫(yī)生的充分重視，臨床工作中應(yīng)該針對(duì)患者具體情況，術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后予以積極的針對(duì)性防控，對(duì)于有效降低再狹窄率具有重要意義。