蔡馳，柯曉婷，陳梅桂，賴清泉

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，福建泉州362000

血管肉瘤發(fā)病不到軟組織肉瘤發(fā)病率的2%[1]，病死率極高。血管肉瘤起源于內(nèi)皮細(xì)胞，侵襲性極強(qiáng)，，最常見于皮膚、淺表軟組織、肝臟、脾臟、骨骼和乳房[2, 3]。原發(fā)性腎臟血管肉瘤(Primary renal angiosarcoma，PRA)是一種極為罕見的血管肉瘤，約占血管肉瘤的1%[2, 3]。PRA的預(yù)后不佳,發(fā)病后患者平均壽命僅為6個月。目前，PRA的病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，其易感因素仍不明確。有研究[5, 6]認(rèn)為，PRA可能是由腎臟血管平滑肌脂肪瘤或多囊性腎臟疾病發(fā)展而來的。PRA首次于1942年被描述，此后被報告病例也非常少，目前僅不到百例，60～70歲的白人男性好發(fā)[7]。目前國內(nèi)PRA報道多數(shù)為個案報道，而對其系統(tǒng)性介紹較少。現(xiàn)將PRA的流行病學(xué)、臨床病理特征、診斷及治療進(jìn)展綜述如下。

1 PRA流行病學(xué)特征

血管肉瘤起源于來自骨髓或髓外造血組織細(xì)胞中的內(nèi)皮細(xì)胞或循環(huán)干細(xì)胞，異型性的血管內(nèi)皮細(xì)胞沿著原來血管通道或海綿狀空間生長，形成組織不良的血管、實性腫塊或結(jié)節(jié)，最終發(fā)展為血管肉瘤[8]。血管肉瘤是軟組織肉瘤的一種罕見且侵襲性較強(qiáng)的亞型，通常被認(rèn)為是罕見的病原學(xué)實體，在所有起源于內(nèi)皮細(xì)胞的軟組織肉瘤病例中，發(fā)生率<2%。頭皮和面部皮膚血管肉瘤是最普遍的形式，而PRA僅占所有血管肉瘤的1%，因此其十分罕見[9]。盡管血管肉瘤在任何年齡可以發(fā)生，但其總體發(fā)病高峰為第七個十年[10]。美國外科醫(yī)師學(xué)會國家癌癥數(shù)據(jù)庫的流行病學(xué)研究[11]顯示，血管肉瘤在女性中略多見，性別比為1.08/1.00。而Omiyale等[12]回顧62例PRA病例，其中僅7例患者為女性，提示PRA主要累及男性，男女之比為7∶1。該研究還發(fā)現(xiàn)，PRA廣泛發(fā)病率發(fā)生在第六、七個十年，24～95歲(平均61歲)。陳丹玉等[13]在回顧性分析了國內(nèi)外82例PRA患者的臨床資料后，發(fā)現(xiàn)也發(fā)現(xiàn)男性發(fā)病率明顯高于女性。而就腫瘤位置而言，累及左腎的患者約占66.7%[13]。

即使其他組織發(fā)生血管肉瘤明確因素包括砷、二氧化釷、輻射和放射治療和任何原因引起的慢性淋巴水腫等有關(guān)，但PRA病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不明確[14]。Akkad等[15]研究認(rèn)為，PRA可能與職業(yè)暴露和吸煙有關(guān)。而 Iacovelli等[2]研究認(rèn)為，吸煙或雄激素雖然可以解釋其在男性中的優(yōu)勢，但目前沒有更加明確的數(shù)據(jù)支持這種聯(lián)系。另有研究[16]認(rèn)為PRA發(fā)病可能與遺傳因素有關(guān)。

2 PRA的組織病理學(xué)和分類

PRA常表現(xiàn)為多個和不規(guī)則的吻合血管空間或通道，由離散且較大的內(nèi)皮細(xì)胞排列，主要由梭形細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞構(gòu)成。PRA沒有具體官方分類，可分為經(jīng)典PRA或上皮樣腎血管肉瘤、PRA的發(fā)散性和罕見性表現(xiàn)。 PRA腫瘤組織為暗紅色、海綿狀，質(zhì)軟、邊界不清的出血性腫塊或壞死性腎臟腫塊，直徑3.7～30 cm(平均13 cm)，通常會累及腎周脂肪和腎周軟組織[12, 14, 17]。腫瘤體積大小可能與醫(yī)療、經(jīng)濟(jì)水平及患者對自身健康水平的關(guān)注度有關(guān)。PRA主要為孤立性病變[12, 14, 17]。常表現(xiàn)為多個和不規(guī)則的吻合血管空間或通道，由離散且較大的內(nèi)皮細(xì)胞排列，這些細(xì)胞具有不同程度的細(xì)胞多態(tài)性、核非典型性、有絲分裂活性和多層性。顯微鏡下由不同分化的內(nèi)皮細(xì)胞(部分由紅細(xì)胞填充)排列的吻合血管通道的組織學(xué)模式[17]。PRA可從分化良好的、類似良性血管瘤的形態(tài)到分化差類似癌、惡性黑色素瘤或其他類型肉瘤的形態(tài)。分化良好的PRA表型包括明顯的血管通道，由單層腫瘤細(xì)胞排列，主要由梭形細(xì)胞和細(xì)長細(xì)胞組成，細(xì)胞核多形性和深染，細(xì)胞質(zhì)不混溶，核仁突出[7]。分化差的PRA表型中，內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的血管形成構(gòu)型不那么明顯，呈非典型和梭形或上皮樣形態(tài)[12]；PRA以上皮樣輕中度多形和圓形細(xì)胞為主[18, 19]，可多層排列，偶爾形成腔內(nèi)乳頭狀突起[2, 7]。

PRA的組織病理學(xué)可見梭形細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞混合在一起，與血管通道吻合[2, 17]。不同類型的形態(tài)學(xué)特征取決于細(xì)胞的非典型程度，將腫瘤從高分化(低級)分類為低分化(高級)[17]。目前，PRA沒有具體的官方分類。Singh等[17]將PRA分類為經(jīng)典PRA或上皮樣腎血管肉瘤(Epithelioid renal angiosarcoma ，ERA)，取決于梭形細(xì)胞或上皮樣細(xì)胞中哪種細(xì)胞占優(yōu)勢。根據(jù)基本細(xì)胞形態(tài)和免疫組織學(xué)差異的顯示，許多報告將ERA描述為PRA的發(fā)散性和罕見性表現(xiàn)[7, 12, 18～20]。 PRA與其他腎臟腫瘤和病理共存時可改變常規(guī)組織學(xué)特征。

多數(shù)PRA腫瘤細(xì)胞可對CD31、CD34、波形蛋白、因子8相關(guān)蛋白和佛氏白血病病毒整合蛋白1(FLI1)等內(nèi)皮標(biāo)記物表現(xiàn)出陽性免疫反應(yīng)，而對細(xì)胞角蛋白8/18、CD10、S100、腎細(xì)胞癌標(biāo)志物Melan-A和人黑色素瘤黑45(HMB-45)呈陰性反應(yīng)[17, 20]。部分ERA細(xì)胞對上皮樣低分子量細(xì)胞角蛋白8/18、B72.3、上皮膜抗原和廣譜細(xì)胞角蛋白AE1/AE3表現(xiàn)出陽性反應(yīng)[18, 19]。

3 PRA的診斷

PRA與腎細(xì)胞癌(Renal cell carcinoma，RCC)等腎臟腫瘤的臨床表現(xiàn)相似，當(dāng)腫塊增大壓迫鄰近的神經(jīng)和肌肉時從而出現(xiàn)腰部疼痛。其他常見的臨床特征包括血尿、一側(cè)或腹部明顯腫塊、體質(zhì)量減輕、發(fā)燒和全身不適[21]。此外，乏力、頭暈、貧血和咯血也是PRA患者的常見癥狀[2]。也有研究[12, 22]報道，PRA可表現(xiàn)為食欲減退、腰部疼痛或肋骨腫脹、輸尿管阻塞、咳嗽和腫瘤自發(fā)性破裂并因此而導(dǎo)致腹膜后血腫。 Benns等[23]報道稱，包括PRA在內(nèi)的軟組織肉瘤患者最初可能首先出現(xiàn)深靜脈血栓。PRA主要癥狀包括腰部疼痛、肉眼血尿和腹部可觸及腫塊，并伴有非特異性發(fā)熱、體質(zhì)量減輕和咯血，可反應(yīng)其是一種起源于泌尿生殖系統(tǒng)的疾病。PRA患者最初常規(guī)實驗室血液檢查主要顯示存在貧血，而其余血液檢查和腫瘤標(biāo)志物(包括癌胚抗原)水平均在正常范圍內(nèi)。除了確診血尿外，其余尿檢結(jié)果均為正常[23]。超聲顯示，腎實質(zhì)腫塊回聲不均，不能可靠地區(qū)分良、惡性行為，也不能可靠地區(qū)分腫瘤的組織亞型[15, 22]。但是，彩色多普勒超聲檢查可以顯示出PRA為一個中心無血管和周圍多血管的腫瘤組織[15]。因此，對于疑似PRA患者應(yīng)行正常腎臟伴腎周血腫的超聲檢查。血腫可能掩蓋了破裂的實性PRA或RCC腫塊，因此必須在CT上進(jìn)行進(jìn)一步評估。增強(qiáng)CT掃描對于腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和其他轉(zhuǎn)移性病變是必不可少的。 PRA患者的CT平掃結(jié)果與腎癌鑒別較難，但增強(qiáng) CT 掃描結(jié)果可見，皮質(zhì)期病灶邊緣出現(xiàn)斑片、結(jié)節(jié)樣邊緣強(qiáng)化，髓質(zhì)期及排泄期強(qiáng)化灶逐漸擴(kuò)散至中心區(qū)[17, 24, 25]。PRA較少會出現(xiàn)侵襲腎靜脈或下腔靜脈征象[26]。

PRA的磁共振成像信號特征為T1加權(quán)圖像上中等信號，外周邊緣呈高信號常表明存在外周包膜。偶爾，可見PRA患者T2加權(quán)圖像上高、低信號交替[27, 28]。腫塊外圍具有纏繞的腫瘤血管網(wǎng)狀物對應(yīng)于血管通道[24, 27]。T2加權(quán)像上出現(xiàn)條紋狀改變是PRA的典型影像發(fā)現(xiàn)[27]。

由于PRA、RCC的亞型和腹膜后血腫的臨床、實驗室和影像學(xué)數(shù)據(jù)之間存在大量重疊，因此PRA鑒別診斷包括這些病變。在無轉(zhuǎn)移性病變的情況下，也應(yīng)考慮吻合腎血管瘤和血管平滑肌脂肪瘤[17]。

4 PRA的治療

因為PRA的罕見性，目前臨床并無PRA的明確治療方案，手術(shù)、化療、放射治療和免疫治療均可用于PRA的治療中。手術(shù)切除(根治性腎切除術(shù)、腫瘤血栓切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃術(shù))是治療的PRA主要方法[17]。切除腫瘤組織后的術(shù)后病理可以進(jìn)一步明確診斷，降低疼痛、血尿及腹膜后血腫等并發(fā)癥發(fā)生情況[29]。國內(nèi)有研究[13, 30]分別報道了腫瘤直徑2.2 、3 cm的的PRA患者在行腫瘤切除術(shù)后，隨訪55、46個月時，均未出現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。但PRA侵襲腎靜脈或下腔靜脈時，應(yīng)根據(jù)靜脈阻塞的程度[31]決定后續(xù)治療方法。

Terris等[31]認(rèn)為，術(shù)后輔助放療可能有助于控制PRA的病情進(jìn)展。但Martínez-Pieiro等[32]研究發(fā)現(xiàn)，放療不能延長PRA患者的生存期，應(yīng)在治療中聯(lián)合使用以紫杉醇為基礎(chǔ)的化療。目前阿霉素和異環(huán)磷酰胺與表柔比星、阿霉素或蒽環(huán)類藥物的聯(lián)合用藥用于治療PRA已有相關(guān)報道[3, 33]。

PRA惡性程度高，早期易出現(xiàn)血行轉(zhuǎn)移。肝、肺和骨骼是PRA最常見的轉(zhuǎn)移部位。其他轉(zhuǎn)移部位可包括腹膜、胸壁、皮膚、脾臟、軟組織、腹部淋巴結(jié)和腎靜脈[12]。腫瘤亦可直接侵犯腎上腺、結(jié)腸、腹壁、肝及脾臟等。目前轉(zhuǎn)移性PRA尚未建立標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)治療方法。以蒽環(huán)類(例如阿霉素)為基礎(chǔ)的療法是晚期軟組織肉瘤的首選治療方法，同時可用于治療血管肉瘤[34]。與單藥蒽環(huán)類抗生素相比，阿霉素和異環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療血管肉瘤的無進(jìn)展生存率和總體生存率均較高[35]。

PRA是一種高度惡性腫瘤，預(yù)后差。影響PRA患者的預(yù)后及生存時間影響因素主要是腫瘤直徑及轉(zhuǎn)移情況。約64.4%的PRA患者存在腫瘤轉(zhuǎn)移。多數(shù)患者于診斷10個月內(nèi)死亡，僅少數(shù)病例能長期無瘤生存。PRA總的中位生存期僅為5個月。沒有出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移且病灶較小時，經(jīng)根治性手術(shù)治療后患者的生存時間較長，其中位生存時間可為為10個月。PRA腫瘤直徑以5 cm為界，>5 cm及≤5 cm的5年生存率分別為13%和32%[36]。但出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移的患者中中位生存時間僅8周左右。

綜上所述，PRA是一種罕見惡性腫瘤。PRA診斷主要依靠組織病理學(xué)檢查。手術(shù)切除是治療的PRA主要方法，手術(shù)切除(根治性腎切除術(shù)、腫瘤血栓切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃術(shù))是治療的PRA主要方法。目前尚需要更大規(guī)模的臨床試驗來驗證PRA的聯(lián)合治療方法[37]。