吳佳旻，張延卓

0 引言

目前，對于下腹部、盆腔、下肢、肛門及會陰部的手術(shù)，蛛網(wǎng)膜下腔阻滯仍然是首選的麻醉方法。其具有起效快、阻滯效果好、導(dǎo)管原位感染的風險較低、失敗率低以及成本效益更高等優(yōu)點，但是也有阻滯時間較短、術(shù)后鎮(zhèn)痛不足以及不良反應(yīng)發(fā)生率高的缺點。腰麻持續(xù)時間和效果可以通過增加局麻藥劑量和濃度來加強，但是局部麻醉藥的全身毒性和不良反應(yīng)也會增加。

現(xiàn)在已經(jīng)有很多減少局部麻醉藥劑量同時添加一些鞘內(nèi)輔助藥物如右美托咪定、芬太尼、氯胺酮等來提高阻滯效果的研究，目的是延長阻滯時間、提高腰麻成功率、提高患者的滿意度，與全麻相比，可以減少耗材使用、減少不良反應(yīng)發(fā)生以及加快患者恢復(fù)等。據(jù)目前的文獻研究，用于鞘內(nèi)的輔助用藥主要有阿片類藥物、氯胺酮、鎂劑、α2受體激動劑等。這些藥物可以通過不同的機制來提高阻滯效果和延長阻滯時間。但是，聯(lián)合使用輔助藥物的同時也會引起藥物本身的不良反應(yīng)，如心動過緩、低血壓、嘔吐、惡心、瘙癢以及過度鎮(zhèn)靜等。本文將對常用的幾種佐劑對蛛網(wǎng)膜下腔阻滯效果的影響進行綜述。

1 阿片類藥物

據(jù)目前的研究顯示，作為鞘內(nèi)輔助藥物的阿片類藥物有芬太尼、舒芬太尼等。與單用局麻藥相比，復(fù)合阿片類藥物具有使局麻藥用量減少、感覺和運動阻滯起效時間縮短、麻醉持續(xù)時間延長、阻滯平面升高以及不良反應(yīng)減少等優(yōu)點。

Chaudhary等[1]研究了鞘內(nèi)單獨使用等比重羅哌卡因與聯(lián)合芬太尼在經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)中的療效。結(jié)果表明，羅哌卡因(13.5 mg)復(fù)合芬太尼(10 μg)與單用羅哌卡因(15 mg)相比，最高感覺平面明顯升高，運動阻滯時間和鎮(zhèn)痛持續(xù)時間明顯延長，術(shù)中及術(shù)后VAS評分降低，且術(shù)中無患者需吸氧、追加鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜藥物。兩組患者均無不良反應(yīng)發(fā)生，且聯(lián)合使用芬太尼的運動阻滯完全，起效時間縮短，血流動力學(xué)穩(wěn)定，并且術(shù)后鎮(zhèn)痛效果較好。

Hassani等[2]研究了布比卡因15 mg復(fù)合舒芬太尼2.5 μg用于下肢手術(shù)的臨床試驗。結(jié)果顯示，與單用布比卡因相比，加入舒芬太尼組的SpO2更穩(wěn)定，VAS評分更低。舒芬太尼的加入加速了感覺阻滯擴散，并且使完善的鎮(zhèn)痛時間延長。Zheng等[3]進行了重比重羅哌卡因復(fù)合舒芬太尼用于剖宮產(chǎn)手術(shù)的臨床試驗。結(jié)果顯示，鞘內(nèi)注射重比重羅哌卡因復(fù)合舒芬太尼5 μg在剖宮產(chǎn)手術(shù)中的ED95為11.4 mg。之前有報道用于剖宮產(chǎn)手術(shù)的鞘內(nèi)單獨使用等比重羅哌卡因的ED50和估計的ED95分別為16.7 mg和26.8 mg?？梢娗蕛?nèi)注射重比重羅哌卡因復(fù)合舒芬太尼5 μg的ED50和ED95遠低于已經(jīng)發(fā)表的單獨使用等比重羅哌卡因在剖宮產(chǎn)手術(shù)中的最佳劑量[4]。

阿片類藥物可以阻斷背角的疼痛信號傳遞，而局部麻醉藥阻滯了運動和感覺神經(jīng)的傳導(dǎo)。因此，局部麻醉藥復(fù)合阿片類藥物可能會增強局部麻醉藥的麻醉效能。同時，鞘內(nèi)注射阿片類藥物可能對神經(jīng)傳導(dǎo)有一些局部阻滯作用[5]。親脂性阿片類藥物可降低體外分離的神經(jīng)纖維的傳導(dǎo)，并且鞘內(nèi)注射阿片類藥物可以抑制Aδ和C類神經(jīng)纖維到脊髓的傳入通路[6]。當局部麻醉藥中加入阿片類藥物時，其混合物會變得更加低比重，這可以改善鞘內(nèi)麻醉效果并且延長術(shù)后鎮(zhèn)痛時間。但當其混合物濃度變化低至0.000 6 mg/ml時，會影響到局麻藥的擴散[7]。

2 鎂劑

Xiao等[8]將50%硫酸鎂50 mg復(fù)合0.5%布比卡因用于剖宮產(chǎn)手術(shù)，結(jié)果表明，硫酸鎂不能減少布比卡因的使用量，但是可以使麻醉持續(xù)時間延長。使用鎂劑復(fù)合布比卡因可以使感覺和運動阻滯的持續(xù)時間延長，圍術(shù)期麻醉滿意度較高，術(shù)后第1個24 h的芬太尼使用量減少，且術(shù)后第1周內(nèi)未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)功能受損。與使用舒芬太尼復(fù)合布比卡因用于剖宮產(chǎn)手術(shù)相比，使用鎂劑的不良反應(yīng)發(fā)生率如低血壓、惡心嘔吐、寒戰(zhàn)、瘙癢、腰麻后頭痛、圍術(shù)期嚴重鎮(zhèn)靜和呼吸抑制、分娩后即刻臍動脈血氣分析以及5分鐘新生兒Apgar評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

鎂劑是一種非競爭性NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受體拮抗劑，具有獨立和協(xié)同的鎮(zhèn)痛作用[9]。NMDA受體通道復(fù)合物含有非競爭性拮抗劑如鎂劑和氯胺酮的結(jié)合位點。NMDA受體拮抗劑可以減少C類神經(jīng)纖維活化，從而減弱神經(jīng)元興奮，防止傷害性刺激引起的中樞敏化。Kawakami等[10]在一項動物研究中證實，鞘內(nèi)注射硫酸鎂可以劑量依賴性地增強嗎啡在傷害性熱刺激和切口疼痛部位的機械刺激方面的鎮(zhèn)痛效果。同樣，在誘發(fā)單側(cè)實驗性周圍性單神經(jīng)病變的大鼠中，鎂劑阻滯了同側(cè)感覺過敏，而不影響假手術(shù)側(cè)的熱敏性。由于鎂本身可以引起感覺和運動阻滯，且NMDA受體拮抗劑和局部麻醉劑之間具有協(xié)同作用，鎂劑可以增強腰麻的阻滯效果。

3 氯胺酮

氯胺酮是一種具有多種作用的麻醉藥物，具有明顯的鎮(zhèn)痛作用。Khezri等[11]研究了鞘內(nèi)注射布比卡因復(fù)合氯胺酮在剖宮產(chǎn)術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果。結(jié)果顯示，接受氯胺酮的患者麻醉時間顯著延長。氯胺酮組的感覺和運動阻滯時間延長，首次需要鎮(zhèn)痛藥物的平均時間也顯著延長，并且圍術(shù)期血管活性藥物如麻黃堿的總使用量減少。接受氯胺酮的患者術(shù)后第1個24 h內(nèi)鎮(zhèn)痛藥物的總使用量顯著減少，術(shù)后6個月內(nèi)未發(fā)現(xiàn)任何感覺或運動的并發(fā)癥。氯胺酮組患者術(shù)中和術(shù)后的不良反應(yīng)發(fā)生率如瘙癢、惡心嘔吐、頭痛、寒戰(zhàn)和呼吸抑制與不使用氯胺酮的患者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且新生兒未見任何不良反應(yīng)。

Kataria等[12]研究了布比卡因復(fù)合氯胺酮用于下肢手術(shù)的腰麻效果。結(jié)果顯示，氯胺酮組的感覺和運動阻滯起效時間縮短，感覺阻滯平面達到T10的時間縮短，麻醉持續(xù)時間延長，術(shù)后VAS評分顯著降低，鎮(zhèn)痛效果較好。接受氯胺酮組的患者不良反應(yīng)發(fā)生率降低。

鞘內(nèi)使用氯胺酮的作用機制為NMDA受體的非競爭性拮抗作用。NMDA受體拮抗劑通過阻斷脊髓C類纖維刺激從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。該鎮(zhèn)痛機制與原發(fā)性痛覺過敏有關(guān)，其原因是由于初級傳入受體的敏感性增加[13]。此外，氯胺酮可以阻斷電壓敏感的鈣通道，抑制鈉通道，并改變膽堿能神經(jīng)傳遞，而膽堿能神經(jīng)傳遞與疼痛產(chǎn)生機制有關(guān);氯胺酮作為一種去甲腎上腺素能和5-羥色胺能遞質(zhì)攝取的抑制劑，可以降低疼痛遞質(zhì)的作用效果，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[14]。

4 新斯的明

Vasantha等[15]研究發(fā)現(xiàn)，布比卡因復(fù)合新斯的明用于下肢手術(shù)中可以使運動阻滯起效時間縮短，麻醉有效時間延長，感覺和運動阻滯消退時間延長，并且術(shù)中血流動力學(xué)穩(wěn)定。接受新斯的明的患者術(shù)中及術(shù)后VAS評分降低。Khadke等[16]研究了布比卡因復(fù)合新斯的明用于剖宮產(chǎn)術(shù)的麻醉效果。結(jié)果顯示，使用新斯的明后麻醉有效時間延長，術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物使用量減少，疼痛評分降低。接受新斯的明的患者術(shù)中低血壓發(fā)生率降低，血管活性藥物使用量減少，且過度鎮(zhèn)靜發(fā)生率降低。然而，鞘內(nèi)注射新斯的明可以引起劑量依賴性的惡心嘔吐，其嚴重性和發(fā)生率在劑量低于5 μg時最低。鞘內(nèi)注射新斯的明可引起惡心的癥狀，其原因為腦脊液向腦干部位擴散。

新斯的明是一種膽堿酯酶抑制劑，可以抑制內(nèi)源性脊髓神經(jīng)調(diào)節(jié)劑乙酰膽堿的分解，具有抗傷害作用。新斯的明的鎮(zhèn)痛作用取決于脊髓中一氧化氮的釋放和脊髓突觸中乙酰膽堿的增加。腦脊液中乙酰膽堿的濃度隨疼痛刺激而增加，而使用低劑量的新斯的明可顯著抑制腦脊液中的膽堿酯酶。脊髓水平的乙酰膽堿可通過局部麻醉劑的軸突傳導(dǎo)阻滯來增強運動阻滯效果。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，鞘內(nèi)注射新斯的明對緩解軀體疼痛非常有效。鞘內(nèi)注射新斯的明相對于目前使用的其他佐劑的優(yōu)勢在于其不會導(dǎo)致低血壓、沒有鎮(zhèn)靜作用，不會導(dǎo)致呼吸抑制或者神經(jīng)功能障礙[17]。

5 α2受體激動劑

目前使用的α2受體激動劑有可樂定和右美托咪定，并且這兩種藥物都有作為局部麻醉藥佐劑鞘內(nèi)注射的研究。Crespo等[18]對可樂定用于鞘內(nèi)注射時的安全性及有效性進行了匯總數(shù)據(jù)分析。結(jié)果表明，在篩選的201份報告中，可樂定使感覺阻滯時間延長128.2 min，運動阻滯延長44.7 min?？蓸范ㄔ黾恿随?zhèn)靜作用，但未增加低血壓、瘙癢或術(shù)后惡心嘔吐的風險。添加可樂定未影響1 min和5 min的Apgar評分。這說明可樂定是局部麻醉藥的一種有效且安全的佐劑。Bi等[19]將布比卡因復(fù)合右美托咪定用于剖宮產(chǎn)手術(shù)。結(jié)果顯示，與單獨使用布比卡因相比，聯(lián)合使用右美托咪定不僅可以減少布比卡因的使用劑量，且延長了運動和感覺阻滯的持續(xù)時間。在聯(lián)合使用右美托咪定組中，追加利多卡因和芬太尼的量較少，且在術(shù)中內(nèi)臟牽拉反應(yīng)出現(xiàn)較少、腹肌松弛程度更好。聯(lián)合使用右美托咪定組中產(chǎn)婦術(shù)后血漿中IL-6和皮質(zhì)醇水平較低，并且術(shù)后6 h VAS評分較低。與單用布比卡因相比，接受右美托咪定的患者血流動力學(xué)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，新生兒Apgar評分、臍帶血血氣分析結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義，術(shù)后6 h和12 h的宮縮痛和追加止痛藥情況、不良反應(yīng)(寒顫、惡心、嘔吐和瘙癢)、第1次肛門排氣時間和術(shù)中使用曲馬多劑量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。鞘內(nèi)注射右美托咪定的劑量范圍為3～15 μg，但最佳劑量尚未確定。Sullivan等[20]研究發(fā)現(xiàn),右美托咪定對脊髓背角C類神經(jīng)纖維反應(yīng)抑制的ED50為2.5 μg，此劑量β誘發(fā)反應(yīng)的抑制程度較輕，10 μg以上可以觀察到最大抑制效果。

可樂定與右美托咪定都屬于α2受體激動劑，因此兩者的作用機制類似。α2腎上腺素受體激動劑對局部麻醉藥有協(xié)同效應(yīng)，其機制是局部麻醉藥通過阻斷鈉通道起效，而α2受體激動劑可以結(jié)合到突觸前C-類神經(jīng)纖維和突觸后脊髓背角神經(jīng)元。鞘內(nèi)注射α2受體激動劑通過抑制C-類神經(jīng)纖維遞質(zhì)的釋放和突觸后背角神經(jīng)元的超極化來延長感覺阻滯效果[20]。α2受體激動劑延長運動阻滯時間的機制可能是α2受體激動劑與脊髓背角運動神經(jīng)元的結(jié)合。鞘內(nèi)注射α2受體激動劑對軀體和內(nèi)臟疼痛都具有鎮(zhèn)痛作用。α2受體激動劑還可以減少藍斑的去甲腎上腺素的釋放，從而增加抑制性神經(jīng)元GABA的活性，起到鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用。這種作用是劑量依賴性的，在注射后20～30 min起效，且與給藥途徑無關(guān)[21]。

6 總結(jié)與展望

目前的研究顯示，用于椎管內(nèi)麻醉的佐劑主要有阿片類藥物(芬太尼、舒芬太尼等)、鎂劑、氯胺酮、新斯的明、α2受體激動劑(可樂定、右美托咪定)等。其中芬太尼和舒芬太尼用于下肢手術(shù)的腰麻可以使局麻藥用量減少、感覺和運動阻滯起效時間縮短、麻醉持續(xù)時間延長、阻滯平面升高以及不良反應(yīng)減少等。氯胺酮、新斯的明和α2受體激動劑也起到提高阻滯效果和延長阻滯時間的作用。然而，在一些研究中，鎂劑并沒有提高麻醉效果。此外，聯(lián)合使用輔助藥物也會引起藥物本身的不良反應(yīng)，如心動過緩、低血壓、嘔吐、惡心、瘙癢以及過度鎮(zhèn)靜等。

目前，對于椎管內(nèi)麻醉的佐劑用于下肢各種類型手術(shù)仍在研究中，并且沒有定論或指南表明某一種佐劑確實可以用于下肢各項手術(shù)以及剖宮產(chǎn)等下腹部手術(shù)會提高阻滯效果并且減少不良反應(yīng)以及相應(yīng)的劑量。右美托咪定作為一種新型的高選擇性α2受體激動劑用于局部麻醉藥的佐劑鞘內(nèi)注射，相對于其他藥物而言，具有較短的麻醉起效時間，較好的術(shù)中及術(shù)后鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛效果，延長了運動和感覺阻滯的持續(xù)時間，血流動力學(xué)穩(wěn)定，并且沒有顯著增加不良反應(yīng)。但仍需要進行大量對照研究來闡明鞘內(nèi)注射右美托咪定的安全性以及如何使不良反應(yīng)的發(fā)生率降到最低。