徐 靖 孫苗苗 張曉童 于 敏 南芳芳

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦科，山東濱州 256600

子宮內(nèi)膜息肉（endometrial polyps，EPs）被認(rèn)為是子宮內(nèi)膜間質(zhì)和腺體的局部性增生，在子宮內(nèi)膜表面形成無柄或有蒂的突起。EPs影響全世界7.80%～34.9%的婦女，總體流行率似乎隨著生育年齡的增長而增加[1]。雖然絕大多數(shù)EPs是無癥狀的，通過偶然的盆腔超聲診斷，可導(dǎo)致異常子宮出血、不孕和盆腔疼痛等癥狀。眾所周知，大多數(shù)EPs是良性的，但也有一定的惡變率，在2.73%～3.57%[1]，且絕經(jīng)后婦女的惡變率更高。隨著宮腔鏡技術(shù)的成熟，宮腔鏡下息肉切除術(shù)被推薦為最佳的治療方法，但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高?，F(xiàn)就EPs發(fā)病機(jī)制的最新研究進(jìn)展予以綜述，旨在對其預(yù)防、臨床治療、防止復(fù)發(fā)、降低惡變等方面提供更好的指導(dǎo)。

1 EPs的病因及發(fā)病機(jī)制

1.1 遺傳因素

既往細(xì)胞遺傳學(xué)研究表明，EPs的發(fā)生可能與染色體異常有關(guān)，是基質(zhì)細(xì)胞中染色體重排的結(jié)果。近期Ding等[2]發(fā)現(xiàn)，苗勒氏管衍生器官的息肉可能帶有一些表觀遺傳標(biāo)記，使其很容易重新編程到最早的發(fā)育階段。隨著下一代測序分析取得突破進(jìn)展，Takeda等[3]發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)治療的EPs中致病性RAS突變的頻率高達(dá)45.7%，證明RAS突變可能在多發(fā)性EPs的形成中起重要作用。

1.2 雌孕激素受體失調(diào)

許多研究學(xué)者認(rèn)為，EPs與雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesterone receptor，PR）的異常表達(dá)有關(guān)。EPs的形成可能與雌激素表達(dá)過高導(dǎo)致子宮內(nèi)膜過度增生有關(guān)，而低孕激素狀態(tài)不能起到對抗作用致子宮內(nèi)膜不能轉(zhuǎn)向分泌期，故引發(fā)EPs。Peng等[4]對絕經(jīng)前婦女研究發(fā)現(xiàn)，與正常子宮內(nèi)膜組織相比，EPs腺體中ER的表達(dá)較高，而PR的表達(dá)較低。Peres等[5]發(fā)現(xiàn)，EPs中ER和PR的表達(dá)均高于正常子宮內(nèi)膜。Wang等[6]對絕經(jīng)前患者進(jìn)行宮腔鏡檢查后再放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜變薄，極大地降低了術(shù)后EPs復(fù)發(fā)的可能性。因?yàn)樽訉m內(nèi)膜局部孕激素濃度較高，孕激素誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜上皮萎縮、蛻膜化和血管變化，使子宮內(nèi)膜對卵巢類固醇激素失去反應(yīng)。

細(xì)胞色素芳香化酶P450是催化雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的限速酶，類固醇生成因子1是孤兒核受體家族成員，在類固醇激素的生成中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。Su等[7]發(fā)現(xiàn)，EPs中細(xì)胞色素芳香化酶P450、類固醇生成因子1的表達(dá)明顯高于鄰近的子宮內(nèi)膜，證明在EPs的形成中可能起重要作用。

1.3 細(xì)胞增殖與凋亡失衡

在月經(jīng)周期中，有絲分裂活性和凋亡之間的平衡似乎在EPs發(fā)生發(fā)展的調(diào)控方面起一定作用。B細(xì)胞淋巴瘤2（B-cell lymphoma 2，Bcl-2）是細(xì)胞凋亡的抑制劑，而Ki-67是細(xì)胞增殖和有絲分裂活性的細(xì)胞標(biāo)志物。Banas等[8]表明，EPs中Bcl-2的表達(dá)顯著高于正常子宮內(nèi)膜。Peres等[5]發(fā)現(xiàn)，與正常子宮內(nèi)膜相比，EPs中Ki-67的表達(dá)顯著升高。Adomaitien?等[9]發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后EPs的Ki-67表達(dá)高于萎縮性子宮內(nèi)膜，但顯著低于絕經(jīng)前良性EPs。

DNA斷裂因子40是細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵執(zhí)行因子，DNA斷裂因子45充當(dāng)其抑制劑和伴侶蛋白。Banas等[8]發(fā)現(xiàn)，與正常子宮內(nèi)膜相比，EPs的腺體層中DNA斷裂因子40、45的表達(dá)均較高，推測它們的過度表達(dá)可能在EPs的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。

在調(diào)節(jié)上皮增殖和分化中起重要作用的蛋白之一是p63，它也是女性生殖道基底細(xì)胞和儲備細(xì)胞的標(biāo)志物。Nogueira等[10]發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后婦女EPs顯示了強(qiáng)p63表達(dá)，并且鄰近的子宮內(nèi)膜幾乎總是p63陰性。Su等[7]研究也指出，EPs中p63的表達(dá)高于鄰近的子宮內(nèi)膜和正常子宮內(nèi)膜，推測p63可能與EPs的形成有關(guān)。p16是一種直接參與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)、抑制細(xì)胞增殖及分裂的基因。Stewart等[11]發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)p16染色見于所有EPs，提出基質(zhì)p16免疫反應(yīng)性是EPs的特征但非特異性，因?yàn)檎Ｗ訉m內(nèi)膜可能存在局灶性染色，這可能反應(yīng)了EPs形成的發(fā)病機(jī)制。Gokmen等[12]觀察到凋亡抑制蛋白Survivin在他莫昔芬（tamoxife-n，TAM）暴露的EPs中低表達(dá)，而在其他息肉樣子宮內(nèi)膜中高表達(dá)，說明TAM對細(xì)胞凋亡有直接作用的可能性。

1.4 細(xì)胞因子表達(dá)異常

Xuebing等[13]發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和 轉(zhuǎn) 化 生 長 因子-β1（transforming growth factor β1，TGF-β1）在EPs中的表達(dá)均顯著高于鄰近的正常子宮內(nèi)膜組織。VEGF誘導(dǎo)血管生成，與壁厚的血管有關(guān)；TGF-β1與纖維化組織有關(guān)，是細(xì)胞外基質(zhì)成分產(chǎn)生和沉積的最有效調(diào)節(jié)劑，兩者都是EPs的特征。然而，Zhu等[14]近期研究發(fā)現(xiàn)，EPs切除術(shù)后復(fù)發(fā)的女性表現(xiàn)出較低的TGF-β1水平。因此，目前對于TGF-β1在EPs中的表達(dá)情況日后仍需進(jìn)一步研究。

胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）是一種促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞凋亡的肽生長因子，胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-1（insulinlike growth factor binding protein 1，IGFBP-1）是具有IGF-1高親和力結(jié)合的蛋白，且具有調(diào)控細(xì)胞增殖分化的作用。Elbehery等[15]發(fā)現(xiàn)，分泌中期IGFBP-1水平降低與EPs的存在有關(guān)，而EPs切除術(shù)后患者IGFBP-1顯著升高，這種逆轉(zhuǎn)可能解釋了EPs存在時子宮內(nèi)膜容受性受損的病理生理機(jī)制。IGF-1的生物利用度由IGFBP-3調(diào)節(jié)。Doria等[16]發(fā)現(xiàn)，IGF-1和IGFBP-3水平的不平衡可能是EPs發(fā)生的觸發(fā)因素，并且強(qiáng)調(diào)了多態(tài)性在EPs發(fā)生中的重要性，IGF-1 CA（n）多態(tài)性的某些基因型具有EPs的風(fēng)險比，而IGFBP-3 rs2854746多態(tài)性的部分基因型對EPs的風(fēng)險具有負(fù)作用。

Rackow等[17]發(fā)現(xiàn)，EPs患者的子宮內(nèi)膜容受性分子標(biāo)志物同源框基因A10和同源框基因A11的mRNA水平顯著降低，可能影響受精卵著床降低妊娠率。

1.5 免疫、炎癥刺激

EPs的形成可能是子宮內(nèi)膜局部慢性炎癥的結(jié)果。環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）是一種在肥大細(xì)胞中參與前列腺素合成的限速酶，在EPs中的含量也明顯高于正常子宮內(nèi)膜[18]。Pereira等[19]研究也同樣證明，并且指出其在絕經(jīng)后EPs和惡變患者的水平甚至更高，但COX-2和EPs形成之間的因果關(guān)系尚未達(dá)成共識。然而，Kasap等[20]發(fā)現(xiàn)，COX-2的表達(dá)可能與EPs的形成無關(guān)。因此，COX-2與EPs之間的關(guān)系仍待研究。

核因子（nuclear factor，NF）-κB是參與子宮內(nèi)膜病理的轉(zhuǎn)錄因子，在許多細(xì)胞類型中都是促炎癥、促有絲分裂和抗凋亡因子。Bozkurt等[21]發(fā)現(xiàn)，宮腔鏡下EPs切除術(shù)后核因子NF-κB的活性顯著降低。Guo等[22]報道了EPs與慢性子宮內(nèi)膜炎相關(guān)。

免疫系統(tǒng)的失調(diào)可能參與了EPs的形成。與非EPs的絕經(jīng)前婦女相比，EPs患者的Th17反應(yīng)上調(diào)和單核細(xì)胞促炎細(xì)胞因子的分泌增加，包括γ干擾素、腫瘤壞死因子、白介素（inter-leukin，IL）-17、IL-6和IL-23等，且循環(huán)CD4+T細(xì)胞中的維甲酸相關(guān)孤兒核受體C表達(dá)明顯升高，這表明了CD4+T細(xì)胞失衡與EPs的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[14，23]。

1.6 蛋白酶的表達(dá)異常

基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）是依賴鋅的內(nèi)肽酶，其表達(dá)受雌激素水平的影響，具有促進(jìn)細(xì)胞增殖和血管生成的作用，在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中起到主要作用。Erdemoglu等[18]證明，MMP-2和MMP-9在絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的EPs中均有表達(dá)，并且它們的表達(dá)可能隨著激素狀態(tài)而變化。Grzechocinska等[24]發(fā)現(xiàn)，MMP-2在EPs患者中高表達(dá)。然而，Peres等[5]發(fā)現(xiàn)，在EPs中未觀察到MMP-2或MMP-9的表達(dá)。所以，需要進(jìn)一步研究以闡明MMP-2和MMP-9在子宮內(nèi)膜增生的發(fā)病機(jī)制中的作用。

I型血小板結(jié)合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶是一種新型鋅離子依賴性蛋白酶家族，其蛋白水解底物與女性生殖功能有關(guān)。Tokmak等[25]發(fā)現(xiàn)，與非EPs相比，EPs患者I型血小板結(jié)合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶-9水平較低，推測其活性降低可能通過組織細(xì)胞外基質(zhì)降解或增加血管生成導(dǎo)致EPs的形成。

1.7 他莫昔芬的使用

EPs形成的危險因素包括內(nèi)源性雌激素和外源性雌激素的增加。Lee等[26]發(fā)現(xiàn)，接受TAM治療的絕經(jīng)前婦女EPs的患病率為40.7%。TAM對乳腺組織具有抗癌作用，但對子宮內(nèi)膜具有激動作用，并與增加子宮內(nèi)膜異常發(fā)生率有關(guān)，包括息肉形成、增生、異型性和惡性腫瘤。

1.8 氧化應(yīng)激

工業(yè)化、城市化和空氣污染加劇導(dǎo)致重金屬暴露增加。在人體中具有結(jié)合并激活ER的無機(jī)重金屬離子被稱為“金屬雌激素”。Y?lmaz等[27]表明，EPs患者血清中金屬雌激素水平較低，低血清鋅水平導(dǎo)致銅/鋅比值升高，高銅/鋅比值作為氧化應(yīng)激的生物標(biāo)志物，提示氧化應(yīng)激在EPs的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。然而，它們之間的因果關(guān)系還有待確定。

1.9 子宮微生物群

健康女性和EPs患者的子宮內(nèi)擁有豐富而獨(dú)特的微生物群。Fang等[28]發(fā)現(xiàn)，與健康女性相比，EPs患者的子宮微生物組存在顯著差異，表明在EPs患者中發(fā)現(xiàn)了子宮內(nèi)菌群的改變。提示EPs可能會影響子宮內(nèi)微生物組的組成，或者子宮內(nèi)微生物組的變化可能是EPs的病因之一，這個潛在的關(guān)鍵問題在很大程度上尚待探索。

2 小結(jié)

多數(shù)EPs是良性的，可發(fā)生在任何年齡段，但有一定惡變的風(fēng)險。EPs的發(fā)生發(fā)展與遺傳因素、雌孕激素受體失調(diào)、細(xì)胞增殖與凋亡失衡、細(xì)胞因子表達(dá)異常、免疫炎癥刺激、某些蛋白酶的表達(dá)異常、他莫昔芬的使用、氧化應(yīng)激及子宮微生物群等因素有關(guān)。隨著分子機(jī)制的深入研究，希望使其更加明確，同時應(yīng)加大EPs惡變危險因素的研究，以期對降低EPs的惡變率提供理論指導(dǎo)。異常子宮出血、盆腔疼痛、不孕等癥狀對眾多女性的日常生活造成困擾，并且宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉電切術(shù)后息肉易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)對女性的生活造成了二次困擾。為提高廣大女性的生活質(zhì)量，EPs發(fā)病機(jī)制的研究將更好的指導(dǎo)其臨床診療，預(yù)防其發(fā)生發(fā)展，而且EPs切除術(shù)后如何預(yù)防復(fù)發(fā)也將成為未來研究的重點(diǎn)。