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IBA57基因突變引起的多發(fā)性線(xiàn)粒體功能障礙綜合征1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

2021-01-03 20:57徐曉恒宋星宇張思瑾
關(guān)鍵詞:甘氨酸復(fù)合體白質(zhì)

張 萌,潘 薇,徐曉恒,宋星宇,張思瑾

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 兒科,吉林 長(zhǎng)春130041)

多發(fā)性線(xiàn)粒體功能障礙綜合征(Multiple mitochondrial dysfunction syndrome,MMDS)是一組由核基因突變引起的線(xiàn)粒體病,為常染色體隱性遺傳病。本病依據(jù)基因改變分為6型,1-5型是由于參與Fe-S簇(iron-sulfur cluster,ISC)生物合成的核基因發(fā)生突變,導(dǎo)致線(xiàn)粒體呼吸鏈(mitochondrial respiratory chain,MRC)復(fù)合體和硫辛酸合酶(lipoic acid synthase,LIAS)功能障礙;6型是由于編碼線(xiàn)粒體加工蛋白酶(mitochondrial processing protease,MPP)催化亞基的基因發(fā)生突變,引起大部分線(xiàn)粒體前體蛋白成熟障礙。上述改變損害線(xiàn)粒體功能,進(jìn)而出現(xiàn)一系列的臨床表現(xiàn)[1-2]。IBA57(Fe-S簇裝配因子IBA57)是一種葉酸結(jié)合蛋白,在2Fe-2S轉(zhuǎn)換成4Fe-4S形式時(shí)發(fā)揮作用,IBA57基因突變時(shí),引起多發(fā)性線(xiàn)粒體功能障礙綜合征3型(MMDS3)[3]。本文報(bào)道的

患兒主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)功能倒退、喂養(yǎng)困難,頭部核磁表現(xiàn)為腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良,全外顯子(whole exome sequencing,WES)檢測(cè)在IBA57基因發(fā)現(xiàn)兩個(gè)突變——c.326A>T和c.286T >C,其中,c.326A>T為新發(fā)突變。

1 病例資料

患兒,女,8月齡,因“運(yùn)動(dòng)功能倒退1個(gè)月,進(jìn)食差7天”來(lái)診?;純河?月齡時(shí)開(kāi)始出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能倒退,表現(xiàn)為抬頭不穩(wěn),不能坐,手不能持物;入院前7天出現(xiàn)進(jìn)食差、腹脹。患兒為足月順產(chǎn)兒,出生體重4 430 g,Apgar評(píng)分不詳,生后無(wú)窒息史,父母無(wú)親緣關(guān)系。母親孕期正常,生后無(wú)病理性黃疸。

1.1 體格檢查體重:9.5 kg,身長(zhǎng):68 cm。發(fā)育落后,營(yíng)養(yǎng)中等,無(wú)異常體味,無(wú)特殊面容,無(wú)手足徐動(dòng)。皮膚顏色正常,無(wú)色素痣。眼球各向運(yùn)動(dòng)正常,無(wú)眼球震顫,對(duì)聲音有反應(yīng)。肌力、肌張力正常,各關(guān)節(jié)活動(dòng)性良好。右側(cè)肱二頭肌腱反射亢進(jìn),右側(cè)踝陣攣陽(yáng)性,右側(cè)巴氏征陽(yáng)性。

1.2 輔助檢查谷丙轉(zhuǎn)氨酶43 U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶54 U/L;頭部MRI:雙側(cè)側(cè)腦室周?chē)X白質(zhì)帶狀長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)影,邊界清楚,信號(hào)均勻,T2 flair邊緣信號(hào)增高,DWI呈高信號(hào),基底節(jié)核團(tuán)未受累及,提示雙側(cè)腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良;血常規(guī)、CRP、血糖、甲狀腺功能、腎功、離子、心肌酶、TORCH、尿有機(jī)酸分析、GC-MS尿遺傳代謝病篩查、血氨基酸和?;鈮A譜分析檢測(cè)無(wú)顯著異常;腹部超聲檢查未見(jiàn)明顯異常。

留取患兒靜脈抗凝血2 ml,常規(guī)方法提取DNA后,行全外顯子測(cè)序。在IBA57的外顯子1上檢測(cè)到2個(gè)突變。c.326A>T導(dǎo)致了p.Asp 109 Val,此變異來(lái)自于患兒父親;另外一個(gè)突變是c.286T>C,遺傳自患兒母親,引起了p.Tyr 96 His。

根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)、輔助檢查結(jié)果及基因檢測(cè)結(jié)果,臨床診斷為MMDS3,給予營(yíng)養(yǎng)支持及對(duì)癥治療。出院后1個(gè)月隨訪,患兒出現(xiàn)頻繁全身抽搐,之后失訪。

2 討論

腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良是引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)病變的疾病的統(tǒng)稱(chēng),分為遺傳性和獲得性。遺傳性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良通常分為兩類(lèi),一類(lèi)是經(jīng)典型腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良,包括主要影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)伴或不伴周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)髓鞘受累的疾??;另一類(lèi)是遺傳性腦白質(zhì)病,包括累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)的代謝性疾病。已經(jīng)區(qū)分出了超過(guò)91種遺傳性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良,包括遺傳代謝病、RNA/DNA轉(zhuǎn)錄或翻譯障礙、對(duì)髓磷脂發(fā)育至關(guān)重要的蛋白質(zhì)相關(guān)的基因、細(xì)胞骨架、磷脂水維持和機(jī)制不清6大類(lèi),其下又各自分出不同的亞類(lèi)。而獲得性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良是由免疫介導(dǎo)或炎癥性疾病破壞正常發(fā)育的髓鞘引起[4-5]。腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的分類(lèi)及定義隨時(shí)間推移有一定的演變。Marjo S van der Knaap等人于2019年發(fā)表在The Lancet.Neurology雜志的綜述將腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良定義為所有影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)病變的遺傳性疾病?;谀X白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的代謝類(lèi)型和分子病因的分類(lèi)有助于診斷。該文將腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良分為溶酶體病、過(guò)氧化物酶體病、線(xiàn)粒體或呼吸鏈病、氨基酸或有機(jī)酸代謝障礙、mRNA轉(zhuǎn)錄缺陷、離子和水穩(wěn)態(tài)缺陷、遺傳性血管病、DNA修復(fù)障礙、髓磷脂蛋白質(zhì)異常及其他等大類(lèi),其下又各自分出了不同的亞類(lèi)[6-7]。IBA57、BOLA3、NFU1、ISCA1、ISCA2等基因突變引起的MMDS的共同表現(xiàn)即有腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良,這些基因在本綜述中第一次被納入,說(shuō)明其引起的腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良是有一定的特征性和共性的。腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良臨床主要表現(xiàn)為已獲得技能的倒退、無(wú)法獲得新技能和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)病變等[8]。頭部MRI是診斷該病的重要依據(jù)。在基因檢測(cè)技術(shù)的推動(dòng)下,不斷有分子水平的病因被發(fā)現(xiàn),疾病被進(jìn)一步分組,也為今后精準(zhǔn)治療打下基礎(chǔ)。

本文以“多發(fā)性線(xiàn)粒體功能障礙綜合征”和“Multiple mitochondrial dysfunction syndrome,MMDS”為檢索詞在中文數(shù)據(jù)庫(kù)及Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索2020年2月以前的文獻(xiàn),共檢索文獻(xiàn)31篇,其中中文2篇,英文29篇,共112例病例,患者主要表現(xiàn)為生長(zhǎng)發(fā)育遲緩和倒退,頭部核磁可見(jiàn)腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良表現(xiàn),無(wú)特效治療方法,多于嬰幼兒期死亡。

MMDS是一種嚴(yán)重的常染色體隱性疾病,多在嬰兒早期起病,以多系統(tǒng)能量代謝紊亂引起的神經(jīng)發(fā)育損害、無(wú)力、呼吸衰竭及早期死亡為特征[9]。臨床上根據(jù)基因分為1-6型,分別由NFU1、BOLA3、IBA57、ISCA2、ISCA1和PMPCB基因突變引起。PMPCB基因編碼的蛋白是MPP的PMPCB一個(gè)催化亞基,MPP在線(xiàn)粒體前體蛋白的成熟過(guò)程中起關(guān)鍵作用,當(dāng)PMPCB發(fā)生突變時(shí)可引起MPP功能受損進(jìn)而導(dǎo)致線(xiàn)粒體功能障礙[2]。其余5個(gè)基因編碼的相應(yīng)蛋白質(zhì)參與ISC成熟的最后步驟,發(fā)生突變時(shí)導(dǎo)致含有ISC的蛋白質(zhì)發(fā)生功能障礙,包括MRC復(fù)合體Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、LIAS。4個(gè)線(xiàn)粒體硫辛酸依賴(lài)的酶的成熟需要LIAS,包括丙酮酸脫氫酶復(fù)合體(pyruvate dehydrogenase complex,PDHc)、α-酮戊二酸脫氫酶(α-ketoglutarate dehydrogenase,α-KGDH)、支鏈酮酸脫氫酶(branched-chain ketoacid dehydrogenase,BCKDH)和甘氨酸裂解系統(tǒng)的H蛋白[9]。各個(gè)基因的具體作用尚不十分清楚。NFU1是一種ISC的靶因子,參與了LIAS和MRC復(fù)合體I、II中ISC的合成[9];BOLA3參與了含硫辛酸的2-酮酸脫氫酶的成熟和MRC復(fù)合體的裝配[10];IBA57、ISCA2和ISCA1組成的蛋白復(fù)合體在2Fe-2S轉(zhuǎn)換成4Fe-4S形式時(shí)發(fā)揮作用[3]。

MMDS1由NFU1基因突變引起。起病于嬰兒期,主要的臨床表現(xiàn)包括喂養(yǎng)困難、無(wú)力、嗜睡、發(fā)育停滯、精神運(yùn)動(dòng)遲緩或倒退、神經(jīng)功能倒退、痙攣性癱、癲癇發(fā)作和肺動(dòng)脈高壓等。實(shí)驗(yàn)室檢查主要有乳酸酸中毒和高甘氨酸血癥,尿液或腦脊液中的乳酸和甘氨酸水平可升高。頭部MRI檢查的典型異常表現(xiàn)是腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良伴囊性或空泡變性等。組織活檢酶活性檢測(cè)發(fā)現(xiàn)肌肉或成纖維細(xì)胞的MRC復(fù)合體和PDHc活性降低。目前報(bào)道的病例中,患兒一般多于15個(gè)月內(nèi)死亡[9,11-12]。MMDS2由BOLA3基因突變引起。起病于嬰兒早期。主要臨床表現(xiàn)有發(fā)育倒退、喂養(yǎng)困難、肌張力低下、水平擺動(dòng)眼震及驚厥、強(qiáng)直狀態(tài)、頭部控制喪失和異常運(yùn)動(dòng)等腦病表現(xiàn),還包括視神經(jīng)萎縮、心肌病、腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良等表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)高乳酸血癥和高甘氨酸血癥。頭部MRI可見(jiàn)腦白質(zhì)異常信號(hào)和視神經(jīng)萎縮。PDHc活性下降。多在嬰兒期死亡,部分可存活至15個(gè)月[10]。MMDS3由IBA57基因突變引起。多于嬰兒期發(fā)病,部分可在幼兒期起病。主要臨床表現(xiàn)有喂養(yǎng)困難、拒食、頻繁嘔吐、癲癇發(fā)作、急性精神運(yùn)動(dòng)倒退、認(rèn)知障礙、痙攣性癱、肌張力低下、廣泛的肌無(wú)力、原始反射消失和小頭畸形、縮頜、關(guān)節(jié)彎曲等畸形。實(shí)驗(yàn)室檢查陽(yáng)性結(jié)果包括血液和腦脊液中的乳酸和甘氨酸濃度升高。頭部MRI檢查可見(jiàn)彌漫性空泡性腦白質(zhì)病,病變可累及側(cè)腦室旁、小腦周?chē)踪|(zhì)、胼胝體壓部、內(nèi)囊后肢等部位。骨骼肌活檢示MRC復(fù)合體、PDHc等硫辛?;富钚韵陆?。生存最短者出生后數(shù)分鐘即死亡,部分患者可存活至青春期甚至成年[3,13-15]。MMDS4由ISCA2基因突變引起。起病于在嬰兒期。主要臨床表現(xiàn)有語(yǔ)言和運(yùn)動(dòng)發(fā)育標(biāo)志喪失、神經(jīng)發(fā)育倒退、驚厥、吞咽困難、呼吸困難、視覺(jué)損害、眼球震顫、視神經(jīng)萎縮、胃食管反流等。實(shí)驗(yàn)室檢查陽(yáng)性結(jié)果有血漿和腦脊液乳酸和甘氨酸水平升高。頭部MRI檢查可見(jiàn)腦白質(zhì)病變。骨骼肌活檢HE染色可見(jiàn)肌纖維尺寸中度變異和萎縮。成纖維細(xì)胞MRC復(fù)合體活性下降。多在3歲內(nèi)死亡[16-17]。MMDS5由ISCA1基因突變引起。于新生兒期即可起病。主要臨床表現(xiàn)有喂養(yǎng)困難、發(fā)育遲緩、驚厥、進(jìn)行性神經(jīng)退化、強(qiáng)直狀態(tài)等。實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)乳酸酸中毒,部分患者可有肌酸激酶升高。頭部MRI可見(jiàn)腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、巨腦回等情況。目前報(bào)道的病例患兒都于5歲內(nèi)死亡[18]。MMDS6由PMPCB基因突變引起。于嬰兒期起病?;純壕忻黠@的發(fā)育倒退或停滯,主要的臨床表現(xiàn)還有肌張力低、自主步行障礙、語(yǔ)言發(fā)育障礙、驚厥、共濟(jì)失調(diào)等。實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)血乳酸、丙酮酸和/或丙氨酸升高。頭部MRI可見(jiàn)基底節(jié)區(qū)T2加權(quán)像高信號(hào),還可以有進(jìn)行性大腦和小腦萎縮。WES可以發(fā)現(xiàn)PMPCB基因突變。目前報(bào)道的5例患兒有3例于6歲前死亡[2]。綜上所述,MMDS各型間無(wú)明顯臨床特異性,診斷需要基因檢測(cè)輔助分型。

本例患兒于嬰兒期出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能倒退、喂養(yǎng)困難。查體可見(jiàn)發(fā)育落后、腱反射亢進(jìn)。輔助檢查可見(jiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高;頭部核磁示雙側(cè)腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良。我們首先考慮的是腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良,除外腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良后,進(jìn)行基因檢測(cè)。WES在IBA57上檢測(cè)到了2個(gè)分別來(lái)自父母的錯(cuò)義突變,c.326A>T和c.286T>C,其中c.286T>C在既往文獻(xiàn)報(bào)道中明確具有致病性,可以引起腦白質(zhì)病變[19],c.326A>T為新發(fā)突變,綜合考慮該患兒為MMDS3。從臨床表現(xiàn)上看,患兒起病年齡較小,就診時(shí)喂養(yǎng)困難、運(yùn)動(dòng)倒退為突出表現(xiàn),其后1個(gè)月后出現(xiàn)頻繁抽搐,沒(méi)有明顯的痙攣性癱和肌張力低下;查體有一側(cè)下肢的膝腱反射亢進(jìn)和踝陣攣陽(yáng)性。頭部MRI典型腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良改變。符合線(xiàn)粒體疾病共同特點(diǎn)。在患兒未出現(xiàn)抽搐時(shí),檢測(cè)血乳酸、甘氨酸正常,作為以能量代謝障礙為特征的線(xiàn)粒體病,表現(xiàn)不符,多次檢測(cè)或可有陽(yáng)性結(jié)果。同時(shí)也提醒我們代謝層面檢測(cè)陰性并不是臨床上除外線(xiàn)粒體病的指標(biāo)。肌肉活檢病理能為診斷提供間接診斷依據(jù),基因診斷成為這一類(lèi)疾病診斷的金標(biāo)準(zhǔn),同時(shí)基因檢測(cè)也為優(yōu)生優(yōu)育提供依據(jù)。

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