遲蘊博,張 寧,程光惠

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 放療科，吉林 長春130033)

近距離放射治療(Brachytherapy，BT)是各期別宮頸癌的重要治療方式。在以往的研究中，學(xué)者關(guān)注的重點一般是BT后慢性放射性毒副反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，而關(guān)于BT過程中出現(xiàn)的急性不良反應(yīng)卻鮮有報道。宮頸癌BT過程常見的急性不良反應(yīng)，包括麻醉相關(guān)副反應(yīng)及施源器植入至取出過程的機械損傷、疼痛、出血、感染等[1-3]。此類急性不良反應(yīng)發(fā)病急、時間短、需要立即處理，且部分不良反應(yīng)具有隱匿性的特點。隨著高劑量率近距離放射治療(high dose rate brachytherapy，HDR-BT)在發(fā)展中國家的普及，BT過程相關(guān)急性不良反應(yīng)得到臨床工作者進一步關(guān)注。急性不良反應(yīng)處理不當(dāng)，會引起總治療時間的延長，進一步導(dǎo)致宮頸癌局部控制率下降[4]，而子宮穿孔等急性不良反應(yīng)，與宮頸癌患者總生存期明顯相關(guān)[5]。根據(jù)急性不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因，采取相應(yīng)的處理措施，可提高患者依從性，保證治療順利實施，改善患者預(yù)后。因此，本文針對宮頸癌BT過程中常見急性不良反應(yīng)進行了系統(tǒng)的綜述與分析，以期為臨床醫(yī)師提供參考。

1 麻醉相關(guān)副反應(yīng)

根據(jù)一項對婦科癌癥研究組(the Gynecologic Cancer Intergroup，GCIG)近距離放射治療(brachytherapy，BT)現(xiàn)狀的實踐調(diào)查，發(fā)現(xiàn)97%調(diào)查者的患者在BT過程中接受了麻醉鎮(zhèn)痛[6]。BT過程中，常見麻醉方式包括全身麻醉和局部(區(qū)域)麻醉。

關(guān)于BT過程中相關(guān)副反應(yīng)的發(fā)生率，Lim等[7]報道不良反應(yīng)發(fā)生率為15.5%(13/84)，其中7例為1級惡心及排尿困難，5例2級尿路感染及膀胱炎，僅有1例3級癲癇發(fā)作。在婦科BT中，選擇及應(yīng)用全身麻醉或局部麻醉是許多近距離治療團隊研究的重點[8-9]。相比局部麻醉和鎮(zhèn)靜，全身麻醉在宮頸癌BT中伴發(fā)更多的并發(fā)癥，且各類并發(fā)癥的發(fā)生率也明顯增加，Lim等[7]研究中有92.3%(12/13)麻醉相關(guān)副反應(yīng)與全麻相關(guān)。Lanciano等[10]研究中發(fā)現(xiàn)老年患者和腰麻/硬膜外麻醉與圍手術(shù)期發(fā)病率增加有關(guān)；年齡越大，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists，ASA)給出的分級越高，發(fā)生需立即移除施源器的嚴(yán)重并發(fā)癥的患者數(shù)量越多。因此，BT過程中接受全麻/腰麻/硬膜外麻醉者及老年宮頸癌患者均是麻醉不良反應(yīng)的高發(fā)

人群。

2 疼痛

宮頸癌BT操作中患者需依次經(jīng)歷：留置導(dǎo)尿管、施源器放置、施源器固定、陰道填塞、模擬定位、靶區(qū)勾畫與計劃制定、BT實施及施源器取出等過程。盡管給予麻醉，患者在BT的不同階段依然出現(xiàn)不同程度的疼痛，Wiebe等[11]發(fā)現(xiàn)患者在施源器植入、轉(zhuǎn)移至模擬定位床及施源器取出時疼痛評分最高。

BT過程中疼痛的發(fā)生率方面，部分學(xué)者做了相關(guān)研究，Lanciano等[10]報道其接受ICBT的患者于治療過程中，近40%患者主訴疼痛；而Wollschlaeger等[12]研究中僅有0.6%的患者出現(xiàn)疼痛，產(chǎn)生如此巨大差異的原因與BT過程選擇何種麻醉方式密切相關(guān)，Lanciano等[10]研究中主要使用患者自控式嗎啡泵，而Wollschlaeger等[12]研究中有88%的患者依賴口服藥物陣痛。因此，合理地選擇麻醉方式是無痛BT的先決條件。

3 出血

出血一般發(fā)生于施源器取出的過程中，插植針數(shù)較多時出血癥狀更為明顯，亦可伴發(fā)于其他器官損傷時，如子宮穿孔、膀胱穿孔、直腸穿孔、陰道撕裂等。Fokdal等[1]報道24例宮頸癌患者在48次BT中共使用237根插植針，插植過程中僅發(fā)生1例需要輸血的嚴(yán)重出血。Bahl等[13]研究中入組了接受外照射(external beam radiotherapy，EBRT)及BT宮頸癌患者206例，此部分患者共接收602次BT，僅有2例出現(xiàn)明顯出血。Walter等[14]報道10例宮頸癌患者，在接受組織間插植的過程中無出血發(fā)生。Nomden等[15]研究中20例局部晚期宮頸癌患者，在20次BT中共使用51根插植針的條件下未發(fā)現(xiàn)穿孔、出血或其他不良反應(yīng)(臨床或影像上)?？梢?，BT過程中，即使在使用較多插植針的情況下，也較少出現(xiàn)嚴(yán)重出血事件。涉及插植近距離放療的患者，臨床醫(yī)師及物理師應(yīng)提前行預(yù)計劃，盡量避免實際操作過程中的無效插植及反復(fù)插植以減少出血等相關(guān)并發(fā)癥。

4 發(fā)熱/感染

一般來說，宮頸癌患者進行BT時，發(fā)熱/感染的發(fā)生率較其他并發(fā)癥高，Gupta等[16]報道發(fā)生率為2.47%，但對于壞死嚴(yán)重，宮頸陰道合并感染時，感染/發(fā)熱的幾率明顯增加。Nielsen等[17]回顧性分析了共計32次插植近距離治療流程及所發(fā)生的相關(guān)副反應(yīng)，所有流程中出現(xiàn)2次發(fā)熱/感染(6.25%)。Wollschlaeger等[12]報道，發(fā)熱的發(fā)生率為14.7%，占所有急性并發(fā)癥的57%。此外，Davidson等[18]報道會陰部感染是最常見的宮頸癌插植相關(guān)副反應(yīng)之一?？傊?，發(fā)生感染后必須及時控制，以免延長治療時間。

5 子宮穿孔

宮頸癌ICBT施源器植入過程中，最主要的并發(fā)癥是子宮穿孔。在宮腔操作時發(fā)現(xiàn)患者突然下腹痛、探宮腔已超過正常深度而無宮底感或阻力突然消失時，應(yīng)考慮為子宮穿孔。子宮穿孔的高危因素：年齡>60歲；EBRT后纖維化；既往宮頸手術(shù)，如宮頸錐切術(shù)；宮頸口狹窄；宮頸形變及病灶受侵范圍大；子宮位置不正，如前傾前屈、后傾后屈等都會增加子宮穿孔發(fā)生幾率或影響施源器的放置[5,19-20]。Jhingran等[5]指出尤其是既往行錐形活檢的早期別老年宮頸癌患者更易發(fā)生子宮穿孔，作者認(rèn)為老年女性行在錐形活檢后數(shù)周內(nèi)，萎縮的宮頸易粘連在一起，阻塞宮頸口，使后續(xù)宮腔探查變得困難，增加子宮穿孔幾率?？梢?，伴有子宮穿孔高危因素者及老年宮頸癌患者是BT操作者的注意對象。

子宮穿孔發(fā)生率易被低估，文獻報道無影像引導(dǎo)下進行ICBT者，子宮穿孔率為2-14%[21-22]，施源器植入后計算機斷層掃描(computed tomography，CT)發(fā)現(xiàn)的隱匿性的子宮穿孔發(fā)生率高達10.0-13.7%[21,23]，穿孔部位常位于子宮前壁、后壁，且常存在宮腔管植入深度過短、過長或植入子宮壁肌層等情況。Gupta等[16]報道其研究中在CT掃描前發(fā)現(xiàn)完全性子宮穿孔及部分子宮穿孔的發(fā)生率分別為0.73%、0.38%，CT掃描后發(fā)現(xiàn)的完全性子宮穿孔及部分子宮穿孔的發(fā)生率分別為1.38%、6.46%。出現(xiàn)子宮穿孔治療上采用了保守治療、輸血、經(jīng)腹子宮切除術(shù)/髂內(nèi)動脈結(jié)扎及部分腸切除術(shù)，但仍有15例患者出現(xiàn)死亡，均為完全性子宮穿孔者，死亡原因考慮子宮穿孔后腸損傷引起膿毒癥(8人)，腹膜內(nèi)出血(4人)。因此，子宮穿孔是BT過程中需臨床工作者極度重視的嚴(yán)重并發(fā)癥。

子宮穿孔常引起腹盆部不適或疼痛、感染、出血，甚至發(fā)生腹膜種植性轉(zhuǎn)移[24]或治療延時，顯著影響患者的預(yù)后及生存。當(dāng)發(fā)現(xiàn)子宮穿孔時，應(yīng)立即停止操作、嚴(yán)密觀察、預(yù)防感染、嚴(yán)禁反復(fù)試探宮腔。Jhingran等[5]在研究Ⅰ-Ⅲ期宮頸癌圍手術(shù)期并發(fā)癥時發(fā)現(xiàn)：子宮穿孔是唯一與疾病特性生存率(disease-specific survival，DSS)相關(guān)的并發(fā)癥，出現(xiàn)子宮穿孔者的DSS顯著低于未穿孔者。無法識別的潛在子宮穿孔，將導(dǎo)致宮腔管附近的危及器官(organs at risk，OARs)受量過高，引起急性或晚期胃腸道及泌尿生殖系統(tǒng)放射性副反應(yīng)，術(shù)后CT掃描可更加有效地輔助子宮穿孔的檢出，推薦術(shù)后常規(guī)輔以CT掃描。無論是部分性子宮穿孔還是完全性子宮穿孔，一旦發(fā)生，應(yīng)立即行超聲(ultrasound，US)或CT檢查[16]。

Jhingran等[5]認(rèn)為若患者行EBRT時，每周探查宮頸管，可以減少宮頸瘢痕形成和隨后穿孔的風(fēng)險。文獻報道，應(yīng)用US引導(dǎo)施源器的放置時，子宮穿孔率僅為0.9-1.4%[25-27]，顯著低于無影像引導(dǎo)者[21-22]，且未出現(xiàn)膀胱、直腸的穿孔[27]。因此，推薦US引導(dǎo)下植入宮腔管，這可有效地減少子宮穿孔的發(fā)生。術(shù)前核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)有助于判斷宮腔管的位置，以便于術(shù)中探查宮腔管，也可顯著降低子宮穿孔發(fā)生率。

6 陰道穹隆或陰道撕裂

在行宮頸癌ICBT，放置腔內(nèi)施源器時，陰道狹窄或陰道彈性不佳者，可由于陰道施源器尺寸過大、操作粗暴，造成陰道穹隆或陰道裂傷。Jhingran等[5]認(rèn)為陰道撕裂更易發(fā)生于高齡患者，并認(rèn)為與腫瘤分期無相關(guān)性。在其研究中Ⅰ-Ⅲ期宮頸癌患者，<60歲與≥60歲患者相比，陰道撕裂發(fā)生率分別是0.17%、0.19%。陰道萎縮和解剖變形均可能會增加老年婦女陰道撕裂的可能。

陰道穹隆或陰道裂傷發(fā)生率較低，Lanciano等[10]報道91例子宮頸癌和4例子宮內(nèi)膜癌患者行標(biāo)準(zhǔn)化施源器的植入時，僅出現(xiàn)1例陰道撕裂。Corn等[22]在US引導(dǎo)下，對20例宮頸癌患者行143次腔內(nèi)施源器植入，評價急性并發(fā)癥時僅發(fā)現(xiàn)2例陰道撕裂。Gupta等[16]報道陰道穹隆及陰道裂傷的發(fā)生率分別為0.14%、0.11%，其中2例患者進行了陰道穹隆部的縫合處理，其余患者均進行保守治療，治療后均愈合。

因此，對于陰道狹窄或陰道彈性不佳的患者，選擇適宜大小的施源器，如標(biāo)準(zhǔn)化施源器；若仍不能滿足治療的需要，則可選擇自制施源器，如3D打印施源器，進行個體化近距離治療。同時，需加強對老年宮頸癌患者的關(guān)注。

7 插植針對周圍臟器的損傷

對于局部晚期宮頸癌，遇以下情況需考慮組織間插植近距離放療：(1)腫瘤體積大、EBRT后消退不佳；(2)小體積腫瘤但腫瘤位置偏心，腫瘤位置遠離宮腔管解剖腔隙；(3)腫瘤形態(tài)不規(guī)則；(4)單純ICBT覆蓋不完全者[1,15,28]；(5)靶區(qū)與OARs相對位置不佳，如OARs緊鄰施源器[1]等；(6)宮旁、尿道旁受侵；(7)宮頸癌放療后復(fù)發(fā)。Kirisits等[28]指出插植針的尖端(約6 mm)不可載源，為了達到更好的劑量覆蓋，插植深度往往超出腫瘤表面。因此，這必然增加BT過程中插植針植入直腸、膀胱的風(fēng)險。

Beriwal等[29]應(yīng)用經(jīng)腹壁超聲(transabdominal ultrasound，TAUS)實時引導(dǎo)組織間插植近距離放療，發(fā)現(xiàn)有13%(2/15)出現(xiàn)腸道、膀胱穿孔。而Erickson等[30]在未使用經(jīng)直腸超聲(tansrectal ultrasound，TRUS)引導(dǎo)的情況下，插植后CT確認(rèn)的腸道、膀胱的穿孔率32%(8/25)。Nomden等[15]及Sharma等[31]研究中，對收治的局部晚期宮頸癌患者行US引導(dǎo)的BT，均未發(fā)現(xiàn)穿孔、出血或其他不良反應(yīng)。Weitmann等[32]報道了US引導(dǎo)的BT在婦科惡性腫瘤治療后陰道復(fù)發(fā)的患者23例的應(yīng)用結(jié)果：治療中未出現(xiàn)腸穿孔，僅有4例膀胱穿孔合并無需輸血的暫時性肉眼血尿?？梢姡婕安逯驳牟僮饕鸢螂谆蛑蹦c受損的風(fēng)險差異較大，這種現(xiàn)象可能與操作者的經(jīng)驗、是否充分地術(shù)前評估及是否接受影像引導(dǎo)密切相關(guān)。

Fokdal等[1]認(rèn)為其研究中US引導(dǎo)的組織間插植近距離放療副反應(yīng)發(fā)生率較少的原因之一在于：US影像引導(dǎo)有效地輔助了醫(yī)師對插植針的操控。US可清楚顯示病灶及宮旁受侵范圍，能實時引導(dǎo)插植針的植入，指導(dǎo)進針方向，推薦在組織間插植近距離放療中考慮US引導(dǎo)的使用，這樣可以有效減少插植針植入危及器官內(nèi)的風(fēng)險。施源器植入后的影像掃描，如US、CT，有助于識別已插入周圍正常組織的施源器，此時應(yīng)調(diào)整施源器位置或計劃及治療時不載源，以減少對正常組織的放射損傷。因此，除充分的術(shù)前評估以及預(yù)計劃的設(shè)計外，影像引導(dǎo)是降低周圍臟器損傷的必要措施。

8 深靜脈血栓

深靜脈血栓(deep-vein thrombosis，DVT)是指血液非正常地在深靜脈內(nèi)凝結(jié)，屬于下肢靜脈回流障礙性疾病。血栓形成大都發(fā)生于制動狀態(tài)，亞洲人發(fā)生深靜脈血栓較西方人群少。Dusenbery等[33]及Corn等[22]分別報道其研究中深靜脈血栓發(fā)生率分別為1.2%、1%，Gupta等[16]報道為0.37%，并進行保守處理。Petereit等[34]報道宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌患者中位近距離治療手術(shù)時間分別為133 min和160 min，患者在整個手術(shù)過程中均處于制動狀態(tài)的截石位。Gupta等[16]報道婦科腫瘤近距離治療中位數(shù)手術(shù)時間約為100 min。這種長時間制動狀態(tài)可能是導(dǎo)致深靜脈血栓發(fā)生的原因。

在BT過程中，充足的術(shù)前準(zhǔn)備及提前預(yù)設(shè)計劃，可有效地降低手術(shù)時間，進而降低深靜脈血栓發(fā)生的可能。術(shù)前給予DVT預(yù)防治療，也是降低DVT發(fā)生的另一種策略。

9 危及生命急性并發(fā)癥

危及生命并發(fā)癥主要是心血管疾病和血栓栓塞事件及圍手術(shù)期的急性并發(fā)癥，如心肌梗死、腦血管意外、心衰、房顫等。Wollschlaeger等[12]報道接受低劑量率近距離治療(low dose rate brachytherapy，LDR-BT)的128名患者中，未出現(xiàn)危及生命的并發(fā)癥，僅有1例患者出院時被診斷肺栓塞。相反，Dusenbery等[33]記錄危及生命的并發(fā)癥發(fā)生率高達6.4%。Wollschlaeger等[12]研究中入組患者未合并心衰或心肌梗死等并發(fā)癥，而Dusenbery等[33]入組患者構(gòu)成包括子宮內(nèi)膜癌、陰道癌合并多發(fā)系統(tǒng)性疾病的老年患者，這是導(dǎo)致二者差異大的可能原因。此外，Dusenbery等[33]入組患者未給予皮下肝素和壓縮襪預(yù)防動脈栓塞事件的發(fā)生。Lanciano等[10]通過多因素分析，認(rèn)為年齡是唯一影響圍手術(shù)期副反應(yīng)發(fā)生的因素，年齡越大，副反應(yīng)發(fā)生率越高。因此，充分評估患者術(shù)前狀態(tài)，尤其伴發(fā)其他系統(tǒng)疾病的老年患者，及時給予干預(yù)措施，可有效地降低危及生命的并發(fā)癥的發(fā)生率。