包才華 賀 娟△ 舒意凱

1）內蒙古醫(yī)科大學，內蒙古 呼和浩特 010010 2）內蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，內蒙古 呼和浩特 010010

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是世界排名第二的進行性神經系統(tǒng)退行性疾?。?］。中國＞65 歲的人群中約有1.7%的帕金森病患者，且每年會有10萬以上新發(fā)病患者，給社會和家庭帶來沉重的負擔［2］。帕金森病的主要病理學特征是黑質致密區(qū)多巴胺（DA）能神經元的大量丟失和路易小體形成，PD 典型臨床表現是靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢步態(tài)障礙等運動癥狀，也可出現感覺障礙、自主神經功能障礙、精神認知障礙、快動眼期睡眠行為障礙等非運動癥狀［3］。目前臨床確診PD主要基于運動癥狀、體征及患者對左旋多巴治療的反應，但大多數PD 患者早期臨床癥狀不典型而難以診斷，且其病情的進展不易察覺。由于目前尚無阻斷多巴胺神經元變性死亡的手段，一旦出現運動癥狀后往往不可逆，即使通過治療，患者的生活質量也會大大降低，此時多巴胺能神經元死亡已達40%～60%，紋狀體多巴胺水平已下降約80%［4］。近年來臨床逐漸認識到對帕金森病患者進行早期干預能夠延緩疾病進展，緩解運動和非運動癥狀，提高患者的生活質量。因此，早期診斷PD十分重要，但需要一個可靠的檢查方法。目前已在臨床上運用的影像學方法有正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography，PET）、單光子發(fā)射計算機斷層成像術（single photon emission computed tomography，SPECT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging，SWI）。因PD早期并沒有特征性腦結構改變，對于PD 的早期診斷，診斷價值最高的是PET/CT 和SPECT，而PET/CT 相較于SPECT 圖像更加清晰，陽性率更高。PET/CT 技術利用多種放射性核素在體進行功能成像，對大腦各部位的結構、功能、物質代謝差異，以及分子改變等進行實時顯像，從而為PD 的早期診斷及鑒別診斷提供依據。PET/CT檢測大致包括：（1）葡萄糖代謝（18F-FDG）顯像，根據多巴胺能神經元對葡萄糖攝取率評估多巴胺能神經元變性缺失、神經元數量減少情況；（2）多巴胺能神經元突觸前功能顯像，根據多巴胺轉運體密度及多巴脫羧酶的活性評估多巴胺能神經元的變化；（3）多巴胺受體顯像，根據多巴胺受體直接顯像評估內源性多巴胺的釋放量［5］。

1 帕金森病PET/CT多巴胺受體顯像

帕金森病PET/CT多巴胺受體顯像是放射性示蹤劑通過與多巴胺受體結合信號評估活體腦內多巴胺受體的分布、數目和功能信息，從而為PD 的診斷及鑒別診斷提供影像學依據。常用的受體顯像劑有D1 顯像劑11C-SCH23390、11C-NNC112，D2/3 受體顯像劑11C-raclopride（11C-RAC）、11C-FLB457、11C-（+）-PHNO、18F-fallypride等［6］。

1.1 多巴胺受體多巴胺（3-羥基酪胺，DA）在運動、認知、感情、記憶、獎賞和藥物成癮中起至關重要的作用，并涉及多種不同的神經系統(tǒng)退行性疾病，其中PD 是最廣泛認可的疾病。多巴胺與5 種緊密相關但功能獨特的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）結合，這5 種獨特的受體稱為多巴胺受體，根據多巴胺受體的生物化學和藥理學性質可分為D1 類和D2 類受體。因D1 和D5 亞型結構的同源性，統(tǒng)稱為D1 樣受體，而D2、D3、D4 三種亞型性質接近，統(tǒng)稱為D2樣受體。D1和D2受體廣泛分布于中樞神經系統(tǒng)，D1受體的評估尚未達到臨床意義，因此，許多研究集中在D2 樣受體上，其中D2受體在紋狀體中密集且廣泛表達，D3 受體表達較低且受空間限制，在中腦核中最密集，其次是腹側紋狀體和蒼白球，在背側紋狀體中表達最低，盡管在基底節(jié)中D3受體的密度是D1和D2受體的1/3～1/2，但D3受體于PD發(fā)病機制及藥物治療中的作用已經小有成果，還需進一步研究［7］。

1.2 PET/CT 多巴胺受體顯像使用放射性 配 體11C-SCH23390 和11C-NNC112 對D1 受體系統(tǒng)進行的相關研究表明，在早期至中期階段的PD 患者中，黑質紋狀體和中皮層系統(tǒng)突觸后多巴胺D1受體在PD中沒有改變［8］。

RINNE 等［9］通過11C-RAC 測得，在早期未經藥物治療的PD 患者的紋狀體中，與疾病主要癥狀對側的殼核中D2 受體出現上調顯像。通常認為這一發(fā)現代表了一種去神經超敏感性的形式，以補償DA傳遞的減少。這一結果與動物實驗一致，在MPTP 中毒的猴模型癥狀早期階段，后紋狀體中11C-RAC 結合增加［10］。隨后多個試驗也證明了這個結果，且殼核中D2/3受體的表達上調較尾狀核更為廣泛［11-12］。相關研究顯示，早期未經治療的PD患者，在患肢對側尾狀核頭、殼核前部和殼核后部，11C-RAC 的結合指數（BPND）明顯高于對照組［13］。此外，近年來的一些試驗進一步證明了早期PD患者紋狀體D2受體密度增加，以雙側殼核中、后部D2 受體上調為主，殼核前部、尾狀核無明顯變化，這種上調顯像持續(xù)很長時間［14］。ANTONINI等［15］發(fā)現在早期殼核中D2受體的上調表現在隨后的3～5 a可以轉向正常。研究發(fā)現PD早期D2受體的結合增加，晚期D2受體的結合會降低［16-17］。

KAASINEN等［18］研究發(fā)現，使用高親和力D2/3 受體放射性配體11C-FLB457 檢查了以左側肢體癥狀為主且未經藥物治療的病程為2 a的早期PD 患者，與對照組相比，紋狀體外11C-FLB457 的結合電位無顯著差異，因此，紋狀體外的D2/3 受體亞型在PD 早期階段未受到影響，左背外側前額葉皮層區(qū)、左側顳葉皮層區(qū)以及左右內側丘腦的D2/3受體利用率顯著下降，其中D2/3 受體可利用性迅速喪失可能受左旋多巴藥物影響，但即使在未接受治療的患者中，受體下降也表明該受體的喪失與疾病進程有關［19］。在特發(fā)性帕金森病早期藥物初治患者中，D3豐富的大腦區(qū)域（腹側紋狀體和蒼白球）11C-（+）-PHNO 結合減少，表明在PD早期D3受體可能會下調［20］。

2 多巴胺受體PET/CT顯像在帕金森病診斷中的價值

臨床上常用的病情評估表格受醫(yī)患雙方主觀因素影響較大，且無法在分值上精確評估患者的病情進展。PD特異性分子探針可通過與多巴胺受體結合從而敏感地顯示多巴胺受體的密度和其變化情況，評估內源性多巴胺的釋放量，從而評估PD 患者的病情嚴重程度及進展。

2.1 多巴胺受體PET/CT 顯像與帕金森病臨床表現的相關性目前診斷PD 主要依賴于臨床表現，但大多數PD 患者早期臨床癥狀不典型而難以診斷，且其病情的進展不易察覺。STARK 等［21］通過18F-fallypride 對D2/3 受體的結合發(fā)現，藥物洗脫后PD 患者的運動癥狀嚴重程度與殼核中D2/3 結合之間呈正相關，由于這種正關聯(lián)僅存在于大腦的左半球，所以右半身表現出更嚴重的運動癥狀。這種相關關系與MASTRO 等［22］研究結果一致。相關研究通過11C-RAC測得尾狀核和殼核的D2受體攝取增高與PD 患者的運動系統(tǒng)癥狀與部分非運系統(tǒng)癥狀的嚴重程度呈正相關，且與運動系統(tǒng)癥狀的嚴重程度相關更為密切，研究認為殼核起的作用更大［12］。此外，D2/3受體激動劑被認為是治療PD 運動障礙的最有效方法［23］。在MPTP 中毒鼠研究中，D3 受體激動劑減輕了紋狀體中的DA 消耗以及黑質中的多巴胺神經元死亡，改善了PD 小鼠的行為表現［24］，可以間接認為運動癥狀與D2/3結合性之間的相關性。在接受左旋多巴治療的前5 a中，PD患者約50%會出現左旋多巴誘發(fā)的運動障礙（PD-LID），一旦出現PD-LID，患者病情惡化，藥物控制的效果也會越來越差，從而生活質量大大降低［25］。研究發(fā)現，與無PD-LID 患者相比，有PD-LID 患者在蒼白球中D3 受體結合增加，而在腹側紋狀體的結合減少［26］。

PD 患者多種非運動癥狀常早于運動癥狀出現，已證明D1、D2 和D3 受體具有在調節(jié)情感、獎賞相關和動機過程中的重要作用［27］。研究表明，在PD 的早到中期階段，健康人群雙側背外側前額葉皮層和扣帶前皮層中，較高的MoCA 評分與11C-FLB-457 結合呈正相關，而在PD 患者中則沒有，因此可以得出PD認知功能障礙與多巴胺受體的可利用性相關。在健康人群執(zhí)行任務期間，有證據表明右眶額皮層中11C-FLB-457結合減少（指示多巴胺釋放增加）。相反，PD患者在執(zhí)行任務期間未顯示出任何結合減少［28］。D3受體的激活或抑制可能與PD 患者中常見的情緒、行為、動機和記憶波動有關。研究表明，重度抑郁癥存在中腦D3受體的表達下調［29］，且D3受體激動劑緩解了PD抑郁癥狀［30］。此外，D3受體的丟失可能與癡呆有關。癡呆型PD 患者D3受體結合水平降低，非癡呆型PD 患者結果正好相反［31］。但沒有明確的跡象表明D3 受體表達可以作為PD 早期發(fā)作的診斷標志，對于將D3 受體的變化作為臨床前PD 跡象的證據仍存在爭議［32］。

2.2 多巴胺受體PET/CT 顯像的鑒別診斷作用PD 患者的早期鑒別診斷比較困難，特別是因最初的表現可能有重疊的臨床特征，如原發(fā)性震顫（ET）、血管性帕金森?。╒P）、藥物誘發(fā)的帕金森?。―IP）、多系統(tǒng)萎縮（MSA）和進行性核上性麻痹（PSP）和其他神經退行性帕金森綜合征。因在預后和治療方法上存在明顯差異，因此，區(qū)分特發(fā)性帕金森病和不典型帕金森綜合征很重要。使用11C-raclopride 分別檢測早期PD與MSA、PSP黑質紋狀體D2受體，早期PD 表現為D2 受體正常或上調，而MSA、PSP患者則利用率降低［33-35］。

3 PET/CT多巴胺受體顯像的優(yōu)勢及局限性

3.1 PET/CT 多巴胺受體顯像的優(yōu)勢PET/CT 具有功能成像的作用，目前依然是早期診斷PD最敏感、有效的影像學方法，具有較高的臨床使用價值。多巴胺受體顯像相對于其他PET/CT 顯像，能直觀地顯示多巴胺受體的密度及變化情況，對亞臨床期及早期PD 診斷有效，也可鑒別不典型帕金森綜合征，準確度達75%～82%［36］。多巴胺受體PET/CT 顯像可能有助于臨床藥物靶點的選擇，監(jiān)測藥理或調節(jié)變化后的突觸DA 水平，也對PD 的發(fā)生機制方面的研究有重要意義［37］。

3.2 PET/CT 多巴胺受體顯像的局限性雖PET/CT是診斷PD最有效的方法，但檢查所需費用高、測量時間長，且對于操作者的技術要求高，所以現在仍不能廣泛應用到臨床工作中。相對于其他PET/CT 神經影像檢查，多巴胺受體顯像更容易受疾病的病程、藥物治療、突觸多巴胺含量的影響［38］。在PET 放射性示蹤劑方面，現有的放射性示蹤劑絕大多數不能很好地區(qū)分D2、D3 受體，從而不能準確測量單個受體的變化［39-40］。在鑒別診斷方面，多巴胺受體顯像在區(qū)分MSA 和PD 方面的作用仍不如18F-FDG PET顯像［41］。

PET/CT 多巴胺受體顯像對早期PD 患者的診斷及鑒別診斷有一定的臨床意義，相對于突觸前、多巴胺代謝PET/CT 顯像，PET/CT 多巴胺受體顯像算是較新的顯像方式，目前在診斷PD方面仍有很多局限，相信在不久的將來，可以發(fā)明更好的顯像劑填補現在的不足。