戎蓓蕾 趙曉麗 夏天

子宮內(nèi)膜異位癥，簡(jiǎn)稱為內(nèi)異癥(endometriosis，EMs)，指具有活性的子宮內(nèi)膜組織(腺體和間質(zhì)細(xì)胞)在子宮腔被覆內(nèi)膜以外的部位生長(zhǎng)、浸潤(rùn)而引起的一種具有惡性生物學(xué)能力的良性病變[1,2]。主要的臨床表現(xiàn)為繼發(fā)性、進(jìn)行性加重的痛經(jīng)，慢性盆腔疼痛及不孕等。有數(shù)據(jù)表明，EMs的高發(fā)人群為育齡期女性，發(fā)病率為10%～15%[3]，并且隨著時(shí)代的發(fā)展，發(fā)病呈現(xiàn)出年輕化及逐年上升的趨勢(shì)。有關(guān)EMs的研究最早可追溯到1860年，但截至目前，異位的子宮內(nèi)膜組織是如何逃避機(jī)體正常的免疫監(jiān)視，在缺氧的微環(huán)境下實(shí)現(xiàn)黏附、侵襲和血管再生的機(jī)制，至今尚未明確[4,5]。目前認(rèn)可度較高的學(xué)說(shuō)有經(jīng)血逆流學(xué)說(shuō)、體腔上皮化生學(xué)說(shuō)、免疫學(xué)說(shuō)及干細(xì)胞學(xué)說(shuō)[6]，但并未有任何一個(gè)學(xué)說(shuō)能夠完全解釋其發(fā)病機(jī)制，有待于我們進(jìn)一步的深入研究。細(xì)胞因子(cytokine,CK)主要是免疫原、絲裂原或其他刺激劑誘導(dǎo)多種細(xì)胞產(chǎn)生的低分子量可溶性蛋白質(zhì)，是一類可與自身或者鄰近的細(xì)胞產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)的多肽物質(zhì)，具有調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫、造血、細(xì)胞生長(zhǎng)以及損傷組織修復(fù)等多種功能。機(jī)體中的細(xì)胞因子之間相互作用，相互影響，通過(guò)旁分泌、自分泌等方式在體內(nèi)發(fā)揮作用，參與人體多種重要的生理功能。有研究結(jié)果顯示，EMs患者的血清以及腹腔液中的細(xì)胞因子的含量與正常人群相比有顯著差異[7]。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)的迅速發(fā)展，越來(lái)越多的研究表明，EMs與細(xì)胞因子的含量存在一定的相關(guān)性，細(xì)胞因子在EMs的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[4-7]。本文現(xiàn)將細(xì)胞因子調(diào)控EMs發(fā)生發(fā)展的機(jī)制綜述如下。

1 白細(xì)胞介素-1(interleukin 1，IL-1)

IL-1主要由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生，主要有IL-1α和IL-1β兩個(gè)激動(dòng)因子以及受體拮抗因子IL-1R。IL-1是一種非特異性的免疫效應(yīng)物質(zhì)，可激活淋巴細(xì)胞，趨化中性粒細(xì)胞，使病損部位炎癥細(xì)胞因子聚集。IL-1R與配體相結(jié)合形成復(fù)合物，形成TIR結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)可以募集髓樣分化因子(myeloid differentiation primary response gene 88,MyD88)繼而構(gòu)成低聚物,MyD88募集白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)激酶(interleukin-1 receptor-activated protein kinase,IRAK),IRAK分子經(jīng)過(guò)磷酸化、泛酸化等募集腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(tumor necrosis factor receptor-associated factor 6,TRAF6),TRAF6被激活后導(dǎo)致TAK1分子的活化，激活下游蛋白激酶IKK/MKK/MAPK，作用于AP-1及NF-κB，調(diào)控炎性反應(yīng)基因的表達(dá)[8]。有研究報(bào)道IL-1β可以刺激成纖維細(xì)胞、表皮角化細(xì)胞以及血管平滑肌細(xì)胞等分泌大量的細(xì)胞間黏附分子(intercelluar adhesion molecular,ICAM-1)，而ICAM-1的活躍表達(dá)，可以促進(jìn)異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞的侵襲與黏附功能。IL-1β通過(guò)激活p38-MAPK途徑，對(duì)單核細(xì)胞趨化蛋白MCP-1的分泌起到促進(jìn)作用，進(jìn)而加劇了局部的炎癥微環(huán)境，同時(shí)加快異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞的黏附及種植進(jìn)程[9]。在對(duì)EMs基質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行研究中發(fā)現(xiàn)，IL-1β可通過(guò)介導(dǎo)部分NF-κB和JNK通路，誘導(dǎo)細(xì)胞成纖維化發(fā)展，從而加重EMs患者盆腔黏連的情況[10]。IL-1β可以增強(qiáng)基因轉(zhuǎn)錄起始區(qū)上游NF-κB位點(diǎn)磷酸化的功能，啟動(dòng)IL-8、RANTES基因的轉(zhuǎn)錄，使EMs患者在位及異位內(nèi)膜IL-8、RANTES高表達(dá)，其趨化中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等，引發(fā)盆腔微環(huán)境的改變，從而釋放更多炎性細(xì)胞因子，形成一種惡性循環(huán)，促進(jìn)異位病灶的侵襲及種植，進(jìn)而加速EMs的發(fā)生與發(fā)展[11]。IL-1β可以提高基質(zhì)金屬蛋白酶-3(matrix met alloproteinase,MMP-3)的表達(dá)水平，可促進(jìn)細(xì)胞突破基質(zhì)及血管壁的轉(zhuǎn)移，促進(jìn)新生血管的生成，從而有利于異位病灶的黏附及種植。IL-1可以激活T細(xì)胞，刺激單核巨噬細(xì)胞分泌趨化因子，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)，對(duì)于EMs的發(fā)生發(fā)展起推動(dòng)作用。過(guò)量表達(dá)的IL-1β可以通過(guò)p38MAPK通路促進(jìn)異位間質(zhì)細(xì)胞中環(huán)氧化合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)的表達(dá)，間接促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，同時(shí)COX-2在前列腺素(prostaglandin,PG)的合成中起到重要作用，引起疼痛的產(chǎn)生。

2 核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)

NF-κB為細(xì)胞內(nèi)多條信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的交匯點(diǎn)和重要的轉(zhuǎn)錄因子，是由NF-κB Rel蛋白家族中的兩個(gè)亞單位P50和RelA(p65)構(gòu)成的二聚體復(fù)合物，在EMs的發(fā)展過(guò)程中起著宏觀調(diào)控的重要作用。正常情況下，細(xì)胞質(zhì)中的NF-κB與其抑制劑IκB-α結(jié)合，形成1個(gè)無(wú)活性的三聚體，然后以三聚體形式存在于細(xì)胞中[12]。當(dāng)受到多種因素刺激時(shí)可以通過(guò)多條信號(hào)通路使IκB磷酸化、泛素化并降解，NF-κB被攝取釋放，從而啟動(dòng)一系列免疫相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄程序，引發(fā)炎性細(xì)胞因子表達(dá)水平的上調(diào)，募集大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，有利于異位病灶的形成。NF-κB活化后與核內(nèi)DNA結(jié)合，后與多種炎性細(xì)胞因子啟動(dòng)子區(qū)域中κB序列結(jié)合，促進(jìn)TNF-α、MMPS、MIF等細(xì)胞因子表達(dá)，參與啟動(dòng)并調(diào)節(jié)機(jī)體免疫和炎性反應(yīng)、細(xì)胞的增殖及凋亡，為EMs的發(fā)生發(fā)展創(chuàng)造條件[13]。NF-κB在正常子宮內(nèi)膜組織中微弱表達(dá),而NF-κB在EMs患者在位及異位內(nèi)膜中表達(dá)水平異常增高，說(shuō)明在EMs患者內(nèi)膜細(xì)胞中的NF-κB被異常激活，NF-κB可調(diào)控趨化因子及血管生長(zhǎng)因子等基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而對(duì)異位子宮內(nèi)膜的侵襲、黏附及血管生成具有促進(jìn)作用。NF-κB被異常激動(dòng)后會(huì)影響子宮內(nèi)膜異位癥中多種細(xì)胞因子的表達(dá)，升高的細(xì)胞因子水平會(huì)進(jìn)一步上調(diào)IL-10的表達(dá)水平，進(jìn)而激活MMPs，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度降解和新生血管的生成，提高異位內(nèi)膜組織的黏附力及侵襲力[14]。

3 腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)

TNF-α是一種主要由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子，參與于免疫應(yīng)答之中，對(duì)于炎性反應(yīng)的發(fā)生、新生血管的生成、間質(zhì)細(xì)胞的增殖等起到促進(jìn)作用[15]。研究表明，腹腔液中TNF-α的水平與EMs的嚴(yán)重程度存在一定的相關(guān)性[15]。TNF-α在低表達(dá)時(shí)主要表現(xiàn)為免疫調(diào)節(jié)作用，高表達(dá)時(shí)即引發(fā)病理性損傷，誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子及趨化因子的聚集與釋放，促進(jìn)內(nèi)膜細(xì)胞組織的增殖及新生血管的生成等，推動(dòng)異位病灶的形成與發(fā)展。TNF-α可以加重IL-8等炎性因子對(duì)于內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的損傷，從而對(duì)內(nèi)膜腺體的侵襲起到了促進(jìn)作用[16]。同時(shí)TNF-α促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞中IL-8的分泌，還可以促進(jìn)血小板凝集因子(platelet activating factor,PAF)的生成，進(jìn)而促進(jìn)血管的再生。EMs發(fā)生時(shí)，TNF-α過(guò)度表達(dá)，細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)磷酸化和脫磷酸化，激活核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，NF-κB被活化后調(diào)控下游靶基因，又可以促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，從而加重EMs的炎性反應(yīng)。TNF-α可以通過(guò)NF-κB信號(hào)通路提高細(xì)胞凋亡抑制蛋白(cellular inhibitor of apoptosis protein,cIAP)在異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞中的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖，進(jìn)而加速EMs的發(fā)展[17]。TNF-α能夠促進(jìn)異位子宮內(nèi)膜組織IL-6的釋放，促進(jìn)異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖以及盆腔的黏連發(fā)展。TNF-α能夠促進(jìn)異位內(nèi)膜細(xì)胞的單細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)的釋放，促進(jìn)異位內(nèi)膜細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞的增殖，炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，使得局部的炎性反應(yīng)加重，利于異位病灶的形成[18,19]。TNF-α可以激動(dòng)小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的谷氨酰胺攝取蛋白(glutamate uptake protein,GLT-1)的表達(dá)，增強(qiáng)神經(jīng)元興奮的電信號(hào)的頻率，降低中樞神經(jīng)的痛覺(jué)閾值，從而使EMs患者產(chǎn)生痛感[20]。

4 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)

新生血管的形成是異位子宮內(nèi)膜成功種植的重要前提，VEGF對(duì)于血管的生成有著直接或間接的調(diào)控功能。VEGF為目前最強(qiáng)效的促血管生成的細(xì)胞因子，EMs患者的血清和腹膜組織中VEGF濃度明顯升高，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與分化，增加血管壁的通透性，利于新生血管的生成及異位病灶的生長(zhǎng)，擴(kuò)大了病灶的范圍和浸潤(rùn)深度[21]。高表達(dá)水平的VEGF在自分泌和旁分泌的作用下，可以促進(jìn)異位病灶新生血管的形成，有利于其種植在盆腔及腹腔內(nèi)的其他部位，可使流入腹腔的內(nèi)膜碎片附著在其他臟器或者腹膜表面形成新生血管,有利于以異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞的種植和存活，同時(shí)這種情況促使VEGF表達(dá)水平增高，從而形成一個(gè)惡性循環(huán)。VEGF對(duì)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂具有高度特異性，可以促進(jìn)血管生成和內(nèi)皮細(xì)胞增生；可以趨化中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞使其釋放血管生成因子間接促進(jìn)血管生成；增加血管壁通透性，為新生血管提供基質(zhì)成分；增加重組人尿型纖溶酶原激活劑等，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)組織因子，改變細(xì)胞外基質(zhì)成分，促進(jìn)新生血管形成[22]。使用VEGF-A抑制劑對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥模型大鼠進(jìn)行干預(yù)，凋亡相關(guān)因子指標(biāo)發(fā)生改變，促進(jìn)了內(nèi)膜組織的凋亡，間接反映了VEGF有利于子宮內(nèi)膜組織的增殖與分化。

5 單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein 1,MCP-1)

研究顯示，MCP-1的表達(dá)水平與EMs的發(fā)展階段呈正相關(guān)[23]。MCP-1在異位內(nèi)膜組織表達(dá)增強(qiáng)，而在在位內(nèi)膜組織表達(dá)降低[23]。MCP-1可以分泌多種生長(zhǎng)因子，趨化單核細(xì)胞及纖維細(xì)胞，對(duì)整合素依賴性細(xì)胞的黏附具有促進(jìn)作用，促進(jìn)細(xì)胞成纖維化，利于盆腔的黏連形成，加速EMs的進(jìn)一步發(fā)展[24]。MCP-1可以和血中的單核巨噬細(xì)胞結(jié)合，誘導(dǎo)其活化，參與機(jī)體免疫應(yīng)答，逆流的子宮內(nèi)膜的黏附以及炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)，使得子宮內(nèi)膜細(xì)胞侵襲到其他部位；腹腔中的巨噬細(xì)胞表達(dá)水平增加，可以分泌促進(jìn)血管生成相關(guān)因子，另外MCP-1濃度的升高也可以刺激異位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的形成，提高異位內(nèi)膜的植入速度，從而加速異位病灶的形成和發(fā)展。MCP-1可趨化單核細(xì)胞活化為巨噬細(xì)胞，從而導(dǎo)致腹腔液中巨噬細(xì)胞的數(shù)量增加及活性增強(qiáng)，而巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子又可促進(jìn)異位間質(zhì)細(xì)胞分泌更多的MCP-1，形成一個(gè)惡性循環(huán)。過(guò)表達(dá)的MCP-1可導(dǎo)致異位內(nèi)膜細(xì)胞反流至腹腔中,引起腹腔內(nèi)局部組織中MCP-1濃度上升，腹腔內(nèi)過(guò)多的巨噬細(xì)胞得到趨化激活,從而產(chǎn)生多種可參與細(xì)胞侵襲、粘附及血管形成的細(xì)胞因子。MCP-1可促進(jìn)MMP-2的表達(dá)，激活PI3K/Akt、ERK1/2信號(hào)通路，從而促進(jìn)內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的增殖與侵襲。

6 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor-beta，TGF-β)

研究數(shù)據(jù)顯示，在EMs患者的腹膜、血清以及腹腔液中，TGF-β1表達(dá)水平增加[25]。TGF-β可增強(qiáng)OCT4、N-鈣黏蛋白及Snail蛋白的功能，刺激子宮內(nèi)膜細(xì)胞的遷移及侵襲，誘導(dǎo)EMs的發(fā)生及發(fā)展[26]。TGF-β1可以通過(guò)增加DNA結(jié)合抑制劑1(ID1)的表達(dá)上調(diào)VEGF的表達(dá)水平，激活腹膜間質(zhì)細(xì)胞中的VEGF-A的表達(dá)，維持病變的血管化[27]。TGF-β表達(dá)的阻斷會(huì)導(dǎo)致與間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化相關(guān)的分子標(biāo)志物的表達(dá)下調(diào)，降低腹膜的黏連度[28]。TGF-β可以誘導(dǎo)蛋白激酶受體2(protease activated receptor 2,PAR2)月經(jīng)期的表達(dá)增加，從而有利于逆行的內(nèi)膜細(xì)胞在腹腔種植。TGF-β1表達(dá)水平上調(diào)，導(dǎo)致VEGF啟動(dòng)子結(jié)構(gòu)的熒光素酶活性增加，共同促進(jìn)子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞中的VEGF的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)EMs的發(fā)展[29]。TGF-β1能促進(jìn)纖溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)的表達(dá)，導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)的局部紊亂，同時(shí)TGF-β1和IL-13的相互作用，共同對(duì)盆腔黏連的形成起到推動(dòng)作用。TGF-β1 激活 TGF-β/Smad 通路，能夠形成利于異位病灶發(fā)展的腹腔微環(huán)境，從而使TGF-β1促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，纖維蛋白的生成及纖維母細(xì)胞的增生，進(jìn)一步加重盆腔黏連情況。低氧的微環(huán)境下，TGF-β1分泌增加，提高整合素介導(dǎo)的細(xì)胞間的黏附作用，促進(jìn)異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞的侵襲與黏附[30]。TGF-β可以抑制NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等細(xì)胞活性，同時(shí)還可通過(guò)Fas途徑誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，從而有利于異位內(nèi)膜細(xì)胞的黏附及種植。TGF-β可通過(guò)改變PMC破壞腹膜結(jié)構(gòu)的完整性，導(dǎo)致腹膜纖維化的形成，利于異位病灶的生長(zhǎng)。

7 缺氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia-inducible factor 1,HIF-1)

有研究數(shù)據(jù)表明，異位子宮內(nèi)膜組織中的HIF-1α的蛋白含量明顯高于正常在位子宮內(nèi)膜組織；異位子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞組織中的HIF-1α基因表達(dá)是正常子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的2～3倍[31]。EMs早期新生血管還未形成，血液供應(yīng)不足，導(dǎo)致機(jī)體處于缺氧狀態(tài)，這種缺氧微環(huán)境，激活HIF-1α的表達(dá)，HIF-1α可與CD105啟動(dòng)子上的反應(yīng)元件結(jié)合，加速VEGF的高表達(dá)，進(jìn)而加速了新生血管的形成，利于異位子宮內(nèi)膜的種植與存活。在缺氧的微環(huán)境下，EMs患者在位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞遷移、侵襲能力明顯增強(qiáng)，利用SiRNA轉(zhuǎn)染沉默HIF-1α表達(dá)水平可以減弱細(xì)胞的遷移、侵襲能力，間接說(shuō)明高表達(dá)的HIF-α對(duì)于細(xì)胞的黏附與侵襲呈正相關(guān)關(guān)系。在位及異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞中均可發(fā)現(xiàn)HIF-1α的過(guò)度表達(dá)。HIF-1α可以誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)。另外，HIF-1α可以結(jié)合于miR20a的啟動(dòng)區(qū)，激活miR20a轉(zhuǎn)錄，而二者的表達(dá)可以下調(diào)雙特異性磷酸酶2(dual-specificity phosphatase-2,DUSP2)的表達(dá)水平,DUSP2下調(diào)導(dǎo)致IL-6表達(dá)增加，IL-6進(jìn)一步誘導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)錄及激活因子3(signal transducers and activators of transcription 3,STAT3),減少caspase-3的活化，從而促進(jìn)內(nèi)膜細(xì)胞的增殖，減少細(xì)胞凋亡[32]。HIF-1可以結(jié)合于VEGF基因啟動(dòng)子區(qū)的低氧反應(yīng)元件(hypoxia response element，HRE),直接激活VEGF進(jìn)行轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)血管生成[30]。另外，HIF-1α可活化β-catenin/TCF通路，增強(qiáng)VEGF基因的表達(dá)，間接促進(jìn)新生血管的形成。缺氧微環(huán)境下，HIF-1α結(jié)合于瘦素啟動(dòng)子區(qū)，參與瘦素轉(zhuǎn)錄的過(guò)程，上調(diào)瘦素表達(dá)水平，瘦素是一種有效的血管生成因子，高表達(dá)的瘦素促進(jìn)新生血管的生成，利于異位內(nèi)膜細(xì)胞的增殖與分化。在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，在缺氧的狀態(tài)下，子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞上調(diào)HIF-1α的表達(dá)水平，可以激活自噬通路，加速間質(zhì)細(xì)胞的遷移和侵襲[33]。數(shù)據(jù)顯示，HIF-1α的抑制劑棘霉素能夠降低抗凋亡蛋白的表達(dá)，從而加快細(xì)胞凋亡，這也從側(cè)面說(shuō)明HIF-1α的高表達(dá)水平能夠起到抑制細(xì)胞凋亡的作用，進(jìn)而加快內(nèi)膜細(xì)胞的分化[34]。

8 巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(macrophage migration inhibition factor,MIF)

研究表明高濃度MIF使得巨噬細(xì)胞聚集在異位內(nèi)膜細(xì)胞組織的周圍,增強(qiáng)腹腔炎癥環(huán)境,并且促進(jìn)其他炎性因子聚集。MIF的高表達(dá)使得異位內(nèi)膜組織具有很強(qiáng)的黏附及侵襲能力,易于在盆腹、腹腔及腹膜進(jìn)行進(jìn)一步種植。細(xì)胞遷移是多種生理病理過(guò)程的前提，細(xì)胞的遷移受到細(xì)胞骨架重構(gòu)、黏著斑及胞外信號(hào)通路等多種過(guò)程的精密調(diào)控，其中Rho家族GTP酶(Rho family of GTPases)在細(xì)胞遷移信號(hào)傳導(dǎo)通路網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮著重要的協(xié)調(diào)作用，MIF通過(guò)失活巨噬細(xì)胞胞膜上的Rho-GTP酶,從而抑制巨噬細(xì)胞的遷移活動(dòng),使腹腔液中巨噬細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)速度顯著下降,巨噬細(xì)胞被滯留于局部,同時(shí)MCP-1 的趨化作用也起到了重要的協(xié)同作用，使巨噬細(xì)胞在腹腔液中聚集。MIF表達(dá)水平與巨噬細(xì)胞運(yùn)動(dòng)速率間呈負(fù)相關(guān),表明MIF表達(dá)水平越高,巨噬細(xì)胞遷移速率被抑制越顯著,其被滯留的幾率越高。MIF還具有促進(jìn)血管生成、活化巨噬細(xì)胞的作用，活化的巨噬細(xì)胞分泌功能增強(qiáng),其分泌的大量促炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子，炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)利于異位內(nèi)膜組織的增殖，同時(shí)MIF濃度升高進(jìn)一步活化巨噬細(xì)胞，形成一個(gè)惡性循環(huán)。MIF可明顯增強(qiáng)基質(zhì)金屬蛋白酶分解細(xì)胞外基質(zhì)的生理功能，進(jìn)而有利于異位子宮內(nèi)膜組織的侵襲及黏附。另外，MIF可抑制P53的表達(dá)水平，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡，間接說(shuō)明MIF可促進(jìn)內(nèi)膜組織的增殖與分化。

綜上所述，EMs發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，有多個(gè)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)參與其中，這些細(xì)胞因子之間相互影響，相互作用，并參與多條細(xì)胞通路，彼此之間的聯(lián)系是密不可分的[35]。正常狀態(tài)下，體內(nèi)的細(xì)胞因子是處于一種平衡狀態(tài)，一旦平衡被打破，這些細(xì)胞因子就會(huì)發(fā)揮瀑布式效應(yīng)，從而導(dǎo)致一系列的癥狀產(chǎn)生。IL-1、NF-κB、TNF-α、VEGF、MCP-1、TGF-β、HIF-1及MIF通過(guò)調(diào)控子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖與凋亡的失衡、炎性反應(yīng)的發(fā)生、新生血管的生成、子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的侵襲與黏附等參與EMs的發(fā)生發(fā)展。細(xì)胞因子直接或間接影響EMs的發(fā)生發(fā)展，一方面直接促進(jìn)異位內(nèi)膜細(xì)胞的侵襲及種植；另一方面可以通過(guò)激活其他細(xì)胞因子的釋放而改變局部的細(xì)胞環(huán)境，從而加速EMs的形成進(jìn)程。但目前對(duì)于細(xì)胞因子及機(jī)制的相關(guān)研究與EMs的關(guān)系仍研究的不夠透徹，有待于進(jìn)一步的探討。子宮內(nèi)膜異位癥的存在嚴(yán)重影響著女性的身心健康，降低生活質(zhì)量，對(duì)家庭及社會(huì)產(chǎn)生一系列的負(fù)面影響，對(duì)細(xì)胞因子的進(jìn)一步深入研究有望為未來(lái)EMs的治療提供新的思路。