李小龍，王雁，趙勇

2017 年，我國發(fā)布《重視高度近視防控的專家共識》[1]中將病理性近視 (pathological myopia，PM) 定義為近視度數≤-6.00 D 和（或）眼軸≥26.5 mm，近視程度不斷發(fā)展的同時伴有不可逆的視覺損害及眼底改變。近年來，隨著近視發(fā)病率升高，PM 的發(fā)病率也隨之升高，亞洲人群患病率為4.2%～21%，尤其以中國、日本等東亞國家最為顯著。歐美國家近視眼患病率低于亞洲，但不同的研究結果[2-3]顯示，PM 所導致的不可逆視力喪失占全世界致盲原因的第4～9 位；據估計在不改變當前的干預措施下，2050 年全世界將有多達1,850 萬人由于PM 而致盲[4]。隨著近視患病率的不斷升高，針對PM 的臨床研究是十分必要的。本文將從PM 的中、西醫(yī)診療最新進展作一綜述。

1 西醫(yī)

1.1 PM 的病因

目前認為PM 的病因主要與遺傳相關，常見遺傳方式有常染色體隱形遺傳、常染色體顯性遺傳和X 隱形遺傳，其中還包括多基因遺傳和單基因遺傳。MYPl 定位于Xq28，是第1個明確的PM 基因座[5]，后續(xù)研究中發(fā)現，MYP 其他位點基因也與PM 表達具有相關性。浙江大學在一個患高度近視的中國大家庭中發(fā)現了一個新的TNF 受體超家族成員21（TNFRSF21）變體P146A，確定了TNFRSF21 變異導致中國人群中非綜合征性高度近視[6]。此外，有研究[7]指出，PM 的病程發(fā)展及預后與發(fā)病年齡、圍產期因素、屈光度等有一定聯(lián)系。也有研究[8]發(fā)現，TGFpSmad 信號通路、HGFCMet 信號通路、Stat3 信號通路、NOCGMP 信號通路等在PM 的發(fā)病、發(fā)展過程中起著重要作用。

1.2 眼底演變

PM 的進展模式包括2 種：（1）豹紋狀眼底—漆裂樣紋—漆裂樣紋型斑塊狀萎縮—萎縮邊緣脈絡膜新生血管（choroidal neovascularisation,CNV）生成—黃斑萎縮；（2）豹紋狀眼底—彌漫性視網膜脈絡膜萎縮—萎縮區(qū)域擴大—后極部斑塊狀萎縮伴彌漫性視網膜脈絡膜萎縮、斑塊狀萎縮發(fā)生在后鞏膜葡萄腫邊緣[9]。Amara wickrama[10]報道PM 的患病率在兒童時期很低，多數表現為視盤傾斜（37%）和盤周的β 萎縮?。?9%），但是40 歲以上的高度近視人群表現為后鞏膜葡萄腫（23%）和脈絡膜視網膜萎縮（19.3%）[11]。而復旦大學眼耳鼻喉醫(yī)院[12]發(fā)現，患有PM 的兒童眼底變性可能自10 歲起就開始改變。Hayashi 等[13]報道40%的高度近視經過12.7 年后會進展為近視性黃斑病變，主要表現為新發(fā)的或者擴大的脈絡膜視網膜萎縮病灶或漆裂紋。日本[14]研究顯示，在一項長達18 年的隨訪中發(fā)現，PM 最常見的進展方式是視盤彌漫性萎縮擴展至黃斑彌漫性萎縮，以及漆裂紋中出現斑塊狀萎縮，主要危險因素是年齡大，眼軸長和視盤周萎縮面積的發(fā)展。因此，探討在PM 的早期干預治療有重要意義。

1.3 分型與治療

1.3.1 分型 2015 年，國際PM 研究小組[15]綜合既往分級標準，提出了一種新的近視性黃斑病變分級系統(tǒng)，包括無眼底改變（0 級）、豹紋狀眼底（1 級）、彌漫性脈絡膜視網膜萎縮（2級）、斑片狀脈絡膜視網膜萎縮（3 級）和黃斑萎縮（4 級），補充這些類型的三個附加特征即漆裂紋、CNV 形成和Fuchs斑。因此，在此分類中≥2 級或具有至少一個附加特征可以被認為是PM。PM 是一種高度復雜的疾病，目前的分類系統(tǒng)未考慮牽引導致病理改變?；谏鲜鲈?，2019 年Ruiz-Medrano[16]提出一種新的分級體系：新的分類和分級系統(tǒng)基于視網膜A(萎縮）、T（牽引）、N（血管）三方面定義近視性黃斑病變。萎縮成分（A）分為5 類：A0，無近視性視網膜病變；A1，豹紋狀眼底；A2，彌漫性脈絡膜視網膜萎縮；A3，斑片狀脈絡膜視網膜萎縮；A4，完整的黃斑萎縮癥。上述對應國際PM 研究小組分級從C0 到C4，A2 或A2 以上被定義為近視性萎縮性黃斑病變（myopic atrophic macular degeneration，MAM）。牽引（T）被分為5 類：T0，無黃斑裂痕；T1，內層或外部中央凹；T2，內部和外部中央凹；T3，中心凹視網膜脫離（foveal retinal detachment，FRD）；T4，全層性黃斑孔（macular hole，MH）；T5，MH 和視網膜脫離（retinal detachment，RD）。等級為T1 或更高的眼睛被定義為近視性牽引性黃斑病變（myopic traction macular degeneration，MTM）。新生血管成分（N）分為4 類：N0，無CNV；N1，黃斑漆裂紋（macular lacquer cracks，LCs）；N2a，活躍CNV；N2s，Fuchs 斑，大于或等于N1 為近視新生血管黃斑病（myopic neovascular maculopathy，MNM）。新的分級更能體現病變的程度及病變原因，為治療明確方向。

1.3.2 治療 現代醫(yī)學對PM 的治療主要是針對出現的并發(fā)癥進行治療，主要包括后鞏膜葡萄腫、CNV 和牽引性黃斑病變。（1）治療后鞏膜葡萄腫的方法主要包括后鞏膜加固術和膠原交聯(lián)法。Gerinec 和Slezakova[17]對154 例2～18 歲的高度近視患兒的251 只眼進行后鞏膜加固術，結果顯示，在術后隨訪的10 年中，53.8%的眼眼軸長度穩(wěn)定，52.9%的眼屈光度數穩(wěn)定。這表明對于部分患者鞏膜加固的作用是有限的，缺乏術后的長期有效性。膠原交聯(lián)法是通過加強膠原纖維的機械強度從而阻止近視的發(fā)展，目前最常用的交聯(lián)方法為紫外線核黃素膠原交聯(lián)，仍需要臨床進一步評估其有效性及安全性。（2）治療近視新生血管黃斑病的方法主要有玻璃體抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor VEGF）藥物注射，已成為一線治療。大量的回顧性和前瞻性研究證實抗VEGF 療法是治療CNV 的有效和安全的選擇[18]。一項來自歐洲研究[19]，對近視性CNV 患者17 只眼，至少隨訪30 個月，玻璃體腔注射雷珠單抗是一種安全有效的治療方法，有助于長期改善視力和降低平均中心凹厚度。2019 年Howaidy 等[20]在一項前瞻性研究中發(fā)現，近視CNV 形成的患者，阿柏西普和雷珠單抗均可顯著改善視力和視網膜厚度，兩組之間在統(tǒng)計學上無統(tǒng)計學意義。2016 年一項涉及37 例（37 只眼）患者的回顧性研究[21]中，我國自主研發(fā)藥物康博西普在近病理視性脈絡膜新生血管（pathological myopia choroidal neovascularization，PM-CNV）中的應用在1 年隨訪中，患者的最佳矯正視力明顯提高，視網膜厚度明顯下降，熒光素眼底血管造影中熒光素滲漏減輕甚至消失。盡早使用抗VEGF 藥物治療PMCNV 對患者具有重要意義。但是，目前尚缺乏更長時間的隨訪研究以評價抗VEGF 治療PM-CNV 的遠期療效，而抗VEGF 藥物的療效差異也有待研究。（3）治療PM 引起的牽引性黃斑病變的主要手段是玻璃體切除術。目前多數學者[22-23]主張，采取玻璃體切除聯(lián)合內界膜剝除的手術方式治療近視牽引性黃斑病變，視網膜再附著率（87%～100%）高于單獨用玻璃體切除術治療（60%～77%）。隨著內界膜剝除，不僅可以完全清除視網膜前表面的異常結構，去除黃斑區(qū)牽引，而且可以使視網膜更好地順應后極部的延伸。韓國一項研究[24]回顧了12 個月內進行平面內玻璃體切除術并伴有內部限制膜剝離的近視牽引性黃斑病變患者的病例并進行了隨訪，發(fā)現近視性黃斑病變更嚴重和中央凹脫離的存在與牽引性黃斑病變平面玻璃體切除術的功能和解剖學結果較差有關，更好的術前矯正視力，較短的軸長和更少的近視黃斑病變與術后矯正視力相關。

目前西醫(yī)對PM 所致視網膜及脈絡膜病變早期暫無明確有效干預措施，并發(fā)癥期治療只能短暫延緩或維持病變，因此探究早期延緩及逆轉視網膜及脈絡膜病變有重要臨床意義。

2 中醫(yī)

2.1 病因病機

PM 屬中醫(yī)學“視瞻昏渺”[25]等范疇?！鹅`樞·大惑論》[26]曰:“五臟六腑之精氣皆上注于目而為之精”，目中脈絡運送五臟六腑之精氣上達，使氣血津液滲灌目竅，目竅得以濡養(yǎng)才能發(fā)揮其視瞻功能?！睹貍餮劭讫埬菊摗穂27]云：“腎氣衰則五臟皆病，攻于眼目之病，其系首重”指出腎氣虛衰與眼科疾病關系密切。莫亞等[28]指出PM 與中醫(yī)體質有一定的相關性，PM 患者體質分型以陽虛、陰虛及氣郁為主，主要證型為肝腎不足，余以心脾兩虛及肝郁氣滯等為主；由于病位深、病程長，病邪易入難出，為本病的治療帶來很大困難，故治療上多以益氣養(yǎng)血、補益肝腎為準則。

2.2 治療

2.2.1 中藥治療 駐景方加減（由楮實子、枸杞子、菟絲子、五味子、三七等組成）用于治療PM-CNV 取得了較好的療效，亢澤峰團隊[29]對豚鼠通過單眼形覺剝與氪激光誘導PM 造模后，對實驗組進行口服駐景方湯藥，脈絡膜鋪片及免疫組織化學結果顯示，中藥駐景方可抑制氪激光誘導的PM-CNV 的生長及VEGF 的表達；其團隊進一步發(fā)現，加減駐景方抑制豚鼠PM-CNV 模型中VEGF 的表達，促進色素上皮衍生因子的表達[30]，還可通過抑制視網膜、脈絡膜中氧誘導因子-lα 和絲氨酸／蘇氨酸蛋白激的表達，從而減少CNV 的形成[31]。鄒菊生[32]認為，PM 主要病機為脾胃虛弱，治療上常從脾土論治，將PM 分為脾虛肝郁證與肝脾積熱證，脾虛肝郁證治以柔肝健脾，滋腎明目，主方以柴胡、當歸、白芍、炙甘草、白術、茯苓、澤瀉、枸杞子、菊花、何首烏為主；肝脾積熱證治以和營清肝，滋腎活血，主方以生地黃、當歸、玄參、金銀花、蒲公英、黃精、菊花等為主。中藥治療能增加眼部血液循環(huán)，改善局部缺血缺氧狀況，對于改善視網膜功能有一定作用，但仍需要進一步高質量隨機對照試驗證實。

2.2.2 針刺治療 針刺治療近視的記載最早見于西晉皇甫謐的《針灸甲乙經》[33]云：“遠視不明，承光主之”。楊繼洲《針灸大成·考正穴法》[34]曰：“精明，主目遠視不明”。這些論述均指出了針刺相應穴位可治療近視。中醫(yī)學認為，針刺相應穴位可以調節(jié)眼睛局部的陰陽氣血，疏通眼部經氣，達到治療近視的目的[35]。有研究[36]證實，選取瞳子髎、攢竹、絲竹空、合谷、養(yǎng)老、光明以及眶內穴位睛明、球后針刺，治療黃斑變性，可以改善黃斑區(qū)的出血、滲出和水腫等病理改變且頗有成效。張仁[37]針刺治療PM 的臨床觀察指出，普通針刺治療可以改善患者自身癥狀，顯著提高患者的視功能，提高病人生活質量，降低病情惡化程度，其認為通過針刺激發(fā)經氣至眼，促進眼底和眼周的氣血運行，疏通眼底脈絡，達到血脈通利，目得所養(yǎng)[38]。Shinoda 等[39]研究發(fā)現，經眼瞼電刺激治療后老年黃斑變性患者的ETDRS 視力表視力分值增加，電刺激可以提高大部分干性ARMD 患者的視覺對比敏感度和視力[40]。此研究為臨床電針治療PM 提供了一條新的思路，能否在普通針刺的基礎經穴位電刺激治療此類疾病。

3 小結

PM 屬于世界范圍內的嚴重公共衛(wèi)生問題，其造成的疾病負擔未來隨近視發(fā)病率增加繼續(xù)增大。目前現代醫(yī)學治療PM 僅局限于并發(fā)癥治療，對于病變早期血流結構改變尚無有效干預措施，因此，中醫(yī)的中藥與針灸療法對于近視的發(fā)展及早期PM 的視網膜惡性演變的延緩作用研究尤為重要。電刺激治療視網膜病變已成為眼科新的研究熱點，在此基礎上經眼周穴位電刺激能否改善眼底病變仍需進一步驗證。另一方面，對于近視的發(fā)病機制及高度近視眼底演變機制的尚未明確，所以對于PM 的防控，首先要正本清源，防控兒童青少年近視的發(fā)生與進展，做到學校、家庭、社會、醫(yī)療衛(wèi)生機構的共同參與是政策措施落實到位、防控起到效果的關鍵。