任思锜，趙峰，虞鶴鳴*

(1.南京中醫(yī)藥大學，江蘇 南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學附屬南京中醫(yī)院，江蘇 南京 210001)

抑郁癥是一種精神病性情緒障礙[1]，主要表現(xiàn)為情緒消極、思維遲緩、意志活動減退、認知功能損害及軀體癥狀等。早在2002年，世界衛(wèi)生組織(WTO)就將抑郁癥列為全球第四大最嚴重的致殘原因，并預測到2030年它將成為第二大致殘原因。WTO[2]報告截止到2015年為止，全球的抑郁患者已經(jīng)高達3.22億，全球抑郁患病率約為4.4%，我國的患病率約為4.2%。傳統(tǒng)抗抑郁藥物作用靶點單一，副作用明顯，中藥復方逍遙散已被證實能夠多靶點、安全有效發(fā)揮抑郁作用，成為近年來的研究熱點之一。

1 逍遙散治療抑郁的中醫(yī)理論依據(jù)

中醫(yī)學根據(jù)抑郁癥的臨床表現(xiàn)將其歸于情志病，其主要病位在肝，與心、脾密切相關?！鹅`樞·本神》有云:“肝，悲哀動中則傷魂，魂傷則狂忘不精”“肝氣虛則恐，實則怒”。《醫(yī)碥》言:“郁則不舒，則皆肝木之病矣?！备螢椴匮K，性喜條達而主疏泄，若七情郁結，肝失條達，肝體失養(yǎng)，皆可使肝氣橫逆。《靈樞·本神》曰：“所以任物者謂之心，心主宰著人的軀體和意識情感?！薄鹅`樞·平人絕谷篇》曰：“神者，水谷之精氣也”。神疲食少，是脾虛運化無力之故。脾虛氣弱則統(tǒng)血無權，肝郁血虛則疏泄不利。黃曉楠等[3]通過觀察通過107例抑郁患者，發(fā)現(xiàn)肝郁脾虛型抑郁在全年及每個季節(jié)都是分布最多。逍遙散出自《太平惠民和劑局方》，主治肝郁血虛脾弱證，由白芍、茯神、白術、當歸、柴胡、薄荷、甘草、煨生姜組成，具有調和肝脾，疏肝解郁，養(yǎng)血健脾之效。尹冬青等[4]采用二項Logistic回歸分析抑郁癥，從而得出其基本病機為肝郁脾虛，痰濕內(nèi)停。以上均為逍遙散治療抑郁癥提供了充分的理論依據(jù)。

2 逍遙散組方的藥理作用研究

逍遙散作為組方整體代謝的體內(nèi)途徑尚未見報道，目前研究多集中在其單藥的化學成分及其藥理研究。

2.1 君藥

本方中柴胡疏肝解郁，使肝氣得以調達，為君藥，現(xiàn)代藥理研究[5-6]表明柴胡的抗抑郁作用與劑量和炮制方法有關，柴胡劑量為3～6 g時，其作用偏向于疏肝解郁，另外高劑量生柴胡與醋柴胡抗抑郁作用較顯著，低劑量酒柴胡與鱉血柴胡的抗抑郁作用較明顯。柴胡提取物具有一定的抗抑郁作用，如柴胡皂苷a[7]能通過調節(jié)炎癥因子，改善相關通路，調節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸功能從而發(fā)揮抗抑郁作用。

2.2 臣藥

疏肝理氣之藥必須配合養(yǎng)血和血之當歸、白芍，才可以從根本上解決肝郁。芍藥苷[8]可以濃度依賴性地保護PC12細胞免受谷氨酸(Glu)誘導的損傷，對神經(jīng)具有一定保護功能。實驗研究表明白芍[9]提取物可能通過作用于單胺類神經(jīng)遞質抑制炎癥因子起到抗抑郁作用。此外柴胡芍藥組合[10]能更好的發(fā)揮抗抑郁作用，明顯改善病理組織狀況。當歸水提物[11]可能通過提高海馬組織中單胺類神經(jīng)遞質和神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的含量來實現(xiàn)抗抑郁作用。劉亞敏等發(fā)現(xiàn)當歸水提物顯著縮短模型小鼠懸尾(TST)、強迫游泳不動時間(FST)，還能增加小鼠海馬組織5-HT(5-羥色胺)、NE(去甲腎上腺素)、DA(多巴胺)、BDNF的含量。宮文霞等[12]運用UPLC-PDA技術對逍遙散抗抑郁有效部位及當歸相應部位的指紋圖譜進行匹配，發(fā)現(xiàn)阿魏酸松柏酯、藁本內(nèi)酯、Z-丁烯基苯酞可能為當歸貢獻逍遙散抗抑郁作用的活性成分。

2.3 佐使藥

見肝之病，知肝傳脾，當先實脾。白術、茯苓健脾守中，防肝氣來犯。宮文霞[13]、高耀[14]分別通過動物實驗及構建網(wǎng)絡通路發(fā)現(xiàn)白術內(nèi)酯縮短小鼠FST和TST的不動時間，從而發(fā)揮抗抑郁作用。湯娟等[15]發(fā)現(xiàn)硫酸茯苓多糖(SP)能夠降低CUMS模型大鼠FST時間，增加自發(fā)活動時間、糖水攝入量及糖水偏愛百分比，減輕海馬神經(jīng)元損傷，進而發(fā)現(xiàn)SP可能增強海馬GluR1受體功能，上調海馬p-CREB和BDNF蛋白表達來發(fā)揮抗抑郁作用。甘草抗抑郁的主要成分為黃酮類成分。程瑞鳳等[16]復制CUMS大鼠模型，發(fā)現(xiàn)甘草總黃酮能夠使抑郁大鼠在曠場實驗中水平活動、垂直活動和修飾次數(shù)明顯增加，F(xiàn)ST、TST不動時間明顯延長及糞便粒數(shù)顯著減少。Wang等發(fā)現(xiàn)甘草[17]中的提取物脂蛋白和異硫蛋白可能是通過升高小鼠海馬、下丘腦和皮層中5-HT和NE而產(chǎn)生抗抑郁作用。

逍遙散用法中加入薄荷少許，疏散郁遏之氣，透達肝經(jīng)郁熱，燒生姜溫胃和中。薄荷具有疏肝解郁，鎮(zhèn)靜安神的作用，其主要成分為L-薄荷醇[18]。姜圓圓等[18]篩選出了L-薄荷醇及其衍生物的抗抑郁活性效果最佳的為薄荷醇苯甲酸酯(LM1)，并且發(fā)現(xiàn)LMI可能是通過作用于Glu、GABA(γ-氨基丁酸)、5-HT和DA神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮抗抑郁作用。對成年雄性[19]Wistar Kyoto(WKY)大鼠(一種可能的抑郁模型)注射不同劑量的姜黃素，在急性發(fā)作后1 h和最后一次慢性注射后18～20 h，測量了大鼠的OFLA(開闊地運動能力)和FST，發(fā)現(xiàn)姜黃素對FST固定性的劑量依賴性降低，而對OFLA沒有任何顯著影響。研究結果顯示姜黃素類抗抑郁可能是通過增加神經(jīng)營養(yǎng)活性來發(fā)揮作用。

3 逍遙散抗抑郁的作用機制研究

3.1 逍遙散對單胺類神經(jīng)遞質的影響

Gutknecht[20]實驗發(fā)現(xiàn)5-HT通過促進對壓力作用的編碼來介導對環(huán)境逆境的行為反應增加負面情緒。5-HT系統(tǒng)的紊亂和情緒抑郁、食欲減退、晝夜節(jié)律紊亂、內(nèi)分泌功能紊亂、性功能障礙、活動減少等密切相關[21]。賈廣成等[22]研究發(fā)現(xiàn)與空白組比較，逍遙散及其類方能夠不同程度地縮短大鼠FST時間，逍遙散組對大鼠腦突觸體攝取5-HT、NA和DA均有抑制作用，進而說明逍遙散可能通過抑制單胺類神經(jīng)遞質來實現(xiàn)抗抑郁的作用。IDO1與TPH2通過調控5-HT影響機體對應激刺激的敏感性。焦海燕等[21]制備慢性束縛應激(CRS)大鼠肝郁脾虛證模型，證實了模型組大鼠較對照組的TPH2 mRNA表達水平降低，而IDO1 mRNA的表達升高。逍遙散與氟西汀對TPH2與IDO1均有一定的調節(jié)作用，且逍遙散的調節(jié)作用更為明顯，進而說明逍遙散可能通過調節(jié)海馬TPH2與IDO1的表達水平進而影響5-HT的含量。劉金偉等[23]研究發(fā)現(xiàn)嗅球摘除抑郁模型大鼠與正常組相比體質量下降、敞箱活動中水平與垂直活動均增加、糖水消耗量降低，水迷宮實驗中定位航行潛伏期明顯延長，探索實驗中穿越平臺的次數(shù)顯著降低，海馬部位5-HT含量明顯下降。與模型組比較，逍遙散能夠對抗模型動物體質量下降，減少站立次數(shù)或穿越格子數(shù)，增加模型大鼠的糖水消耗量，并且能一定程度上改善模型大鼠的學習記憶能力。此外，逍遙散對海馬和皮質中5-HT和DA含量的異常有不同程度的改善作用。

3.2 逍遙散對HPA軸的影響

長期慢性應激可以損傷海馬對HPA軸的抑制作用[24]，影響到血清糖皮質激素水平。高水平的糖皮質激素促進腦中興奮性氨基酸的釋放，進而過度激活谷氨酸受體，從而導致神經(jīng)元損傷。因此，谷氨酸的過度釋放會導致Ca2+穩(wěn)態(tài)失調，從而觸發(fā)自由基的產(chǎn)生和氧化應激反應，線粒體功能障礙，并最終導致細胞死亡。長期應激狀態(tài)下，HPA軸功能持續(xù)亢進，高皮質酮/醇血癥對大腦海馬神經(jīng)元細胞造成嚴重損傷，引起HPA軸負反饋功能減弱，進一步加重高皮質酮/醇血癥，惡性循環(huán)。富文俊等[25-26]實驗發(fā)現(xiàn)逍遙散可通過下調慢性應激損傷大鼠下丘腦室旁核區(qū)CRH mRNA表達及上調海馬區(qū)GR(糖皮質激素受體)陽性表達從而部分恢復慢性應激大鼠HPA軸負反饋功能，起到減輕應激癥狀的療效。

3.3 逍遙散對BDNF的影響

實驗研究表明，使用藥物增加大鼠腦內(nèi)的BDNF含量能起到一定的抗抑郁作用。彭希等[27]研究發(fā)現(xiàn)逍遙散能提高模型小鼠體質量、自主活動及糖水消耗量，并有提高模型動物血清BDNF含量，且對模型動物海馬部位pERK1/2的表達量有提高趨勢，顯著增加模型小鼠海馬BDNF、CREB mRNA及皮質BDNF mRNA的表達量。說明逍遙散對CUMS結合孤養(yǎng)的小鼠抑郁模型可能通過干預BDNF/CREB信號途徑的關鍵分子的表達與功能發(fā)揮抗抑郁作用。

3.4 逍遙散對炎癥因素的影響

細胞因子的過度增長，如IL-1β，TNF-α和IL-6可促發(fā)核因子κB，進而激活氧化應激反應，激發(fā)環(huán)氧化酶-2，引起神經(jīng)細胞的損傷和凋亡。氧化應激反應釋放的神經(jīng)毒性因子如NO，Glu等，除了直接損傷神經(jīng)細胞之外，還可以引起促炎因子的釋放增加，互相作用，進一步破壞神經(jīng)細胞[28]。于林等[29]通過實驗發(fā)現(xiàn)抑郁模型組大鼠海馬組織5-HT濃度顯著降低，IL-1βmRNA、IL-6mRNA、TNF-α mRNA表達顯著升高。加味逍遙散模型大鼠具有明顯抗抑郁作用，通過抑制這些炎性因子的過度表達，增加大鼠海馬組織5-HT的含量來改善大鼠抑郁癥狀。

3.5 逍遙散對腸腦軸的影響

中樞神經(jīng)與胃腸系統(tǒng)通過神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫軸互相作用[30]。抑郁癥常常會有胃腸功能障礙的表現(xiàn)，龔錫平[31]觀察發(fā)現(xiàn)逍遙散能明顯提高CUMS大鼠的糖水消耗率，對抗血清胃動力素及胃泌素水平的降低，阿米替林同樣具有提高胃動力素的作用，考慮可能與5-HT提高激動腸道5-HT3受體有關。于林等[32]發(fā)現(xiàn)抑郁大鼠的胃腸功能明顯下降，血清SS(生長抑素)顯著升高和GAS(胃泌素)顯著下降，而中、高劑量組加味逍遙散能明顯降低血清SS含量，高劑量組能明顯升高血清GAS含量。推測加味逍遙散可能是通過腦腸軸途徑調整腦腸肽的異常水平來改善抑郁狀態(tài)小鼠的胃腸功能。田俊生等[33]發(fā)現(xiàn)氟西汀及逍遙散干預后CUMS大鼠盲腸組織中丙氨酸、絲氨酸、谷氨酸等減少，氟西汀組棕櫚酸、硬脂酸升高，且與模型組比較具有顯著性差異。

4 逍遙散抗抑郁的臨床應用研究

4.1 婦產(chǎn)科疾病伴有抑郁

4.1.1 乳腺癌并發(fā)抑郁癥

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，抑郁是乳腺癌常見的并發(fā)癥之一，從中西醫(yī)角度均證實抑郁和乳腺癌具有相關性[34]。龔時夏[35]將60例乳腺癌并發(fā)抑郁癥患者隨機分組，對照組30例采用單純心理治療，治療組在此基礎上加用逍遙散，結果顯示治療組臨床療效優(yōu)于對照組，治療組治療后T細胞亞群指標CD3、CD4、CD4/CD8指標明顯提高，差異均具有統(tǒng)計學意義。王海明等[36]將134例乳腺癌術后患者隨機分組，每組67例，兩組患者均予術后常規(guī)輔助治療，治療組加用逍遙散，治療4周后治療組患者治療后HAMD評分低于對照組，治療組中醫(yī)證候療效總有效率及生活質量評分、治療后NK細胞及T細胞亞群水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。兩組試驗均能說明逍遙散能有效緩解乳腺癌術后患者的抑郁情緒，提高患者免疫功能。

4.1.2 圍絕經(jīng)期并發(fā)抑郁

鄭春艷等[37]通過將圍絕經(jīng)期綜合征伴抑郁女性200例隨機分組，觀察組逍遙散治療，對照組采用帕羅西汀聯(lián)合激素替代治療。兩組患者絕經(jīng)期指數(shù)(KMI)總評分、HAMD評分較治療前均下降，且治療組KMI指數(shù)、HAMD評分及不良反應均較觀察組低，差異有統(tǒng)計學意義。

4.1.3 妊娠期并發(fā)抑郁

呂敏等[38]通過觀察42例妊娠期抑郁癥患者，治療組予逍遙散，對照組予安慰劑治療，發(fā)現(xiàn)治療后兩組HDRS評分均低于治療前，治療組與對照組HDRS評分比較，差異均有統(tǒng)計學意義。治療后兩組AST均升高，妊娠34周時，兩組胎兒B超測量值比較，差異均無統(tǒng)計學意義。說明逍遙散明顯改善妊娠期抑郁患者的HDRS評分，減輕患者抑郁程度，且不良反應少。

4.2 心腦血管疾病伴隨抑郁

4.2.1 卒中后抑郁

袁磊等[39]將80例卒中后抑郁(PSD)的患者隨機分組，對照組口服艾司西酞普蘭；治療組在此基礎上加用逍遙散，4周后結果顯示治療組有效率優(yōu)于對照組，結果有統(tǒng)計學意義。兩組TESS(副反應量表)評分差異無統(tǒng)計學意義。張方[40]將80例PSD患者隨機分組,在藥物治療基礎上,對照組予黛力新,治療組在對照組的基礎上加用逍遙散。結果顯示治療組的有效率明顯高于對照組,逍遙散聯(lián)合黛力新治療PSD不僅能明顯改善患者的抑郁癥狀,而且能促進神經(jīng)功能的恢復。

4.2.2 帕金森(PD)后抑郁

黃燕蘋[41]觀察40例PD后抑郁患者納入研究，對照組予經(jīng)顱磁刺激治療，治療組加用逍遙散，療程為4周，結果顯示治療組HAMD評分及中醫(yī)證候積分較對照組效果更好，但對認知及運動癥狀的改善方面，無統(tǒng)計學差異。

4.2.3 癲癇共病抑郁障礙

全淑林等[42]將60例癲癇共病抑郁障礙患者隨機分組，在常規(guī)抗癲癇治療的基礎上，治療組給予逍遙散加味，對照組給予帕羅西汀。2個月后治療組總有效率顯著高于對照組，治療后兩組HAMD總評分與治療前比較均有下降，治療組HAMD評分、SERS評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。

4.2.4 癡呆伴抑郁

周云等[43]將80例癡呆伴抑郁的患者隨機分組，兩組均口服鹽酸多哌奈齊，治療組在此基礎上加用逍遙散，對照組予艾司西酞普蘭，結果顯示3個月后兩組治療后HAMD、MMSE評分比較差異均無統(tǒng)計學意義，治療后兩組的HAMD評分均較治療前減低，對照組優(yōu)于治療組，MMSE評分較治療前升高，治療組優(yōu)于對照組，證實了逍遙散治療老年性癡呆伴抑郁患者有一定臨床療效，能夠顯著改善患者的抑郁情緒，一定程度上改善認知功能。

4.3 消化系統(tǒng)疾病伴隨抑郁

4.3.1 功能性便秘伴抑郁

劉經(jīng)州等[44]90例慢性功能性便秘伴焦慮抑郁患者隨機分組，在生物反饋治療基礎上觀察組口服逍遙散，對照組口服黛力新，結果顯示觀察組的排便及焦慮抑郁改善情況均優(yōu)于對照組，說明逍遙散加生物反饋治療能夠有效緩解患者臨床癥狀。

4.3.2 慢性萎縮性胃炎伴抑郁

周林燕等[45]將192例老年慢性萎縮性胃炎伴抑郁患者，分為治療組107例和對照組85例。在三聯(lián)療法治療慢性胃炎的基礎上，治療組加用逍遙散，對照組加用帕羅西汀。8周后兩組患者癥狀均有所改善，治療組患者在治療惡心嘔吐、食欲下降、睡眠障礙等癥狀低于對照組；治療組患者慢性胃炎的總有效率顯著高于對照組，且差異具有統(tǒng)計學意義；對照組患者抗抑郁治療后出現(xiàn)的不良反應高于治療組；但是兩組患者HAMD評分和HAMD評分減分率無明顯差異。

5 討論

逍遙散具有悠久的臨床應用歷史，是治療肝郁血虛，脾失健運病證的經(jīng)典方劑，逍遙散發(fā)揮作用的主要成分包括異鼠李素、槲皮素、山柰酚、柴胡皂苷、芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、阿魏酸、甘草苷、甘草酸、白術內(nèi)酯等[46]。目前抑郁癥的發(fā)病機制研究主要集中在單胺類神經(jīng)遞質，炎癥因子，HPA軸以及腸腦軸等幾個方面，在影響細胞自噬、修復血腦屏障方面研究較少，未來可以從這些方面更加深入研究。在臨床研究中，逍遙散的運用報道主要集中在婦產(chǎn)科、心腦血管、消化系統(tǒng)等疾病伴隨抑郁這三個方面，但缺乏高質量的臨床隨機對照的證據(jù)，對逍遙散整體作用機制的研究還少見報道，未來可以從代謝組學、網(wǎng)絡藥理學等角度來闡述逍遙散的整體作用機制；除此之外，近年來，中藥在抑郁癥治療靶標的研究中取得了較大進展，其中多基于“單胺類神經(jīng)遞質”學說發(fā)展而來，從多個靶標入手研究及發(fā)現(xiàn)抗抑郁中藥復方或將成為發(fā)展趨勢，為中藥抗抑郁新藥的開發(fā)提供更多思路和靈感。