王明君 胡大軍

目前老齡化已成為全世界日益突出的公共衛(wèi)生問題，老年性綜合征問題也是如此，肌少癥（sarcopenia）就是其典型。一項(xiàng)國(guó)外研究預(yù)測(cè)，世界上肌少癥的患者數(shù)量在2050年將達(dá)到5億[1-2]。肌少癥現(xiàn)定義為增齡性全身肌肉質(zhì)量減少和/或肌肉力量下降或肌肉生理功能的減退[3]。其發(fā)生除了與年齡相關(guān)，還與運(yùn)動(dòng)量下降、營(yíng)養(yǎng)攝入減少、激素變化、氧化應(yīng)激及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的退化等因素相關(guān)[3-4]。該病會(huì)使患者吞咽功能障礙及機(jī)體功能失調(diào)，甚至大大增加患者跌倒、骨折、致殘乃至死亡的風(fēng)險(xiǎn)[5]，一定程度上降低老年人的生活質(zhì)量，同時(shí)也加重了家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。近年來老年透析患者越來越多[6]。而維持血透的患者由于慢性消耗、微炎癥狀態(tài)、透析及飲食較差等原因又會(huì)使得肌少癥的患病率大大增加，其預(yù)后及生活質(zhì)量較單純肌少癥患者更差。因此，對(duì)該病的早期診斷及后期的干預(yù)治療就顯得極為重要，目前肌少癥的治療無特效藥，但藥物治療是繼運(yùn)動(dòng)鍛煉和蛋白質(zhì)補(bǔ)充之后的最有效措施。目前臨床上試用的藥物有維生素D、激素類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、肌酸、胃泌素、通過抗炎機(jī)制發(fā)揮作用的藥物及其他藥物（碳酸氫鹽、瘦素、瘦蛋白、他汀類、血管擴(kuò)張劑、肌肉生成素抑制劑、益生菌制劑），葉酸由于其特殊的生理機(jī)制，可能對(duì)老年維持血透患者的治療有積極意義。

1 維生素D

維生素D是一種類固醇類激素，最早以其在鈣和磷代謝中的作用而聞名。后來隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)低濃度的維生素D與骨骼外疾病也有相關(guān)性。維生素D缺乏的現(xiàn)象本身會(huì)隨著年齡的增加而加重，而老年維持性血透患者由于年齡因素、營(yíng)養(yǎng)攝入少、缺乏運(yùn)動(dòng)、長(zhǎng)期透析丟失或繼發(fā)性甲旁亢等因素，更容易發(fā)生維生素D的缺乏。且由之而來的低骨密度、肌肉功能及力量的降低會(huì)使患者增加骨折、跌倒風(fēng)險(xiǎn)，直接或間接影響生活質(zhì)量。許多實(shí)驗(yàn)表明，肌纖維膜上有很多維生素D受體（VDR），維生素D可通過該受體促進(jìn)肌肉細(xì)胞的增殖、分化及肌肉的收縮[7-8]。因此，通過補(bǔ)充維生素D來增強(qiáng)肌肉的質(zhì)量及力量、增加活動(dòng)強(qiáng)度、改善平衡狀態(tài)，可減少老年人突發(fā)跌倒的概率。國(guó)際最新指南建議，所有老年肌少癥患者都應(yīng)進(jìn)行血清25（OH）D水平的檢測(cè)，同時(shí)給予足夠劑量的維生素D補(bǔ)充，使得治療后的血清25（OH）D水平大于100 nmol/L[9]，血清25（OH）D的水平范圍在75～110 nmol/L時(shí)，對(duì)維護(hù)骨和肌肉的健康益處最大?！吨袊?guó)老年患者營(yíng)養(yǎng)支持治療專家共識(shí)-肌肉減少癥的營(yíng)養(yǎng)支持》建議將補(bǔ)充維生素D納入輔助治療，劑量至少為700～1 000 IU/d，以減少跌倒和骨折的發(fā)生[10]，由于維生素D需經(jīng)肝、腎活化，肝、腎功能障礙的患者應(yīng)以個(gè)體化劑量補(bǔ)充維生素D。提升血清25（OH）D所需的水平與個(gè)體基礎(chǔ)的血清25（OH）D水平、日常飲食、日照情況和種族等因素有關(guān)，且老年性維持性血液透析患者由于年齡、透析或繼發(fā)性甲旁亢等因素，長(zhǎng)期處于低維生素D狀態(tài)，更需依據(jù)患者情況制定個(gè)體化補(bǔ)充方案。此外，維生素D的補(bǔ)充，還要考慮老年人長(zhǎng)期服藥的依從性。

2 激素類藥物

2.1 睪酮（testosterone，T）

性類固醇激素影響骨骼肌的生長(zhǎng)與維持。循環(huán)睪酮（T）水平隨著年齡增長(zhǎng)而降低，且會(huì)影響肌肉質(zhì)量、力量及功能的維持，目前60歲以上男性中有25%～30%的人血清T水平降低。T現(xiàn)已被廣泛用于預(yù)防與衰老和慢性疾病有關(guān)的肌肉萎縮[11]，低劑量的T即可以增加肌量并減少脂肪含量[12]，高劑量的T除了增加肌量，還可以增加肌力。相關(guān)研究顯示，接受T治療的男性中，腿部及胸部抗按壓能力及爬樓梯能力都有相應(yīng)改善[13]。T不僅會(huì)增加男性肌力，對(duì)女性的肌強(qiáng)度也有積極作用。重要的是，T對(duì)骨密度和骨強(qiáng)度有積極影響，這使得T在臨床上成為一種有吸引力的治療方法，因?yàn)榧∪鉁p少癥和骨質(zhì)疏松癥在老年人中很常見，且往往同時(shí)發(fā)生[14-15]。然而T與男性良性前列腺增生、前列腺癌、女性男性化及心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，對(duì)于老年維持性血液透析的患者來說，其本身的血管條件較差，且可能伴隨高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，故對(duì)于患有肌少癥的老年維持性血透患者來說應(yīng)謹(jǐn)慎使用該藥，同時(shí)仍需對(duì)如何有效監(jiān)控及應(yīng)對(duì)其副作用做進(jìn)一步的研究。

2.2 生長(zhǎng)激素（growth hormone，GH）和胰島素生長(zhǎng)因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）

生長(zhǎng)激素/胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（GH/IGF-1）隨著年齡增長(zhǎng)而下降。研究提示骨骼肌質(zhì)量與GH和IGF-1呈顯著正相關(guān)[16]。GH通過促進(jìn)肌肉衛(wèi)星細(xì)胞增殖分化及蛋白質(zhì)的合成來促進(jìn)肌肉生長(zhǎng)，且可經(jīng)IGF-1的介導(dǎo)來改善線粒體功能、誘導(dǎo)增加肌肉氧化酶及抗疲勞[17]。但有些研究也表明GH非但不會(huì)改善肌少癥癥狀，而且還會(huì)出現(xiàn)多種明顯不良反應(yīng)，如腕管綜合征、關(guān)節(jié)疼痛、糖尿病、體液潴留及軟組織水腫等，因此，對(duì)于維持性血液透析的老年患者來說，使用該藥需在綜合評(píng)估病情后謹(jǐn)慎使用。IGF-1主要由肝臟合成（75%）并分泌到血液中，其合成和分泌主要由GH控制。最近研究表明，IGF-1參與增加肌肉質(zhì)量和強(qiáng)度，減少退化，抑制由毒素?fù)p傷引起的長(zhǎng)時(shí)間和過度的炎癥過程，增加衛(wèi)星細(xì)胞的增殖潛能。Chakravathy等[18]的研究表明局部使用IGF-1可增強(qiáng)肌肉功能，該結(jié)果為IGF-1治療無法接受運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的老年人肌少癥提供了可能性，比如維持性血液透析患者等。

2.3 雌激素類制劑

由于壽命的延長(zhǎng)，女性預(yù)計(jì)將有1/3的生命處于絕經(jīng)后狀態(tài)，絕經(jīng)后女性可能會(huì)出現(xiàn)與肌少癥相關(guān)的身體殘疾和獨(dú)立性喪失，這降低了生活質(zhì)量，并帶來巨大的經(jīng)濟(jì)成本。相關(guān)證據(jù)表明，雌激素治療可以通過抗炎、抗氧化、調(diào)控骨骼肌細(xì)胞糖脂代謝、影響骨骼肌細(xì)胞雌激素受體表達(dá)，增加肌肉強(qiáng)度及肌力。但雌激素補(bǔ)充療法可能會(huì)增加女性中風(fēng)、乳腺癌、下肢靜脈血栓及心臟病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，且風(fēng)險(xiǎn)高于患者獲益，故暫不建議用于肌少癥患者。

3 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEIs）

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEIs）作為長(zhǎng)期以來心血管疾病的一線用藥，對(duì)于心臟和腎臟血管的保護(hù)有重要的作用。研究表明，ACEIs可以直接對(duì)抗肌肉量的減少，且該作用與降壓不相關(guān)，另相關(guān)研究表明，ACEIs可通過增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、改善代謝功能、抗炎作用及促使微血管再生等來改善骨骼肌血流，從而達(dá)到改善肌肉功能的效果。一些大型流行病學(xué)隊(duì)列研究還發(fā)現(xiàn)，ACEIs還可以直接影響IGF-1的水平[19]。對(duì)于肌少癥伴有心腦腎疾病或高血壓且長(zhǎng)期使用ACEIs的老年患者來說，延緩肌肉減少的效果可成為額外的治療收獲，但是以單獨(dú)對(duì)抗肌肉減少而單用ACEIs類藥物的方法，目前仍需大樣本的前瞻性研究。老年維持性血液透析患者腎功能較差，較多患者可能存在高鉀、血肌酐升高及腎動(dòng)脈狹窄等情況，臨床上需謹(jǐn)慎使用該藥，同時(shí)需觀察副作用并對(duì)副作用做出及時(shí)反應(yīng)。

4 肌酸

肌酸是一種含氮有機(jī)酸，約有98%在骨骼肌中儲(chǔ)存和利用。近年來相關(guān)研究均提示抗阻力運(yùn)動(dòng)結(jié)合肌酸的補(bǔ)充對(duì)老年人肌肉質(zhì)量和肌力的提高有積極作用[20]。相較于小肌肉，其主要作用于大肌肉。但是其大劑量的使用可引起水鈉潴留及可能引發(fā)間質(zhì)性腎炎，因此不適用于腎功能不全的患者。

5 胃泌素

胃泌素是一種產(chǎn)自胃底，具有多種生理功能的腦腸肽，可通過增加下丘腦釋放氧化氮促進(jìn)攝食和生長(zhǎng)激素的分泌，啟動(dòng)攝食、增進(jìn)食欲、增加營(yíng)養(yǎng)吸收、促進(jìn)骨骼肌合成及脂肪形成，故常作為一種候選的肌少癥治療方法。但目前其相關(guān)的研究較少，應(yīng)用于臨床肌少癥特別是維持性血透合并肌少癥的老年患者，仍需進(jìn)一步的試驗(yàn)探討其作用機(jī)制、治療效果、用法用量及相關(guān)副作用。

6 通過抗炎機(jī)制發(fā)揮作用的藥物

維持性血液透析患者長(zhǎng)期處在一種慢性微炎癥狀態(tài)中，且衰老本身伴隨著慢性低度炎癥，慢性升高的全身細(xì)胞因子和肌肉炎癥信號(hào)與肌肉蛋白質(zhì)平衡紊亂、肌肉干細(xì)胞功能障礙、凋亡、氧化應(yīng)激、收縮和線粒體功能相關(guān)，同時(shí)炎癥也可能影響非肌肉細(xì)胞（成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等）。因此，全身細(xì)胞因子和肌肉炎癥信號(hào)可能是肌萎縮的有吸引力的治療靶點(diǎn)。非甾體類抗炎藥（NSAIDs）主要是通過阻斷環(huán)氧合酶（COX）的活性，從而抑制前列腺素的生物合成和炎癥過程。相關(guān)研究提示，非甾體抗炎藥可能會(huì)延遲肌肉減少癥的發(fā)作并減慢肌肉喪失的進(jìn)程[21]。盡管肌肉功能整體改善，但由于不良反應(yīng)和相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，NSAIDs在這些個(gè)體中的治療價(jià)值值得懷疑。這些益處是否可以在沒有合并癥的老年患者中實(shí)現(xiàn)尚待確定。目前，對(duì)許多炎癥和疾病條件下慢性升高的細(xì)胞因子的藥物療法的開發(fā)已經(jīng)取得了相當(dāng)大的進(jìn)展。其治療策略以特定的細(xì)胞因子，其受體或下游細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)軸為靶向。然而許多與細(xì)胞因子相關(guān)的信號(hào)通路在如下方面確立了作用：肌生成[22]、新陳代謝[23]、肌肉生長(zhǎng)和重塑[24]，長(zhǎng)期抑制可能會(huì)對(duì)骨骼肌的質(zhì)量和功能產(chǎn)生負(fù)面影響。此外，阻斷受體和下游細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞事件也可能干擾其他細(xì)胞因子或非炎性途徑，以限制其治療潛力。

7 其他

7.1 交感神經(jīng)β2受體激動(dòng)劑

克倫特羅（Clenbutero1）是一種β2腎上腺素受體激動(dòng)劑，臨床上經(jīng)常用來治療慢性阻塞性肺疾病。20年代90世紀(jì)初被發(fā)現(xiàn)其有明顯的促進(jìn)生長(zhǎng)、提高瘦肉率及減少脂肪的效果，于是其被畜牧業(yè)作為瘦肉精使用。Espindolol是一種吲哚洛爾S-對(duì)映體，能增加高齡動(dòng)物的肌量，同時(shí)減少脂肪量。Ⅱ期的臨床研究提示可以增加肌量、握力和降低脂肪量[25]。

7.2 碳酸氫鹽

Ceglial等[26]的研究表明，碳酸氫鹽可以減少氮排出，因此可能有利于肌肉蛋白質(zhì)合成。Kittiskulnam等[27]的研究表明，補(bǔ)充碳酸氫鹽達(dá)到血清水平約24 mEq/L可能與透析前CKD患者更好的肌肉質(zhì)量保存有關(guān)，且這可能與血漿肌生成抑制素水平降低部分相關(guān)。但是堿性療法對(duì)肌肉力量、腎功能及其他營(yíng)養(yǎng)參數(shù)的影響可能需要更長(zhǎng)的研究時(shí)間，臨床上應(yīng)用于維持性血透合并肌少癥的老年患者仍需進(jìn)一步研究。

7.3 肌肉生長(zhǎng)抑制素抗體（myostatin）

肌肉生長(zhǎng)抑制素也稱為生長(zhǎng)分化因子8（GDF-8），屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β蛋自家族，可抑制肌肉分化和生長(zhǎng)。LY2495655（LY）是一種人源化的單克隆抗體，能結(jié)合并中和肌肉生長(zhǎng)抑制素的活性，一項(xiàng)為期36周的第2階段研究提示LY增加了瘦體重，可能改善肌肉力量的功能指標(biāo)，在降低老年弱者跌倒風(fēng)險(xiǎn)或身體依賴性有一定潛在能力[28]，為改善以肌肉萎縮為特征的老年維持性血液透析患者提供了可能性。

7.4 瘦素（leptin）

瘦素是一種由脂肪組織分泌的脂肪因子，可下調(diào)脂肪組織的體積、促進(jìn)骨骼肌肌蛋白的合成。其作用機(jī)制與MuRF1、FOX、MAFbx等一些肌肉萎縮基因的失活相關(guān)，也涉及肌肉生長(zhǎng)抑制素減少和過氧化物酶體增殖物激活受體G輔助激活因子1a增多。目前瘦素干預(yù)肌肉減少主要集中于動(dòng)物模型。

7.5 維生素E

產(chǎn)生肌少癥的機(jī)制復(fù)雜多樣，氧化應(yīng)激就是其中之一。維生素E作為人體脂溶性維生素之一，其本身具有很顯著的抗氧化作用，因而有成為肌少癥新型治療藥物的可能，但目前對(duì)于肌少癥和維生素E的相關(guān)研究較少，對(duì)于維持性血液透析的老年患者，應(yīng)用該藥時(shí)其劑量及可能產(chǎn)生的副作用仍需繼續(xù)相關(guān)試驗(yàn)研究來探討。

7.6 其他常用心血管藥物

除了ACEIs類藥物之外，他汀類、銀杏葉提取物及血管擴(kuò)張劑等藥物，對(duì)延緩肌肉減少也有潛在的可能。但該類藥物目前缺乏臨床研究證據(jù)，仍需進(jìn)一步研究。

7.7 益生菌

人體腸道內(nèi)的腸道菌群與免疫、促炎與抗炎因子平衡等相關(guān)，腸道菌群可以抑制炎癥因子及炎癥細(xì)胞，提高抗氧化活性，從而提高免疫內(nèi)穩(wěn)態(tài)、增加機(jī)體健康狀態(tài)和延緩衰老，抑制慢性炎癥[29]。隨著人年齡的增長(zhǎng)，飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，免疫功能出現(xiàn)衰退，且維持性血液透析患者體內(nèi)微炎癥狀態(tài)的出現(xiàn)，均會(huì)導(dǎo)致腸道菌群發(fā)生相應(yīng)改變。通過補(bǔ)充益生菌等方式來維持腸道菌群的穩(wěn)態(tài)，或許能成為另一個(gè)老年維持性血液透析合并肌少癥患者的可靠方法。

7.8 葉酸（folic acid）

葉酸是一種水溶性的B族維生素，在細(xì)胞代謝活動(dòng)中起著重要作用，例如在DNA和RNA合成，以及體內(nèi)核苷酸和氨基酸生物合成的一碳代謝中充當(dāng)輔助因子。飲食中缺乏葉酸可以致葉酸缺乏并導(dǎo)致一些健康問題，包括大細(xì)胞性貧血、血漿同型半胱氨酸升高、心血管疾病、先天缺陷、致癌作用、肌肉無力和行走困難。Hwang等[30]的研究證明，葉酸通過Akt信號(hào)通路促進(jìn)骨骼肌發(fā)育。然而肌少癥的治療除了需要關(guān)注肌肉質(zhì)量的改變，還需要致力于肌力的恢復(fù)及功能的恢復(fù)。Isoyama等[31]證明，肌肉力量的喪失與衰老，蛋白質(zhì)能量浪費(fèi)（PEW），缺乏體育活動(dòng)，發(fā)炎和死亡率的關(guān)系要比低肌肉質(zhì)量更為強(qiáng)烈，這表明力量下降會(huì)產(chǎn)生更大的影響。Romero等[32]的研究表明葉酸攝入可改善老年人分級(jí)握力和足底屈肌運(yùn)動(dòng)中的骨骼肌血流量，對(duì)于患有晚期CKD且接受透析的患者，可在準(zhǔn)確的葉酸狀況評(píng)估后通過藥理補(bǔ)充葉酸。由此可見，葉酸的補(bǔ)充可能也是未來治療肌少癥可能的有效方法之一。

肌少癥的發(fā)生與年齡相關(guān)，在人口結(jié)構(gòu)老齡化的今天，肌少癥越來越成為一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問題，維持性血液透析作為消耗性惡病質(zhì)，內(nèi)環(huán)境紊亂，更增加了肌少癥的患病率。因此，在維持性血透患者中識(shí)別早期肌少癥并盡早予以干預(yù)，對(duì)患者的預(yù)后和生活質(zhì)量可以產(chǎn)生有益的影響。目前運(yùn)動(dòng)療法仍然是肌少癥的主要干預(yù)手段，但可能由于相關(guān)主觀因素，患者運(yùn)動(dòng)的持續(xù)性不能保障，營(yíng)養(yǎng)療法也可能因?yàn)檠a(bǔ)充量不足或患者配合度低而中斷，導(dǎo)致治療效果不佳。在肌少癥的藥物治療中，維生素D對(duì)于老年人，特別是維生素D缺乏患者有明顯治療效果。睪酮、生長(zhǎng)激素能增加肌肉質(zhì)量及力量，但是有一定的副作用。ACEI、維生素E、胃泌素、碳酸氫鹽等治療方法對(duì)肌少癥效果及副作用不明，缺乏深入研究，而雌激素、肌酸因其明顯的副作用而不推薦用于老年維持性血液透析合并肌少癥患者。細(xì)胞因子抑制劑、NSAIDs、瘦素、β2受體激動(dòng)劑、肌肉生長(zhǎng)抑制素抗體有一定的發(fā)展?jié)摿ΑＤc道菌群失調(diào)與衰老相關(guān)慢性疾病相關(guān)，維持腸道菌群穩(wěn)定，或許能為老年維持性血液透析合并肌少癥患者的治療提供新思路。葉酸可促進(jìn)骨骼肌發(fā)育，提升肌力，可能成為未來治療肌少癥的有效方法之一。目前暫無特定有效的藥物來治療肌少癥，且老年及維持性血液透析的條件更增加其治療難度。全球老齡化及老年性維持性血液透析患者人數(shù)逐漸增加的局勢(shì)使得大家必須繼續(xù)深入相關(guān)藥物治療的研究，從而更好地指導(dǎo)臨床。