譚小輝，李怡，張穎，趙文瑤，鄒梅

隨著腫瘤學(xué)、免疫學(xué)等相關(guān)學(xué)科的迅速發(fā)展和交叉滲透，腫瘤免疫治療取得了突飛猛進的發(fā)展，成為繼手術(shù)、放療、化療后又一種重要的抗腫瘤手段[1]。程序性死亡受體-1(Programmed Cell Death Protein-1，PD-1)是一種單體糖蛋白，主要表達于活化的巨噬細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞、NK細胞及一些骨髓細胞的表面，其配體PD-L1和PD-L2主要表達于腫瘤細胞和抗原提呈細胞。PD-1/PD-L1抑制劑通過阻斷PD-1/PD-L1通路，促進效應(yīng)T細胞的活化及增殖，增強細胞免疫，從而識別并殺傷腫瘤組織[2]。自2018年6月15日國家食品藥品管理總局批準第1個PD-1抗體納武利尤單抗上市以來，PD-1抗體已經(jīng)越來越多地應(yīng)用于腫瘤患者的臨床治療。國家衛(wèi)生健康委員會在《關(guān)于印發(fā)進一步改善醫(yī)療服務(wù)行動計劃(2018-2020年)的通知》[3]中指出，鼓勵有條件的醫(yī)院設(shè)置日間病房、日間治療中心，為患者提供日間治療服務(wù)，提高床單元使用效率，惠及更多患者。國內(nèi)研究證實，日間病房是一種方便、快捷、安全的診療模式，充分體現(xiàn)以人為本的現(xiàn)代醫(yī)院經(jīng)營理念[4-6]，在一定程度上可以解決腫瘤患者住院難的問題。PD-1抗體治療療程較長，單次輸注時間較短，如果住院治療，不僅增加患者住院治療時間和醫(yī)療費用，也不利于醫(yī)院床位周轉(zhuǎn)和使用。四川省腫瘤醫(yī)院開設(shè)日間病房輸注PD-1抗體，采取一系列護理措施，保證輸注安全，取得較滿意效果，報告如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2018年7月至2019年8月在我科輸注PD-1抗體的患者。納入標準：①病理診斷為惡性腫瘤；②一般情況較好，體力狀況評分(KPS)>80分；③自愿在日間病房輸注PD-1抗體。排除標準：①合并其他嚴重疾??；②有3級以上免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生史。共納入264例患者，其中男146例，女118例；年齡21～85歲，中位數(shù)46歲。疾病類型：肺癌92例，黑色素瘤40例，頭頸部腫瘤34例，霍奇金淋巴瘤22例，宮頸癌20例，食管癌15例，肝癌14例，結(jié)直腸癌11例，尿路上皮細胞癌5例，腎細胞癌5例，胃癌4例，卵巢癌2例。

1.2治療方法 PD-1抗體使用情況：信迪利單抗(達伯舒)116例，200 mg/次，1次/3周；帕博利珠單抗(可瑞達)69例，2 mg/kg，1次/3周；特瑞普利單抗(拓益)39例，3 mg/kg，1次/2周；納武利尤單抗(歐狄沃)35例，3 mg/kg，1次/2周；卡瑞利珠單抗5例，200 mg/次，1次/3周。療程最短1次，最長20次，平均5.74次，共計輸注728例次。

1.3結(jié)果 264例患者每次在院時間(從辦理治療手續(xù)開始，到治療結(jié)束觀察無不適離開)70～180 min，中位數(shù)102 min。輸注費用(除檢查、藥物費用外，根據(jù)不同的血管通路)100～300元/次，中位數(shù)172元/次。根據(jù)常見不良反應(yīng)事件評價標準(CTCAE4.0)[7-8]，本組發(fā)生不良反應(yīng)74例，發(fā)生率28.03%。其中疲乏26例，皮膚毒性反應(yīng)17例，胃腸道毒性12例，發(fā)熱9例，免疫相關(guān)性肝炎4例，免疫相關(guān)性肺炎3例，甲狀腺功能低下2例，免疫相關(guān)性糖尿病1例。1～2級不良反應(yīng)62例，3～4級12例，其中7例經(jīng)評估后永久性停用PD-1抗體(1例患者用納武利尤單抗治療4周期后，發(fā)生免疫相關(guān)性糖尿病，停藥后發(fā)生肺癌腦轉(zhuǎn)移、肺部感染、呼吸功能衰竭放棄搶救死亡)。

2 護理

2.1日間病房設(shè)置 腫瘤內(nèi)科中心下設(shè)腫瘤日間化療病區(qū)，共有輸液椅30張，搶救床1張?？剖抑魅?名，醫(yī)生2名，護士長1名，護士6名，人員相對固定。采取門診模式，為腫瘤患者提供日間化療、靶向及免疫治療。門診醫(yī)生或原治療病區(qū)醫(yī)生開具治療單或治療方案，日間病房醫(yī)生進行審核，患者繳費，接受治療，治療完畢觀察30 min患者無不適即可離院。

2.2加強護士的專業(yè)能力培訓(xùn) 日間化療病區(qū)護士接觸使用的新藥、特殊藥物多，需要掌握較全面的專業(yè)知識，學(xué)習(xí)培訓(xùn)是提升護士專業(yè)能力的有效方法。選派護理骨干外出參加醫(yī)療護理學(xué)術(shù)活動，了解腫瘤治療護理新進展新方法；組織全體人員通過在線視頻的方式學(xué)習(xí)各腫瘤大會中關(guān)于免疫治療研究進展、不良反應(yīng)報告及處理，免疫檢查點抑制劑作用機制、用藥方法、免疫相關(guān)性不良反應(yīng)及處理等；安排護士集中學(xué)習(xí)PD-1抗體藥物配制、使用方法、注意事項、不良反應(yīng)觀察及處理。在新的藥物進入臨床后，組織仔細研讀藥品說明書，將藥物儲存、配制、使用方法及注意事項制作成小卡片，人手一份，對照使用。

2.3制定特殊用藥管理規(guī)范

2.3.1特殊用藥制度、流程及應(yīng)急預(yù)案 制定日間病房PD-1抗體輸注評估、準入制度，貴重藥品管理制度，隨訪制度，以制度作為各項工作進行的依據(jù)和有力保障。制定藥物輸注、巡視流程，保障護理操作行為的規(guī)范性、同質(zhì)性。制定免疫相關(guān)性不良反應(yīng)處理的標準流程，開通與腫瘤內(nèi)科病房、急診、重癥監(jiān)護病房綠色通道，保障患者在出現(xiàn)緊急情況時能夠優(yōu)先得到救治。

2.3.2操作人員資質(zhì)和準入規(guī)定 實施PD-1抗體操作的護士必須為腫瘤?？谱o士、護師，從事腫瘤護理≥5年；具有較強的工作責(zé)任心，敏銳的觀察能力，良好的溝通交流能力；接受各種免疫治療培訓(xùn)≥3次，經(jīng)考核合格后方能進行PD-1抗體的配制和輸注。

2.4雙重把控，全面評估 主診醫(yī)生為患者制定免疫治療方案，患者及家屬簽署免疫治療知情同意書；用藥前完善各項檢查，包括血常規(guī)、生化、胸片、心電圖等，并定期復(fù)查。日間病房醫(yī)生和護士確認各項檢查結(jié)果，評估患者一般狀況，確定其符合日間病房輸注準入標準。由醫(yī)生護士雙重把控，各環(huán)節(jié)緊密銜接，以保障患者安全。

2.5嚴格藥物交接、檢查 根據(jù)患者治療時間提前與醫(yī)院簽訂合約的廠家聯(lián)系，告知配送時間和地點，由其集中統(tǒng)一配送，每日上午、下午各配送1次。廠家提前將配送信息推送至病房辦公護士，由護士合理安排治療順序和患者到院時間。藥物送達后，由配送人員、患者及護士進行三方交接、檢查并簽字確認。這種方式即可免除患者自行取藥的麻煩和安全隱患，又可降低醫(yī)院保存、發(fā)放藥物的成本。首次輸注者行心電監(jiān)護，觀察生命體征正常再進行藥物配制。

2.6準確配制，正確輸注 采取“三定”管理：每日安排固定的護士負責(zé)PD-1抗體的配制、輸注；治療室固定治療臺面區(qū)域進行藥物配制；固定靠近護士站的輸液椅安置免疫治療患者，保障護理工作的連續(xù)性、有序性和安全性。辦公護士審核醫(yī)囑，查看藥物劑量、濃度、稀釋液體是否正確，再與治療護士雙人核查，無誤后在輸液表簽字。簽名時，在輸液藥袋上張貼自制的藍色圓點“免疫”治療警示標識，與化療、靶向及其他輸液治療相區(qū)分，便于重點觀察巡視。根據(jù)醫(yī)囑配制藥物，稀釋時避免泡沫產(chǎn)生，抽吸藥液時避免藥物浪費。部分患者因涉及后續(xù)贈藥，護士需將藥盒歸還患者。輸注前邀請患者及家屬共同核查身份及治療信息，以確保安全。根據(jù)不同的藥物對輸液器過濾孔徑的要求，正確選擇使用輸液器。評估血管通路，選擇患者留置的PICC、輸液港等中心靜脈途徑。如選擇外周靜脈通路，宜采用安全型留置針穿刺。本組使用外周留置針196例，PICC 66例，輸液港2例，無一例發(fā)生滲漏、靜脈炎等血管通路并發(fā)癥。根據(jù)藥物要求調(diào)節(jié)輸液速度，一般首次輸注60～90 min輸完，以后可縮減至30～60 min。輸注過程中加強巡視，如發(fā)生不良反應(yīng)，立即停止輸注并通知醫(yī)生處理，取下的液體放于冰箱冷藏最長不超過24 h，20～25℃室溫下最長不超過6～8 h(含輸注時間)。

2.7多維度多途徑健康教育 健康教育是日間病房的重要護理工作，是適應(yīng)現(xiàn)代護理發(fā)展的必然要求[9]。制作門診免疫治療健康教育路徑，按照路徑實施標準化、同質(zhì)化的健康教育。健康教育分為治療前、治療中、治療后3個時段，內(nèi)容主要包括免疫治療的目的、不良反應(yīng)觀察處理等。從2019年5月開始，發(fā)放中國抗癌協(xié)會制作的患者免疫治療健康教育手冊。同時將健康教育內(nèi)容制作成視頻，定時在病區(qū)電視上滾動播放。醫(yī)院微信公眾號及官網(wǎng)上定期推送相關(guān)信息。建立免疫治療患者微信群，通過微信平臺推送免疫治療相關(guān)資訊，在線回答疑問，進行指導(dǎo)。通過健康教育，緩解患者緊張焦慮情緒，提高疾病及健康認知水平，提高依從性和生活質(zhì)量。

2.8不良反應(yīng)的預(yù)防處理 PD-1抗體阻斷T細胞負性調(diào)控信號解除免疫抑制，增強T細胞抗腫瘤效應(yīng)的同時，也可能異常增強自身正常的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫耐受失衡，累積到正常組織時表現(xiàn)出自身免疫樣的炎癥反應(yīng)，稱為免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-rela-ted adverse events，irAEs)，涉及皮膚、消化道、肝臟、內(nèi)分泌、肺部等在內(nèi)的多個器官[1]。irAEs重在預(yù)防，使用PD-1抗體前，必須對患者進行心、肺、肝腎等功能的基線篩查，正常方可使用。在使用過程中注意監(jiān)測，與基線對比，加強隨訪，聽取患者主訴，一旦發(fā)現(xiàn)異常及時處理。張寧剛等[10]報道，PD-1/PD-LI抗體導(dǎo)致的irAEs發(fā)生率<30%，而其中嚴重的irAEs發(fā)生率<20%。本組患者中，irAEs總的發(fā)生率28.03%，與其基本一致。本組主要表現(xiàn)為疲乏無力、全身散在皮疹、惡心嘔吐、腹瀉、發(fā)熱，實驗室檢查發(fā)現(xiàn)免疫相關(guān)性肝炎、肺炎、甲狀腺功能低下、糖尿病。發(fā)生時間不等，最短1個月內(nèi)即出現(xiàn)疲乏、發(fā)熱，最長1年后出現(xiàn)免疫相關(guān)性肝炎、肺炎，多數(shù)不良反應(yīng)在3～6個月出現(xiàn)。對日間病房PD-1抗體輸注的患者，更應(yīng)加強長期、全面、全程的護理管理。本組針對不同級別的不良反應(yīng)實施對癥治療護理[11]。1級為輕度不良反應(yīng)，本組45例癥狀無或輕微，一般無需處理，繼續(xù)現(xiàn)在的免疫檢查點抑制劑治療。2級為中度不良反應(yīng)，需要較小、局部或非侵入性治療。本組17例在門診實施局部注射和/或口服糖皮質(zhì)激素，癥狀緩解后繼續(xù)免疫治療。3級為嚴重不良反應(yīng)，或醫(yī)學(xué)上有重要意義但不會立即危及生命的不良反應(yīng)。本組8例立即通過綠色通道安排住院，進行系統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素療法，若激素類療效不佳可考慮使用其他免疫抑制藥物，如英夫利昔單抗、環(huán)孢素、抗胸腺細胞球蛋白等，同時根據(jù)風(fēng)險/收益評估結(jié)果，考慮是否繼續(xù)進行免疫檢查點抑制劑治療，可應(yīng)用抗生素預(yù)防機會感染。8例患者經(jīng)治療5例繼續(xù)使用PD-1抗體，3例永久性停藥。4級為危及生命的不良反應(yīng)，需要緊急治療并永久停用免疫檢查點抑制劑，同時使用糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑，接受器官檢查，加用抗生素預(yù)防機會感染。本組發(fā)生4級不良反應(yīng)的4例患者，入住ICU搶救治療，后永久性停藥，其中1例使用納武利尤單抗的女性肺癌患者發(fā)生免疫相關(guān)性糖尿病停藥，后因腫瘤進展，發(fā)生肺部感染、呼吸衰竭死亡。

3 小結(jié)

采取日間病房的模式對腫瘤患者進行PD-1抗體輸注治療，可以縮短患者住院日，降低住院費用，提高醫(yī)院床位資源的應(yīng)用效率，同時緊緊貼合國家政策，達到政府、患者、醫(yī)院三方共贏。但在日間病區(qū)輸注PD-1抗體需要完善特殊用藥制度、流程及應(yīng)急預(yù)案，嚴格藥物交接、檢查，規(guī)范操作流程，以確保患者安全。