劉云峰,喬玉成

妊娠糖尿病(GDM)是指婦女在妊娠期間首次發(fā)生或發(fā)現(xiàn)的糖耐量異常[1]。權威觀點認為孕期胎盤生乳素、催乳素、糖皮質激素及孕激素等激素水平升高所致的胰島素抵抗狀態(tài)是其主要原因。危險因素包括GDM家族史、2型糖尿病、多囊卵巢綜合征、高齡、孕前超重與肥胖、孕期體重增加過多、高脂高糖低纖維飲食、久坐不動的生活方式等[2～4]。GDM孕婦及其后代未來患2型糖尿病、肥胖癥和代謝綜合征的風險升高[5,6]，還可能增加流產(chǎn)、胎兒畸形、巨大兒、新生兒窒息、早產(chǎn)、死胎、羊水過多、剖宮產(chǎn)、妊娠期高血壓等風險[7]。研究表明，適度運動可以通過多種機制干預胰島素抵抗并改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)[8]，使其患GDM的風險顯著降低[9,10]。另外，美國糖尿病協(xié)會(ADA)、國際婦科和產(chǎn)科聯(lián)合會(FIGO)建議，將包括體力活動在內的生活方式干預列為治療GDM的首選[11]。這表明運動是一種很有前景的干預策略。然而，目前對其干預機制尚不完全清楚。本綜述旨在概述運動在防治GDM方面的潛在作用和機制，為有效對抗GDM的發(fā)生和發(fā)展提供參考，以降低GDM對孕婦和胎兒、新生兒的危害。

1 補償胰島素信號通路缺陷

GDM是一種以胰島素抵抗和糖脂代謝改變?yōu)樘卣鞯拇x紊亂，而胰島素信號異常在其發(fā)病機制中起關鍵作用。胰島素信號通路首先由胰島素與其受體α-亞基結合激活受體β-亞基的酪氨酸激酶，導致自身磷酸化，進而誘導胰島素受體底物(IRS)的酪氨酸磷酸化，引起磷酸肌醇3-激酶(PI3K)激活，并刺激蛋白激酶B(Akt)和蛋白激酶C亞型的激活[12]，激發(fā)其對靶器官的作用。其中，PI3通路主要與胰島素促進骨骼肌和脂肪細胞葡萄糖攝取、糖原合成和抑制肝臟糖異生等有關[13]。而在Akt底物被磷酸化后，作為轉運葡萄糖關鍵酶的葡萄糖轉運蛋白同工型4(GLUT4)將定位在膜上以發(fā)揮作用[14]。研究發(fā)現(xiàn)，生理狀態(tài)下的胰島素、胰島素受體(InsR)、胰島素受體底物(IRS)、GLUT4、PI3K/Akt通路、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路、腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)通路等密切參與機體糖脂代謝過程。任何一環(huán)節(jié)缺陷都有可能引起胰島素抵抗(IR)，導致GDM的發(fā)生與發(fā)展[15,16]。相反，任何增強GLUT-4表達的刺激都會增加胰島素敏感性，進而阻止GDM的發(fā)病[17]。

人類和動物研究表明：運動/身體活動誘導的胰島素信號改善不僅限于增加GLUT4蛋白表達，更重要的機制是增加受體后胰島素信號，特別是在胰島素PI3K-激酶級聯(lián)的遠端步驟[18,19]，通過不同的分子機制補償胰島素信號通路缺陷，進而增加肌肉細胞對葡萄糖的吸收，減輕胰島素抵抗[20]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，運動可以通過替代分子途徑誘導胰島素信號增加[12]。有研究表明，運動后立即檢測到的肌肉葡萄糖攝取增加是由質膜上不依賴PI3K的GLUT4募集介導的[21]；急性運動可增強MAPK成員的活性[22]。人類研究表明，單次運動能夠增加健康受試者以及胰島素抵抗受試者胰島素介導的葡萄糖攝取。然而，通過肌肉活檢獲得的信號分析表明，急性運動后胰島素作用的增強并不是由于胰島素級聯(lián)反應的早期步驟增強所致。其信號通路遠端下游激酶比近端信號分子更早被激活[23]。Benton等[24]研究發(fā)現(xiàn)，運動不僅可以直接增加GLUT4的生物合成，還可以通過激活160kDa(AS160)和aPKC的Akt底物來加強胰島素信號傳導，特別是在胰島素PI3K級聯(lián)的遠端步驟[25]。Jessen等[26]研究發(fā)現(xiàn)，與運動相關的肌肉收縮可激活5'-磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)，誘導TBC1結構域家族成員4(TBC1D4)和1(TBC1D1)在關鍵絲氨酸/蘇氨酸殘基中的磷酸化[27]，進而增強細胞表面膜上GLUT4的表達，以刺激葡萄糖轉運。因此，可以合理地斷言，急性運動可以通過與分子缺陷平行或遠離分子缺陷的不同途徑改善胰島素信號傳導[12]。

為了支持運動對補償胰島素信號通路缺陷的潛在作用，研究報告了懷孕期間定期運動后外源性胰島素需求和血糖控制的變化[28,29]。例如，經(jīng)過6周的適度運動后，需要外源性胰島素給藥的GDM患者數(shù)量顯著減少[29]。在另一項試點研究中，GDM患者在進行為期6周的步行計劃(包括每周3—4次訓練)后，其空腹和1小時毛細血管血糖水平降低。此外，與妊娠期間久坐的GDM女性相比，患有GDM女性每天需要的胰島素單位顯著減少[28]。

2 調節(jié)脂肪因子分泌和表達

脂肪細胞因子是由脂肪組織分泌的一類生物活性物質，包括瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、內脂素等。越來越多的證據(jù)表明，脂肪細胞因子參與了妊娠期婦女各種生理和病理過程，包括胰島素敏感性、能量消耗、糖脂代謝、炎癥反應等[30,31]，并在GDM發(fā)病機制中發(fā)揮作用。例如，瘦素可通過多種機制抑制胰島素分泌，降低β細胞中胰島素原信使RNA水平，抑制葡萄糖轉運至β細胞中[32]。脂聯(lián)素與其受體結合可作用于AMPK、p38絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)、過氧化物酶體增殖物激活受體-α(PPAR-α)、Ras激活相關蛋白Rab5、PI3K和Akt，進而發(fā)揮其胰島素增敏作用(抑制糖異生酶的基因表達、上調IRS表達和增加葡萄糖攝取)[33]。內脂素可通過與胰島素受體-1結合而發(fā)揮胰島素樣作用[34]，并具有改善胰島素狀態(tài)的效應。

研究表明，GDM病理過程中的胰島素抵抗與多種脂肪細胞因子分泌和表達異常有關。改變瘦素、脂聯(lián)素、內脂素等脂肪因子的分泌和表達，可以降低胰島素抵抗程度，進而影響GDM的發(fā)生和發(fā)展。前瞻性隊列研究的薈萃分析表明，增加身體活動水平可以改變脂肪因子水平并降低全因死亡率[35]。此外，運動還可以通過改變個體的脂肪因子譜來降低胰島素抵抗[36]。例如，抑制瘦素表達[37]，提高血清脂聯(lián)素水平[38]，增強脂肪氧化與參與調節(jié)跨質膜(FAT/CD36)和跨線粒體膜(CPTI)FA攝取的基因表達[39]，激活AMPK，刺激脂肪酸氧化、葡萄糖攝取和線粒體生物發(fā)生[36]，改善胰腺β-細胞質量和功能[40]等機制降低發(fā)生GDM的風險。

3 抑制炎癥反應

近年來，GDM被視為一種“慢性低度炎癥性疾病”，而且低度炎癥狀態(tài)在GDM胰島素抵抗發(fā)病機制中的作用變得越來越重要[41～43]。研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)中的IL-6、IL-1β和TNF-α等細胞因子表達失調既可阻止胰島素信號傳導，又會抑制β細胞釋放胰島素，還會導致GLUT4表達降低，并影響胰島細胞增殖、存活、分化和凋亡，與GDM胰島素抵抗的潛在病理生理機制密切相關。

IL-6既是促炎細胞因子，又是抗炎細胞因子。由T細胞和巨噬細胞分泌的IL-6會刺激免疫反應并促進炎癥反應，而由肌細胞分泌的IL-6則可通過其對TNF-α和IL-1β的抑制作用發(fā)揮抗炎作用[44,45]。這一發(fā)現(xiàn)為理解骨骼肌收縮如何與其他器官(如脂肪組織、肝臟、胰腺、骨骼和大腦)建立通信聯(lián)系，影響全身激素和炎癥環(huán)境，提供了概念基礎和新的范式。IL-1是由活化的單核-巨噬細胞產(chǎn)生的淋巴細胞刺激因子，有IL-1α和IL-1β兩種存在形式，其中IL-1β是胰島β細胞損傷和胰島素抵抗的關鍵促炎介質[46]。TNF-α是一種由多種細胞(脂肪細胞、活化的單核細胞、巨噬細胞、B細胞、T細胞和成纖維細胞)分泌的多向性的促炎性細胞因子。作為炎癥因子，它可誘導其他細胞因子(如IL-6和IL-1β)的釋放，還可通過增加IRS-1的絲氨酸磷酸化和降低胰島素受體酪氨酸激酶活性來損害胰島素信號傳導，并降低GLUT-4表達，從而減少葡萄糖進入細胞，導致胰島素抵抗[47]。

目前炎癥因子與GDM發(fā)病密切相關的證據(jù)主要來源于臨床流行病學研究。例如，Korkmazer和Solak[48]根據(jù)孕婦口服葡萄糖耐量試驗評估其炎癥狀態(tài)時發(fā)現(xiàn)，與正常組相比，GDM組血清TNF-α濃度顯著升高(P<0.000 1)。Hassiakos等[49]研究表明，11—14孕周期間的血清IL-6濃度對妊娠后期GDM的發(fā)展具有預測作用(OR=1.85、P=0.003)。Oztop等[50]報道，GDM患者的IL-1β水平顯著高于正常孕婦。因此，控制TNF-α、IL-6等炎癥因子的釋放和活性可能有助于降低胰島素抵抗。

有確鑿的證據(jù)表明，增加體力活動和/或體育鍛煉可以改善疾病人群血漿中的炎癥標志物，降低全身炎癥狀態(tài)[51]。經(jīng)常鍛煉與較低水平的C反應蛋白(CRP)、IL-6和TNF-α相關，同時與抗炎物質(如IL-4和IL-10)的增加有關[52]。人體研究表明，運動引起的IL-6升高不但可以直接通過抑制TNF-α、刺激IL-1ra(IL-1受體拮抗劑)、限制IL-1β信號傳導發(fā)揮抗炎作用，而且對糖脂代謝也會產(chǎn)生直接影響，進而通過抑制內臟脂肪堆積發(fā)揮抗炎效用[53]。為期12周的有氧訓練計劃會下調單核細胞的細胞因子釋放[54]，即使是閑暇時間的體育活動(例如，步行、慢跑或跑步等)也會以分級的方式降低hs-CRP濃度[55]。此外，運動還可以通過調節(jié)固有的先天免疫系統(tǒng)來減少身體的炎癥狀態(tài)，例如通過減少Toll樣受體(TLR)通路的激活[56]。一項評估運動干預對成年2型糖尿病患者炎癥標志物/細胞因子影響的薈萃分析[57]結果表明，運動與CRP和IL-6水平的顯著降低有關[57]。盡管迄今為止，很少有研究關注運動對懷孕期間炎癥水平的影響，但由于GDM與2型糖尿病有著相似的發(fā)病機制，由此推測，運動干預2型糖尿病患者表現(xiàn)出的良好抗炎效應，同樣也會在GDM患者身上存在[58]。

4 上調機體抗氧化能力

氧化應激是細胞內活性氧(ROS)或活性氮(RNS)積累超過一定閾值所誘導的細胞應激反應。當細胞內ROS或RNS積累過多時，細胞內的氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)失衡，導致包括DNA、蛋白質、脂質等在內的生物大分子氧化損傷[59]。過度氧化應激會降低胰島素刺激磷酸化蛋白激酶B(P-PKB)、糖原合酶激酶3(GSK-3)和叉頭框蛋白O1(FOXO1)的磷酸化[60]，以及IRS-1絲氨酸307位點的絲氨酸磷酸化，影響GLUT-4表達，導致胰島素抵抗[61]。

氧化應激是GDM的重要發(fā)病機制之一。研究發(fā)現(xiàn)，GDM患者胎盤、母體及胎兒的氧化應激反應均有所增強，超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)等抗氧化酶活性降低，維生素C、維生素E等抗氧化劑水平下降，抗氧化防御能力降低，清除自由基能力減弱，提示氧化應激參與了GDM的發(fā)生與發(fā)展。Peuchant等[62]報告發(fā)現(xiàn)，GDM患者血漿丙二醛(MDA)水平顯著升高，而維生素E、維生素A、谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)顯著降低。Grissa等[63]發(fā)現(xiàn)，與正常妊娠婦女相比，GDM患者維生素E和SOD水平降低，硫代巴比妥酸反應物質水平升高，抗氧化能力下調。Karacay等[64]研究顯示，GDM患者血清MDA和高級氧化蛋白產(chǎn)物(AOPP)水平更高[65]。Toescu等[66]的縱向研究表明，糖尿病女性(1型、2型和GDM)在整個妊娠期間血漿脂質和脂質過氧化氫水平較高，抗氧化能力較低。

運動能激活細胞抗氧化系統(tǒng)的表達，上調機體各組織的抗氧化防御能力。動物研究發(fā)現(xiàn)，自愿鍛煉可顯著降低妊娠肥胖大鼠的肥胖指數(shù)和睪丸氧化應激標志物(MDA和GPX)[67,68]。妊娠期間運動(游泳)可顯著降低患有缺氧缺血大鼠后代的腦氧化應激[69]。人類研究發(fā)現(xiàn)，有氧運動可顯著增加抗氧化/氧化損傷修復酶的活性，增加人主動脈內皮細胞中Cu/ZnSOD的表達[70]，誘導Mn-SOD表達[71]。還有研究顯示，在整個懷孕期間定期鍛煉可能會顯著增加抗氧化標志物的表達，例如SOD、GSH-Px和CAT[72,73]，表明懷孕期間的運動會增加孕婦的抗氧化劑水平，上調機體的抗氧化能力。

5 改變腸道菌群的結構和豐度

人體腸道是一個復雜的微生態(tài)系統(tǒng)，棲息著數(shù)量、種類繁多的微生物，其中數(shù)目最龐大的微生物為腸道菌群。正常情況下，人體腸道菌群結構比例相對穩(wěn)定，對維持人體代謝平衡，調節(jié)能量吸收、腸道蠕動、食欲、糖脂代謝以及肝臟脂肪儲存具有重要作用。若其結構比例和豐度遭到破壞，則可能導致全身性炎癥和IR[2]。

研究表明，妊娠及糖尿病均有可能影響腸道菌群的結構變化，導致腸道菌群紊亂——有益菌群的減少或有害菌群和條件致病性菌群的增多，進而誘發(fā)宿主胰島細胞功能受損、胰島素敏感性降低、胰島素抵抗，并與GDM的發(fā)生發(fā)展密切相關[74]。目前人類已知的腸道菌群主要涉及厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門、疣微菌門和梭桿菌門，其中以厚壁菌門和擬桿菌門占絕對優(yōu)勢(>98%)。Koren等報告[75]，從妊娠早期到晚期母體腸道微生物的α多樣性呈下降趨勢，β多樣性呈上升趨勢。孕早期腸道菌群組成與未孕狀態(tài)相似，到妊娠晚期腸道菌群差異顯著，變形菌和放線菌的豐度相對更高，厚壁菌門和擬桿菌門的比例明顯減少。Ferrocino等[76]報告，GDM孕婦厚壁菌門數(shù)量顯著增加，擬桿菌門及放線菌門數(shù)量顯著減少，并且布勞特氏菌與胰島素抵抗呈顯著負相關，擬桿菌和糖化血紅蛋白水平之間存在顯著負相關。Cortez等[77]研究發(fā)現(xiàn)，與健康妊娠者相比，GDM患者的厚壁菌門/擬桿菌門的比例更高。Mokkala等[78,79]研究發(fā)現(xiàn)，與正常孕婦相比，GDM孕婦腸道菌群中厚壁菌門、瘤胃球菌、大腸桿菌豐度增加，而擬桿菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌豐度減少。舒明月等[80]發(fā)現(xiàn)，在相同孕期，GDM孕婦與健康孕婦的核心腸道菌群結構與功能是相對穩(wěn)定的，但GDM孕婦腸道中艾克曼菌的相對豐度要顯著低于健康孕婦，推測此菌種豐度的變化可能與GDM的發(fā)生密切相關。而張凱楠等[81]研究發(fā)現(xiàn)，球形梭菌與多形擬桿菌的結構改變可能與GDM發(fā)病存在關聯(lián)。上述研究結果提示，腸道菌群的結構比例和豐度改變可能是GDM發(fā)病的潛在機制之一。其中，厚壁菌門/擬桿菌門(F/B)比率、短鏈脂肪酸(SCFA)產(chǎn)生菌、具有益生菌特性的細菌和革蘭氏陰性脂多糖(LPS)產(chǎn)生菌的改變在GDM的發(fā)病原因中起著至關重要的作用[82]。

研究表明，調節(jié)、改變腸道菌群對于GDM的預防和改善可以起到積極的作用。例如，補充益生菌可顯著降低GDM孕婦的胰島素抵抗[83]，飲食結合益生菌干預使GDM發(fā)生率降低64%[84]。有趣的是，運動也被認為是一項對宿主健康有益的環(huán)境因素。它可以影響宿主的腸道菌群的組成和多樣性，增加腸道菌群豐度和有益菌的數(shù)目，進而影響GDM的發(fā)生和發(fā)展。

動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，運動可以增加腸道微生物α多樣性并改變微生物的整體組成，重新平衡腸道主要菌群的水平[85]，保持小鼠腸道微生物的豐度[86]。低強度跑臺運動干預后，糖尿病大鼠乳桿菌屬、普拉梭菌屬、產(chǎn)氣莢膜梭菌屬、羅氏菌屬豐度增加，腸桿菌科、雙歧桿菌屬、普雷沃氏菌屬、甲烷短桿菌屬、梭狀芽孢桿菌屬豐度降低，空腹血糖、胰島素抵抗等改善[87]。高強度間歇訓練可改善胰島素耐受性，增加飲食誘導肥胖小鼠腸道菌群的多樣性以及擬桿菌的數(shù)量，降低厚壁菌與擬桿菌的比例[88]。

目前，有關運動對宿主腸道菌群影響的研究仍處于起步階段。報告體育鍛煉對腸道微生物群組成、多樣性和代謝活動影響的人類研究仍然十分有限，尤其運動是對GDM患者腸道微生物結構和豐度的有益影響還缺乏直接證據(jù)。不過，Clarke等[89]的開創(chuàng)性研究結果顯示，與對照組相比，職業(yè)橄欖球運動員的腸道微生物群具有更大的α多樣性和40種不同細菌分類群的相對豐度。Bressa等[90]研究發(fā)現(xiàn)，與久坐的對照組相比，每周至少鍛煉3小時女性的普拉梭菌、羅斯拜瑞氏菌和阿克曼菌水平升高。Evans等[85]提出體育鍛煉可以改變腸道中的細菌平衡，改變主要細菌門的水平，并增加產(chǎn)丁酸細菌(梭狀芽孢桿菌科、毛螺菌科和瘤胃球菌科)的相對比例。上述研究提示，腸道菌群可能是運動干預GDM的一個靶點。接下來我們還需要做更多的工作來證明運動是否會對GDM患者腸道菌群結構和豐度產(chǎn)生直接影響，以進一步闡明運動干預GDM的機制。

6 影響基因的表觀遺傳學調控

GDM是受遺傳、表觀遺傳和環(huán)境(如飲食營養(yǎng)、身體活動、子宮內環(huán)境、化學暴露和壓力)共同調控的一種代謝性疾病。全基因組關聯(lián)研究表明，GDM易感基因既與2型糖尿病易感基因之間存在高度重疊，又有其自身特有，表明2型糖尿病與GDM有共同的遺傳基礎[91]。同時，2型糖尿病出現(xiàn)的表觀遺傳學變化，例如DNA甲基化、組蛋白修飾和microRNA基因沉默，也在GDM患者身上得到了呈現(xiàn)[91]。

研究表明，糖尿病及其并發(fā)癥不僅是DNA序列變異的組合，而且是環(huán)境對我們遺傳物質的影響，導致細胞表型發(fā)生變化[92]。環(huán)境因素引起的DNA甲基化、組蛋白修飾和microRNA基因沉默等表觀遺傳機制可導致GDM相關基因的激活和/或失活，影響胰腺β細胞的發(fā)育和功能，進而導致胰島素抵抗和糖代謝紊亂。因此，表觀遺傳因素可能在與胰島素抵抗、2型糖尿病和GDM相關基因和環(huán)境之間的復雜相互作用中扮演著極其重要的角色[93]。

Dayeh等[94]在研究人胰島全基因組DNA甲基化模式時，已鑒定出1 649個CpG位點和853個具有差異DNA甲基化的基因。其中，顯示出差異甲基化的102個基因也出現(xiàn)了基因表達的改變。功能分析表明這些基因可直接影響胰島β細胞的胰島素分泌。Zhu等[95]采用計算機方法確定了用于GDM診斷和治療的microRNA和DNA甲基化的表觀遺傳改變，共獲得了184個低miRNA靶向上調基因、234個高miRNA靶向下調基因、364個低甲基化高表達基因和541個高甲基化低表達基因。其中115個基因(67個上調和48個下調)受miRNA的異常改變和DNA甲基化的調節(jié)，并認為四個基因(IGF1R、ATG7、DICER1和RANBP2)的表觀遺傳改變可能在GDM的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。Park等[96]已通過表觀遺傳機制將宮內發(fā)育遲緩、β細胞功能受損和2型糖尿病與Pdx-1(Pdx-1是一種胰腺同源盒轉錄因子，可調節(jié)胰腺發(fā)育和β細胞分化)的沉默聯(lián)系起來。此外，McGee and Hargreaves[97]研究發(fā)現(xiàn)，Glut4的表達受轉錄因子肌細胞增強因子2(MEF2)與組蛋白去乙?；?(HDAC5)相互作用的進一步調節(jié)，HDAC5可使Glut4的組蛋白尾部脫乙酰，導致染色質結構凝聚，隨后降低Glut4表達。

與穩(wěn)定的基因序列相比,表觀遺傳是一個動態(tài)可逆的過程。通過飲食、運動、藥物等干預手段,可以誘導或控制表觀遺傳學變化，進而影響其表型發(fā)生改變，達到預防和干預GDM發(fā)生、發(fā)展的目標。一項為期6個月的運動干預誘導了肥胖和2型糖尿病患者脂肪組織中全基因組DNA甲基化譜和基因表達的改變[98]。對非妊娠人群的研究報告表明，循環(huán)中的miR-146、miR-222和miR-21水平會隨著身體活動水平變化而變化。持續(xù)的有氧運動與miR-21的下調和miR-146a的上調有關；急性和持續(xù)的有氧運動都與miR-222的上調有關[99,100]。

一項針對雌性小鼠的研究調查了母體在懷孕期間的運動是否可以保護后代免受母體高脂飲食的不利影響，結果發(fā)現(xiàn)運動可防止母體高脂飲食誘導的Pgc-1a高甲基化，并增強Pgc-1a及其靶基因表達，改善后代9個月大時與年齡相關的代謝功能障礙[101]。對孕期母親身體活動和新生兒臍帶血表觀遺傳調控的研究發(fā)現(xiàn)，懷孕期間母體總身體活動水平與胎兒生長相關的PLAG1印記區(qū)域的甲基化之間存在關聯(lián)[102]。有關孕期休閑性身體活動(LTPA)與DNA甲基化和miRNA的關聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，孕前休閑時間的身體活動與C1orf212位點的高甲基化和妊娠早期-中期母體外周血中較高的miR-146b-5p循環(huán)水平相關。懷孕早期的LTPA與NOS2A和HSD11B2位點高甲基化之間存在低度關聯(lián)，并且在分娩女性后代的孕婦中，懷孕早期身體活動與較高的miR-21-3p循環(huán)水平存在顯著著關聯(lián)。在生育男性后代的孕婦中，早孕身體活動與較低的miR-146b-5p和miR-517-5p循環(huán)水平之間存在關聯(lián)[103]。

7 小結與展望

GDM發(fā)病機制復雜，可能與糖脂代謝紊亂、氧化應激、炎癥、腸道菌群失調、表觀遺傳調控等多種因素誘導的胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗有關，涉及多種細胞因子和胰島素信號傳導通路，并通過各自作用及相互交叉作用共同導致GDM的發(fā)生和發(fā)展。運動可通過調節(jié)脂肪因子分泌與表達，抑制炎癥反應，上調抗氧化能力，改變腸道菌群結構與豐度，影響基因的表觀遺傳學調控，促進葡萄糖轉運蛋白4表達，補償胰島素信號通路缺陷等機制，干預GDM發(fā)病機制中形成胰島素抵抗和胰島細胞分泌障礙的各個環(huán)節(jié)和靶點，改善胰島素抵抗和控制GDM的發(fā)生與發(fā)展。然而，由于運動干預的靶點眾多，不同類型、持續(xù)時間、強度和頻度的運動與GDM干預效果之間又存在著不同的“量效關系”，盡管近年來諸多學者做了大量的研究，但仍缺乏對相關作用靶點針對性、系統(tǒng)性的深入研究。因此，針對GDM發(fā)病機制中信號通路的各個環(huán)節(jié)進行干預機制研究，進一步明確運動干預的多靶點、多方位機制有著廣闊的研究前景。另外，妊娠期運動的最佳類型、持續(xù)時間和強度等問題也需進一步深入細致的研究。相信在不久的將來，會有更清晰的理論形成，進而為GDM的預防和治療提供新的思路。