梁旭東 宋 淵 沈稼軒 張團(tuán)莊

(甘肅中醫(yī)藥大學(xué)2020級(jí)碩士研究生，甘肅 蘭州 730030)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN) 是由糖尿病引起周圍神經(jīng)病變而出現(xiàn)的以疼痛或麻木為主要臨床表現(xiàn)的疾病，是糖尿病最嚴(yán)重的臨床并發(fā)癥之一，是一種常見并發(fā)癥，發(fā)病率超過50%[1]。DPN屬于一種慢性、長(zhǎng)期依賴性感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變，由葡萄糖毒性引起，與1型糖尿病和2型糖尿病的局部代謝和微血管改變有關(guān)。疼痛可描述為燒灼性疼痛或深層疼痛，伴有零星陣發(fā)性疼痛加劇，疼痛通常是持續(xù)、中等到嚴(yán)重強(qiáng)度，主要發(fā)生于足部，夜間尤甚[2]，給患者心理和家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。茲將DPN中西醫(yī)發(fā)病機(jī)制及研究進(jìn)展綜述如下。

1 DPN臨床表現(xiàn)

DPN的臨床表現(xiàn)以雙側(cè)、對(duì)稱性肢體遠(yuǎn)端麻木、痛覺異常或感覺異常為主，發(fā)病癥狀通常描述為燒灼感、電擊感、刺痛感或不舒服的麻刺感和麻木，上肢較下肢輕，近端較遠(yuǎn)端輕，一般自雙足起病，隨著病情的漸進(jìn)性加重逐漸發(fā)展至小腿，進(jìn)而波及手部。此外，DPN還會(huì)誘發(fā)多種疾患，包括增加跌倒的風(fēng)險(xiǎn)，站立或行走時(shí)失去平衡，由于感覺喪失而易受傷，甚至出現(xiàn)骨折、睡眠障礙和疲勞等[3-4]。

2 DPN發(fā)病機(jī)制

DPN發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚未完全闡明。持續(xù)高糖代謝、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏、中樞敏化、氧化應(yīng)激、自身免疫性疾病并伴有膠質(zhì)細(xì)胞激活，已被認(rèn)為可能參與DPN發(fā)病[5]。

2.1 高糖代謝 高糖代謝是誘發(fā)DPN的主要因素之一，即周圍神經(jīng)損傷所致，周圍神經(jīng)在糖尿病患者的高糖代謝環(huán)境中極易發(fā)生損傷，因?yàn)闄C(jī)體在高血糖狀態(tài)下參與多元醇代謝途徑的關(guān)鍵酶醛糖還原酶活性增高，導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)山梨醇和果糖大量蓄積，無法有效利用及分解，致使細(xì)胞內(nèi)滲透壓增高、腫脹，嚴(yán)重時(shí)可變性壞死[6]，從而進(jìn)一步導(dǎo)致糖代謝紊亂，使血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損并引起神經(jīng)微循環(huán)異常，使血液呈高凝狀態(tài)，致血管腔變窄，甚至堵塞，發(fā)生微循環(huán)障礙，神經(jīng)缺血、缺氧性損害，破壞髓鞘的連續(xù)性，導(dǎo)致神經(jīng)病變[7]。

2.2 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏被考慮是誘發(fā)DPN的另一個(gè)重要原因[8]。有資料顯示，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子中的神經(jīng)生長(zhǎng)因子、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和胰島素樣生長(zhǎng)因子參與DPN的發(fā)生和發(fā)展[9]。有研究證實(shí)，作為體內(nèi)特殊的蛋白質(zhì)因子的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，在維持神經(jīng)元和神經(jīng)纖維功能方面發(fā)揮著重要作用，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的缺乏將導(dǎo)致神經(jīng)組織生理功能和自愈能力下降[10]。

2.3 中樞敏化 中樞敏化是指由于過度激活傷害性感受器從而導(dǎo)致脊髓背角神經(jīng)元興奮性持續(xù)升高[11]。中樞敏化主要表現(xiàn)為感受野擴(kuò)大，即人體對(duì)刺激的敏感度增加及持續(xù)時(shí)間增加，同時(shí)導(dǎo)致痛覺閾值降低，非疼痛性刺激即常人不能感受到的痛覺刺激，可激活脊髓背角神經(jīng)元，導(dǎo)致大量的傷害性信息傳入，使神經(jīng)元興奮性漸進(jìn)性增強(qiáng)，感受野持續(xù)擴(kuò)大，即“緊發(fā)條反應(yīng)”。DPN狀態(tài)下的中樞敏化現(xiàn)象的維持機(jī)制較為復(fù)雜，Bai H P等[12]研究證實(shí)，脊髓中樞敏化現(xiàn)象是由于脊髓興奮性氨基酸及其N-甲基-D-天冬氨酸受體介導(dǎo)形成的，參與機(jī)械痛覺過敏的產(chǎn)生。

2.4 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是體內(nèi)氧化與抗氧化之間的一種失衡狀態(tài)，是體內(nèi)自由基產(chǎn)生的一種負(fù)作用[13]。由于糖尿病患者體內(nèi)過多的過氧化產(chǎn)物丙二醛(MDA)會(huì)減少清除氧自由基的超氧化物歧化酶(SOD)，啟動(dòng)氧化應(yīng)激機(jī)制通過干擾胰島素信號(hào)傳導(dǎo)而導(dǎo)致胰島素抵抗(IR)，誘發(fā)DPN[14]。氧化應(yīng)激狀態(tài)下一方面導(dǎo)致周圍神經(jīng)受損，降低了神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的分泌；另一方面持續(xù)的氧化應(yīng)激可誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞損傷，甚至凋亡，細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素亦會(huì)相應(yīng)減少，反過來不利于機(jī)體對(duì)損傷神經(jīng)的自我補(bǔ)償性修復(fù)[15]。

2.5 自身免疫性疾病并伴有膠質(zhì)細(xì)胞激活 在持續(xù)高血糖情況下，血清中的抗神經(jīng)組織抗體會(huì)破壞患者的神經(jīng)血管屏障，使患者的神經(jīng)組織出現(xiàn)自身免疫性損傷。星形膠質(zhì)細(xì)胞可在釋放三磷酸腺苷(ATP)的同時(shí)將嘌呤的差異亞型受體予以激活，增加電突觸通道蛋白的活性使其充分表達(dá)，在DPN發(fā)生、發(fā)展中始終起著重要作用[16]。Rachael Bartlett等[17]認(rèn)為，當(dāng)發(fā)生DPN時(shí)，在嘌呤類受體中以ATP為配體的受體在表達(dá)后會(huì)出現(xiàn)增加炎性反應(yīng)的效果，繼而星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)在嘌呤能2X7(P2X7)受體與背根神經(jīng)節(jié)釋放出的ATP相結(jié)合后被激活，使得炎性因子在細(xì)胞外大量堆積同時(shí)促使神經(jīng)細(xì)胞異常興奮，參與DPN的發(fā)生。Li G L等[18]研究表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)出現(xiàn)病理性損傷后會(huì)釋放出腫瘤壞死因子α(TNF-α)，促使周圍神經(jīng)元刺激炎癥細(xì)胞，使其敏感性增加，這一機(jī)制進(jìn)一步導(dǎo)致DPN發(fā)展。

3 DPN臨床治療

3.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療

3.1.1 糾正代謝紊亂 糖尿病和DPN治療的第一選擇是降血糖，對(duì)糖尿病患者給予早期干預(yù)，血糖控制效果就會(huì)越好，誘發(fā)并發(fā)癥的可能性就越低[19]。DPN患者在糖化血紅蛋白(HbA1c)方面的控制要求較為嚴(yán)格，但臨床可根據(jù)實(shí)際情況予以調(diào)整，既往患有低血糖的患者、伴有不同程度基礎(chǔ)疾病的患者或青少年患者，可將血糖的控制范圍適當(dāng)放寬。診療過程中的健康宣教也尤為重要，囑患者調(diào)整飲食習(xí)慣，并配合適度的身體鍛煉，再配以藥物治療，可有效延緩糖尿病病程。

3.1.2 營(yíng)養(yǎng)神經(jīng) 甲鈷胺是目前臨床上最常用的營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物，通過加快蛋白質(zhì)、卵磷脂和核酸的合成速度，促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞新陳代謝，同時(shí)增強(qiáng)施萬細(xì)胞活性，加快神經(jīng)元修復(fù)[20]。Deng Z Y等[21]研究顯示，DPN患者服用甲鈷胺治療一段時(shí)間后，機(jī)體內(nèi)被損害的神經(jīng)細(xì)胞得以快速修復(fù)，肢體疼痛感減輕，一定程度上緩解或抑制運(yùn)動(dòng)功能障礙、襪套樣感覺等不適癥狀。

3.1.3 抗氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激可通過用藥對(duì)癥治療使體內(nèi)自由基減少或清除，并通過增加抗氧化物質(zhì)來抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)。α-硫辛酸作為臨床最常用的藥物之一，擁有水溶性、脂溶性好的特點(diǎn)，在擴(kuò)張血管同時(shí)排除體內(nèi)多余氧自由基，血供充足的神經(jīng)元細(xì)胞和施萬細(xì)胞促進(jìn)修復(fù)損傷的神經(jīng)細(xì)胞[22]。

3.1.4 對(duì)癥鎮(zhèn)痛 臨床對(duì)癥鎮(zhèn)痛治療過程中多以口服藥物為主，首選阿片類鎮(zhèn)痛藥，其中包括臨床應(yīng)用較多的曲馬多、嗎啡等，其次可選用三環(huán)類抗抑郁藥，其中包括鎮(zhèn)靜作用較強(qiáng)的阿米替林或具有振奮作用的丙咪嗪等，但這些藥物長(zhǎng)期服用會(huì)出現(xiàn)不同程度的副作用[23]。對(duì)于一些由于特殊原因?qū)е聼o法使用口服藥物治療的患者，可選用局部涂敷治療，不良反應(yīng)明顯少于口服藥物治療，局部用藥主要以辣椒素為主，辣椒素鎮(zhèn)痛作用主要是通過激活感覺神經(jīng)纖維上的辣椒素受體將降鈣素和P物質(zhì)基因相關(guān)肽消耗殆盡，從而起到鎮(zhèn)痛作用[24]。然而，不論是口服藥物治療還是局部涂敷治療都只能起到一個(gè)短暫的緩解癥狀的效果，并不能完全治愈DPN。

3.1.5 外科治療 ①外周神經(jīng)減壓術(shù)：外周神經(jīng)減壓術(shù)目的是改善DPN患者癥狀，緩解痛苦，通過手術(shù)的方式解除神經(jīng)外周組織壓迫，提高神經(jīng)細(xì)胞的新陳代謝及神經(jīng)組織血液循環(huán)速度，有利于恢復(fù)受損的神經(jīng)元細(xì)胞，預(yù)防神經(jīng)病變進(jìn)一步發(fā)展導(dǎo)致糖尿病足的發(fā)生，以及由于深感覺減退出現(xiàn)摔傷骨折等并發(fā)癥，進(jìn)而減輕DPN患者癥狀[25]。但由于該治療方法屬于有創(chuàng)操作，故臨床上應(yīng)用較少。②神經(jīng)電刺激：神經(jīng)電刺激是一種神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，具有創(chuàng)傷小、可逆的特點(diǎn)。治療中首先將一個(gè)很小的電極放入患者體內(nèi)，根據(jù)患者情況選擇合理的參數(shù)后產(chǎn)生電流，從而干擾神經(jīng)傳導(dǎo)回路治療疾病，臨床上主要方法包括周圍神經(jīng)電刺激、脊髓電刺激和背根神經(jīng)節(jié)電刺激[26-27]。對(duì)于口服藥物或局部治療反應(yīng)差、神經(jīng)減壓指征不明確，或周圍神經(jīng)減壓不能解決嚴(yán)重神經(jīng)損傷，甚至糖尿病足截肢的患者，可考慮采用神經(jīng)電刺激治療[28]。

3.2 中醫(yī)治療 中醫(yī)學(xué)中無DPN具體名稱，但因本病繼發(fā)于糖尿病，而糖尿病屬中醫(yī)學(xué)消渴范疇，且“痛”在中醫(yī)上屬于“痹證”，因此DPN 屬于消渴痹證范疇[4]。Feng L等[29]研究顯示，中醫(yī)中藥具有多靶點(diǎn)、多層次的天然獨(dú)特性，一些中藥湯劑、中成藥、單味中藥、針灸、穴位給藥及中醫(yī)物理療法等所具有的溫通經(jīng)絡(luò)、舒筋活絡(luò)作用，可有效改善DPN患者外周組織血流量，糾正肢體缺氧狀態(tài)，進(jìn)而修復(fù)神經(jīng)功能，達(dá)到緩解DPN臨床癥狀的目的。

3.2.1 中藥湯劑 孫伯欣等[30]將94例DPN患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組47例予基礎(chǔ)治療+甲鈷胺片治療，治療組47例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用補(bǔ)陽還五湯加減(藥物組成：黃芪、當(dāng)歸、川芎、桃仁、紅花、赤芍、地龍等)治療。結(jié)果：治療組血糖指標(biāo)均低于對(duì)照組(P<0.05)；運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度均高于對(duì)照組 (P<0.05)。說明補(bǔ)陽還五湯加減可降低血糖水平，修復(fù)受損神經(jīng)，有效治療DPN。許晶晶等[31]將60例DPN患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組30例予基礎(chǔ)治療(降糖、降壓、降脂、飲食運(yùn)動(dòng))及甲鈷胺分散片口服治療，治療組30例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上應(yīng)用加味黃芪桂枝五物湯(藥物組成：黃芪、桂枝、白芍、生姜、大棗、雞血藤、蘇木)治療。結(jié)果：治療組總有效率86.66%，對(duì)照組總有效率53.33%，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，表明加味黃芪桂枝五物湯治療DPN臨床療效確切。裴瑞霞等[32]將70例DPN患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組35例予鹽酸度洛西汀腸溶片治療，治療組35例予加味柴胡疏肝散(藥物組成：柴胡、枳殼、赤芍、甘草、香附、陳皮、地龍、川牛膝、川芎)治療。結(jié)果：治療組疼痛視覺模擬評(píng)分(VAS)低于對(duì)照組(P<0.05)，中醫(yī)證候療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

3.2.2 中成藥 張進(jìn)軍等[33]將62例DPN患者隨機(jī)分為2組，均以個(gè)體化降糖為基礎(chǔ)治療，對(duì)照組31例另口服依帕司他片治療，治療組31例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加八味芪丹膠囊(安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院院內(nèi)制劑，皖藥制字BZ20080014)口服。結(jié)果：治療組治療后中醫(yī)證候評(píng)分、多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)(TCSS)評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05),神經(jīng)傳導(dǎo)速度均高于對(duì)照組(P<0.05)，血清鐵蛋白(SF)、MDA水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，超氧化物歧化酶(SOD)水平高于對(duì)照組(P<0.05)。寫亞強(qiáng)[34]將80例DPN患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組40 例予甲鈷胺及α-硫辛酸治療，治療組40例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用木丹顆粒治療。結(jié)果：治療組總有效率97.50%，對(duì)照組總有效率82.50%，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。治療組超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)低于對(duì)照組(P<0.05)，血清SOD高于對(duì)照組(P<0.05)；雙側(cè)脛神經(jīng)、雙側(cè)腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度均高于對(duì)照組(P<0.05)。提示木丹顆粒治療DPN，可通過改善hs-CRP、血清SOD水平及提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，進(jìn)而改善患者臨床癥狀。

3.2.3 單味中藥 Zahra Kiasalari等[35]研究證實(shí)，穿山龍所具有的活性成分可產(chǎn)生抗痛性，能有效緩解DPN疼痛癥狀。李建等[36]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究方法，證實(shí)穿山龍所特有的薯蕷皂苷元與薯蕷皂苷活性成分，通過改善患者血糖，抑制炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激，改善周圍神經(jīng)血管損傷，減輕DPN患者疼痛。

亦有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，黃芪甲苷作為黃芪的主要活性成分，可提高糖尿病模型大鼠周圍神經(jīng)組織細(xì)胞Na+-K+-ATP酶活性，改善神經(jīng)纖維脫髓鞘糖化蛋白的沉積現(xiàn)象，抑制醛糖還原酶的異常表達(dá)，還可在一定程度上減輕神經(jīng)組織細(xì)胞的凋亡現(xiàn)象，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度及神經(jīng)敏感度[37]。

3.2.4 針灸治療 金珠等[38]將60例DPN患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組30例予甲鈷胺注射液肌肉注射治療，治療組30例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予手足溫針灸治療。結(jié)果：治療后治療組血小板聚集率、纖維蛋白原(FIB)均低于對(duì)照組(P<0.05)， 治療組腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度高于對(duì)照組(P<0.05)，提示手足溫針灸能有效改善DPN患者癥狀，調(diào)節(jié)血液流變學(xué)，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)與修復(fù)。湯娜等[39]研究表明，雷火灸配以中醫(yī)特有療法，通過物理因子與藥物化學(xué)因子相結(jié)合的方式，達(dá)到溫經(jīng)散寒、活血化瘀功效，從而加快血液循環(huán)，改善周圍神經(jīng)組織缺血、缺氧狀態(tài)，緩解DPN患者四肢疼痛、麻木、發(fā)涼等癥狀。郭彩杭等[40]研究認(rèn)為，電針通過刺激特定腧穴后，可提高血清SOD水平，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕神經(jīng)損傷，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度及敏感性，治療DPN。亦有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，電針通過刺激糖尿病神經(jīng)病變大鼠一些特定腧穴后能通過下調(diào)大鼠第5腰椎(L5)背根神經(jīng)節(jié)的P2X3受體，進(jìn)而減輕疼痛癥狀[41]。

3.2.5 穴位給藥 李莉等[42]研究證實(shí)，穴位敷貼通過刺激相關(guān)穴位如足三里、涌泉等，提高局部血流速度，有效改善患者癥狀，且多無不良反應(yīng)。齊慧娟等[43]將65例DPN患者隨機(jī)分為2組，在控制血糖基礎(chǔ)上，對(duì)照組32例予依帕司他片口服，治療組33例予依帕司他片聯(lián)合消痹方(藥物組成：黃芪、三七、延胡索、雞血藤、絡(luò)石藤、牛膝)穴位敷貼。結(jié)果：治療組感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度、H反射均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，提示依帕司他片聯(lián)合消痹方穴位敷貼治療DPN療效顯著。張穎等[44]研究證實(shí)，注射用血塞通定向透藥導(dǎo)入治療DPN，藥力深入皮下，循經(jīng)作用于所受累病灶，三七總皂苷作為注射用血塞通的主要成分，具有活血化瘀、疏經(jīng)通絡(luò)功效，可加快血液循環(huán)，營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，改善DPN患者癥狀。

3.2.6 其他物理療法 梁妙賢[45]將98例DPN患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組49例予常規(guī)治療，治療組49例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上+紅光治療+健康教育，結(jié)果：治療組總有效率95.9%，對(duì)照組總有效率83.7%，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。陳媛等[46]將113例DPN患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組52例予常規(guī)治療+甲鈷胺片治療，治療組61例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用氣壓治療。結(jié)果： 2組治療后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀評(píng)分(NSS)、密西根糖尿病性周圍神經(jīng)病評(píng)分(MDNS) 均低于本組治療前(P<0.05)，腓總神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)均較本組治療前提高(P<0.05)。表示氣壓治療可有效改善DPN患者肢體血容量不足、血液循環(huán)及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。陳子睿等[47]研究證實(shí)，紅外線照射治療DPN時(shí)，機(jī)體可產(chǎn)生一定的生物學(xué)反應(yīng)，改善患者微循環(huán)，減輕炎性反應(yīng)，從而改善DPN患者四肢疼痛癥狀。

4 結(jié)語

DPN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今仍未被完全認(rèn)知，因其多受累于中樞和外周系統(tǒng)異常，故該病臨床癥狀突出且嚴(yán)重，因此臨床對(duì)DPN的防治困難?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療DPN雖然取得了一定的療效，但仍具有一定局限性，無法長(zhǎng)期應(yīng)用。隨著現(xiàn)代中醫(yī)藥的不斷發(fā)展及廣泛應(yīng)用，中醫(yī)藥在防治DPN上展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，取得非?？捎^的療效，但仍存在較多不足之處。今后可進(jìn)一步應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合治療DPN，進(jìn)一步探討該病的作用機(jī)制，開展大量臨床研究，以期為DPN患者提供療效好、應(yīng)用廣、副作用小、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的綜合治療方案。