劉子薇，謝林辰，初航，秦雯，厲妲

小兒肺炎，通常是因為病毒和細菌引起的，在兒童群體中是最常見疾病之一。肺炎鏈球菌是近年來細菌感染中常見的，肺炎支原體和流感嗜血桿菌感染的患者越來越多，引起肺炎的病毒有呼吸道合胞病毒、副流感病毒、流感病毒、腺病毒[1]。當被病毒感染時，合并細菌感染者所占比例更大[1]。

在以前的臨床治療小兒肺炎中，治療手段是使用西藥抗生素，但用抗生素會使患兒的身體在治療當中很快就會產(chǎn)生耐藥性，并且在患兒感染病毒性肺炎的時候，抗生素所起到的作用也并不理想。目前臨床中更多通過中醫(yī)辨證治療來醫(yī)治小兒肺炎，并且效果顯著。小兒由于年齡尚小，所以身體功能和各個器官還正處在發(fā)育階段，因此他們的肺臟很難可以保持內(nèi)外兼固，因而更深一層導致肺氣失宣，最后引發(fā)肺炎，所以中醫(yī)在治療小兒肺炎上主要遵循止咳平喘和宣肺化痰的原則，目前應用較廣的為麻杏石甘湯[2]。

麻杏石甘湯是《傷寒論》中的著名配方。麻黃、生石膏在藥方中是君藥，麻黃性辛甘溫，可宣肺、解表和平喘，生石膏性辛甘大寒，能清泄肺胃之熱達到生津的作用，所以麻黃和石膏相配，既可宣肺又可泄熱，用杏仁做臣藥，可降肺氣，止咳平喘，用甘草輔佐照護胃氣，可防止石膏的大寒傷胃，協(xié)調(diào)麻黃、石膏的寒溫，整個方子做到了清、宣、降全面共奏，達到了清熱、宣肺、平喘的作用，并且在臨床治療中效果顯著[3]。在現(xiàn)代藥理研究中，證實麻黃具有擴張氣管，改善肺部微循環(huán)功效，黃芩、杏仁可以起到抗病毒、抗炎、鎮(zhèn)咳的作用。本文對麻杏石甘湯加減醫(yī)治小兒肺炎的文獻采取系統(tǒng)評價，證明麻杏石甘湯的有效性[4]。

在本文中，對已經(jīng)發(fā)表過的用麻杏石甘湯加減醫(yī)治小兒肺炎的臨床隨機對照試驗采用科學、客觀的系統(tǒng)評價，為臨床應用麻杏石甘湯加減醫(yī)治小兒肺炎提供有幫助的醫(yī)治根據(jù)。并為中醫(yī)藥輔助治療新型冠狀病毒肺炎提供了一定的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫 運用計算機針對中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(China biology medicine，CBM)、中國知網(wǎng)(China national knowledge infrastructure，CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed進行檢索，以麻杏石甘湯加減與西藥對比在小兒肺炎患者的治療隨機對比試驗進行搜索。中文搜索關鍵詞包括“麻杏石甘湯”“小兒肺炎”；英文搜索詞包括“麻杏石甘湯”“小兒肺炎”。

1.2 納入排除標準 本研究的納入排除過程嚴格遵循prisma聲明開展并匯報。

1.2.1 納入標準 (1)麻杏石甘湯治療小兒肺炎的臨床隨機對照和半對照試驗；(2)干預措施：治療組采用麻杏石甘湯治療，對照組采用西藥治療；(3)臨床療效指標是有效率；(4)樣本量>10例；(5)治療前要有明確的基線情況，并與基線相符，否則不存在統(tǒng)計學意義。

1.2.2 排除標準 (1)基礎研究、審查、病例報告、經(jīng)驗總結等；(2)文獻具有反復發(fā)表的；(3)文獻內(nèi)無對照組；(4)在文獻中，兩種治療方法是互不相同的；(5)文獻資料記錄不清，統(tǒng)計方法存在問題。

1.3 文獻資料提取 審閱者分別搜索檢索到的文檔的標題和摘要，并根據(jù)納入和排除標準篩選出可選文檔。如果可以選擇文檔，則需要仔細閱讀全文。提交相關信息，將其提取出來，并進行交換和檢查。當評論員之間在納入資料與提取資料中有分期意見，需由另一名評價員評估，當3人達成共識以后，便被視為最終結果的標準。文獻提取的資料中包含了第一作者、病程、年齡、治療方法、樣本數(shù)、盲法、不良反應、分配隱藏等[5]。

1.4 文獻質(zhì)量評價 提取的數(shù)據(jù)包括第一作者、干預、發(fā)表時間、基線比較和結果指標。以RevMan 5.3 RCT偏倚的風險用作評估標準，以評估所研究方法的質(zhì)量。其中，有13個文檔使用了隨機數(shù)字表法。文獻中沒有提到分配和隱藏，也沒有關于相關盲法和脫落的具體報道。

1.5 統(tǒng)計學方法 以RevMan 5.3軟件中，計數(shù)數(shù)據(jù)是二分類變量，使用相對風險度(RR)和95%CI描述，如果總體RR=1，則繪制森林圖以比較對照組和治療組在不同程序中的總有效性，這意味著無效的垂直線與RR 95%CI相交，也就是說，對于兩組患者，不存在統(tǒng)計學意義。如果總體RR>1，則在森林圖中可以看到無效垂直線與RR 95%CI>1不相交。它落在菱形無效垂直線的右側，表示總有效率中治療組高于對照組。如果總體RR<1，則在森林圖中可以看到無效垂直線與RR 95%CI<1不相交，也就是落在菱形無效垂直線的左側，表明總有效率中治療組低于對照組。如果P<0.05，則表示比較兩組數(shù)據(jù)差異，統(tǒng)計學意義存在[6]。對于異質(zhì)性差異測試，使用I2和χ2測試進行評估。當I2<50%時，P>0.1，異質(zhì)性的統(tǒng)計意義不存在，使用固定效應模型進行薈萃分析；當P<0.1，I2>50%時，表明存在異質(zhì)性，使用隨機效應模型進行薈萃分析；當I2值和P值之間存在矛盾時，異質(zhì)性標準就是I2值。采用漏斗圖進行偏倚分析。

2 結果

2.1 納入文獻基本情況 經(jīng)初步檢查，共獲得192份文件(其中192份中文文獻和0份英文文獻)。在篩選和評估納入和排除標準后，最終納入了13篇RCT文獻。文獻篩選過程和結果如圖1所示。共涉及患者為657例，在各篇文獻中，比對對照組與治療組的性別、病程、年齡等一般資料，P>0.05，這是可比較的，并且基線是相似的。13篇文獻均評價了療效。盡管研究所納入的文獻中在療效評估標準中存在不同，但將其療效標準均為顯效、有效、痊愈、好轉，其臨床癥狀、實驗室診斷與體征均趨于好轉與改善，臨床癥狀、實驗室診斷、體征均無改善甚至加重即為無效評定。可以看出，有效的治療方法可以概括出顯效、有效、治愈和改善的效果，否則療效無效。將具有不同療效的病例數(shù)合并為一個二分類變量，并對13篇文獻的整體療效進行薈萃分析。納入研究的基本情況見表1。

圖1 文獻檢索流程

2.2 納入研究方法學質(zhì)量評價 見圖2。

2.3 偏倚分析 采用RevMan 5.3中的漏斗圖是橫坐標上的OR值，縱坐標是SE(log |OR|)。如果研究數(shù)據(jù)有偏差，則繪制的漏斗圖將是不對稱的。不對稱性越大，偏倚越明顯。偏倚分析漏斗圖見圖3。

3 分析

3.1 納入文獻綜合分析 國內(nèi)翻譯的Meta分析是一種薈萃分析，是對同一主題在特定條件下的各種演繹結果的綜合統(tǒng)計方法。目前，Mate分析被視為醫(yī)學獲取臨床證據(jù)的依據(jù)與來源，尤其是同質(zhì)性分析、高質(zhì)量的研究結果與RCT實際。本次研究中，用Cochrane評分質(zhì)量標準對文獻采取評估，所選文獻存在質(zhì)量不好的情況，且納入文獻的樣本量較少，長期臨床觀察較為缺少，記錄缺少具體，整體而言，在國內(nèi)的中文期刊中，長期且大樣本的隨機對照研究較為缺乏，應該強化這方面的研究，方便提供更合理且質(zhì)量好的科學研究。對于小兒肺炎的療效評價標準，3篇文獻[12,15,19]參照《中醫(yī)病癥診斷療效標準》。1篇文獻[7]參照《小兒肺炎防治方案》。1篇文獻[10]參照《中醫(yī)兒科學》。1篇文獻[18]參照《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉標準》。7篇文獻[8-9,11,13-14,16-17]自擬了療效評價標準。關于以上療效評價標準對臨床癥狀，體征和實驗室檢查結果的改進表明，這些標準已為大多數(shù)臨床醫(yī)生所認可，可用于臨床研究。

表1 納入研究基本情況

圖2 納入研究的質(zhì)量評價

圖3 偏倚分析漏斗圖

3.2 森林圖分析 納入的13篇文獻[7-19]已經(jīng)評估了治療組和對照組的總有效率。組之間的異質(zhì)性顯示：P=0.46，I2=0%。結論：各研究之間沒有顯著的異質(zhì)性。使用固定效應模型進行薈萃分析。合并效應量為OR=2.31，95%CI(1.82，2.93)，合并效應量的檢驗Z=6.88(P<0.000 01)。結論：麻杏石甘湯治療小兒肺炎總有效率優(yōu)于西藥組，見圖4。

3.3 漏斗圖偏倚分析 由于發(fā)表陽性研究成果的機會很多，比發(fā)表陰性研究成果的速度更快，而且人們更加關注陽性研究的結構，因此文獻的出版偏倚廣泛存在，對文獻偏倚的評估嚴重影響了真實性和可靠性。Meta結果的可靠性，對于發(fā)表偏見會產(chǎn)生重要意義。對于漏斗圖，將效應大小作為橫坐標，將精度測量值作為縱坐標。隨著樣本的估計精度值逐漸增多，漏斗寬度不斷變窄，并且樣本數(shù)量減少，使得預先估計的值具有較低的精度，分布在漏斗圖的底部。在相反的情況下，樣本量很大，因此預算值具有很高的準確性，分布在漏斗圖的頂部。漏斗圖的分布一旦不對稱，就表示存在偏差。本次研究結果可見，在倒漏斗圖的樣本中各散點圖不對稱分布表，表明偏倚存在，對其偏倚進行分析，可能與陽性結構具有較多發(fā)表機會存在相關性。

圖4 麻杏石甘湯加減與西藥治療小兒肺炎總有效率對比的Meta分析

4 討論

麻杏石甘湯的藥物組合物是麻黃、杏仁、石膏和甘草，麻黃作為君藥，主要作用是發(fā)汗和宣肺；石膏為臣藥，有明顯的瀉肺熱的效果。麻黃、石膏相伍，雖然麻黃辛溫，但石膏的辛寒蓋過辛溫，因此可以起到辛涼的作用；杏仁擔任佐藥，主要功效是宣利肺氣，可以幫助麻黃止咳平喘；甘草可以調(diào)和諸藥，因此為使藥。《傷寒論》中提到“發(fā)汗(下之)后，不可更行桂枝湯。汗出而喘，無大熱者”，這一癥狀采用麻杏石甘湯獲得了良好的治療效果[20]。且新冠肺炎疫情發(fā)生以來，國家衛(wèi)健委、各省衛(wèi)健委多次發(fā)布新冠肺炎診療方案，麻杏石甘湯及該方加減的中藥方劑被重點推薦。

在本研究中總共包括13個RCT研究。以麻杏石甘湯為治療組，西藥為對照組。兩者均用于治療兒童的肺炎，并進行了系統(tǒng)評價。得出的結論是麻杏石甘湯加減治療小兒肺炎總有效率高于西藥常規(guī)治療總有效率。但這13項臨床研究實驗，質(zhì)量相對較差。在該評估系統(tǒng)中，納入的研究成果以中文發(fā)表的論文為主，外文文獻對中西醫(yī)結合治病的研究極其匱乏且多數(shù)不符合對照要求，所以仍存在偏倚的可能性。同時，研究報告未顯示隨訪失敗的數(shù)量以及隨訪失敗的原因，隨訪失敗的原因包括未治療，隨訪失敗，停藥等。因此，無法精確估計隨訪偏差的損失。

綜上，麻杏石甘湯加減治療小兒肺炎與單一的西藥常規(guī)治療相比更加安全有效?；诂F(xiàn)有文獻中的研究方法仍不完善，建議在未來的臨床研究中，應進行更多的隨機雙盲對照試驗，從而為臨床實踐提供更有效的醫(yī)學論據(jù)。