王婷，萬星驛，張志華，王方杰，羅芳梅

(湖南省兒童醫(yī)院，湖南長沙 410007)

監(jiān)查員(clinical research associate，CRA)的定義：由申辦者任命并對申辦者負(fù)責(zé)的具備相關(guān)知識的人員，其任務(wù)是監(jiān)查和報告試驗的進(jìn)行情況和核實數(shù)據(jù)[1]。CRA是申辦者與研究者之間的主要聯(lián)系人，其工作目的是為了保證臨床試驗中受試者的權(quán)益受到保障，試驗記錄與報告的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整無誤，保證試驗遵循已批準(zhǔn)的方案和有關(guān)法規(guī)[1]。CRA有效履職是保證臨床試驗質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)，對有效保障我國上市藥品安全具有重要意義[2]。申辦者應(yīng)任命合格的CRA且能為研究者所接受[1]。臨床試驗機構(gòu)為臨床試驗活動的管理者或臨床試驗項目的直接管理者，應(yīng)加強對CRA的管理[3-6]。工作中筆者也發(fā)現(xiàn)CRA的履職情況對臨床試驗質(zhì)量影響非常大，CRA履職影響因素不但與其自身相關(guān)，也與申辦方及研究者等相關(guān)。因此，為提高臨床試驗質(zhì)量，保障上市藥品安全，我院應(yīng)用綜合干預(yù)策略，以促進(jìn)CRA在我院臨床試驗機構(gòu)有效履職。

1 資料與方法

2017年8-11月對CRA在我院臨床試驗機構(gòu)履職情況進(jìn)行問卷調(diào)查，分析CRA履職薄弱環(huán)節(jié)并制定綜合干預(yù)措施；2017年12月至2018年11月實施綜合干預(yù)措施；2018年12月至2019年3月對干預(yù)后CRA在我院臨床試驗機構(gòu)履職情況進(jìn)行再次問卷調(diào)查。以CRA履職情況的綜合評分為衡量標(biāo)準(zhǔn)，比較干預(yù)前后CRA在我院臨床試驗機構(gòu)履職的情況，以確認(rèn)干預(yù)措施的有效性。

1.1 問卷調(diào)查

分別于2017年8-11月(干預(yù)前)及2018年12月至2019年3月(干預(yù)后)對在我院開展監(jiān)查活動的CRA及對其工作情況熟悉的人員(如機構(gòu)人員、CRA領(lǐng)導(dǎo)等)進(jìn)行問卷調(diào)查。問卷內(nèi)容涉及被調(diào)查者人口學(xué)資料(如職位)及CRA履職情況，CRA履職情況包括CRA基本情況、組織管理及臨床監(jiān)查(臨床試驗質(zhì)量)三方面，其中CRA基本情況有8道題目、組織管理及臨床監(jiān)查(臨床試驗質(zhì)量)均有10道題目，CRA履職情況的量表采用Likert式5級分值評分法，非常同意、同意、一般、不同意、很不同意等評定分值依次為5、4、3、2、1分，采用綜合評分(即自評及他評所得評分的平均值)評價CRA履職情況[7]。通過綜合干預(yù)前問卷調(diào)查，分析CRA履職薄弱環(huán)節(jié)并制定綜合干預(yù)策略；以CRA履職情況的綜合評分為衡量標(biāo)準(zhǔn)，采用秩和檢驗比較干預(yù)后CRA在我院藥物臨床試驗機構(gòu)的履職情況。

1.2 履職薄弱環(huán)節(jié)

根據(jù)2017年8至11月CRA在我院履職情況問卷調(diào)查表的綜合評分，以綜合評分<4.00分為CRA履職薄弱環(huán)節(jié)判斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，分析我院開展監(jiān)查活動的CRA履職薄弱環(huán)節(jié)，見表1。

表1 我院開展監(jiān)查活動的CRA履職薄弱環(huán)節(jié)

1.3 綜合干預(yù)策略

CRA能否有效履職，除CRA自身因素外，組織管理因素也是影響CRA有效履職的重要因素。CRA是研究者與申辦方或合同研究組織(contract research organization，CRO)之間主要聯(lián)系人，研究者與申辦方或CRO也會反過來影響CRA履職情況，如監(jiān)查頻率主要由申辦方或CRO制定，臨床試驗由研究者按方案實施開展，由于研究者不但承擔(dān)繁重的臨床工作，還承擔(dān)繁重的科研、行政管理工作，所以能夠分配到臨床試驗項目中的時間變得相對不足。

針對CRA履職薄弱環(huán)節(jié)，我院臨床試驗機構(gòu)制定了綜合干預(yù)策略，期望通過1年干預(yù)后，CRA履職薄弱環(huán)節(jié)綜合評分≥4.00分。具體策略：(1)嚴(yán)把CRA準(zhǔn)入關(guān)，結(jié)合試驗方案重點考核CRA倫理相關(guān)知識，審核CRA監(jiān)查計劃，旨在保證CRA能勝任其工作；量化監(jiān)管CRA監(jiān)查活動的全過程、對CRA及申辦者或CRO進(jìn)行黑白名單管理，旨在促使CRA及申辦者(或CRO)重視監(jiān)查工作及臨床試驗質(zhì)量，CRA及時發(fā)現(xiàn)臨床試驗問題并對研究者進(jìn)行培訓(xùn)[8]。(2)采用項目服務(wù)外包模式聘用臨床研究協(xié)調(diào)員(clinical research coordinator，CRC)，在臨床試驗中協(xié)助研究者進(jìn)行非醫(yī)學(xué)性判斷的相關(guān)事務(wù)性工作[9]，以減輕研究者非醫(yī)學(xué)判斷事務(wù)，旨在保證研究者有更充足時間進(jìn)行醫(yī)學(xué)性判斷事務(wù)工作，保證受試者入組進(jìn)度。為保障CRC能有效履職，我院藥物臨床試驗機構(gòu)對研究者(包括CRC)進(jìn)行了準(zhǔn)入把關(guān)及全程監(jiān)管。在主要研究者(principal investigator，PI)授權(quán)研究者(包括CRC)職責(zé)前，機構(gòu)對研究者(包括CRC)資質(zhì)進(jìn)行審核，對研究者(包括CRC)進(jìn)行臨床試驗方案、藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范、機構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及制度等相關(guān)知識培訓(xùn)及考核。在PI授權(quán)研究者(包括CRC)職責(zé)后，機構(gòu)對研究者(包括CRC)的工作進(jìn)行量化管理，對CRC或臨床試驗現(xiàn)場管理組織(site management organization，SMO)進(jìn)行黑白名單管理。

1.4 綜合干預(yù)策略實施

2018年12月開始，我院臨床試驗機構(gòu)加強了對CRA及申辦者或CRO的監(jiān)管[8]，要求臨床試驗項目聘用CRC協(xié)助研究者進(jìn)行非醫(yī)學(xué)性判斷的相關(guān)事務(wù)性工作，并量化監(jiān)管研究者(包括CRC)，以提升CRA在我院臨床機構(gòu)有效履職，從而提高我院臨床試驗質(zhì)量。

2 結(jié)果

干預(yù)前，收集有效問卷50份，其中自評(調(diào)查對象職位為CRA)26份，他評(調(diào)查對象職位非CRA)24份；干預(yù)后，收集有效問卷29份，其中自評14份，他評15份。干預(yù)前后自評/他評的構(gòu)成比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.102，P>0.05)。本研究采用綜合評分對干預(yù)前后CRA履職情況進(jìn)行比較。采用Wilcoxon檢驗分析干預(yù)前后CRA履職評價指標(biāo)，結(jié)果顯示：干預(yù)后，CRA履職薄弱環(huán)節(jié)綜合評分均≥4.00分，均高于干預(yù)前(P均<0.05)，且CRA履職其他環(huán)節(jié)綜合評分均有不同程度的提升。見表2。

表2 干預(yù)前后CRA在我院臨床試驗機構(gòu)履職相關(guān)環(huán)節(jié)綜合評分比較 分

3 討論

3.1 問卷調(diào)查對象

本研究采用掃描二維碼形式進(jìn)行問卷調(diào)查，問卷調(diào)查對象為CRA、研究者、CRC、機構(gòu)人員、CRA主管等，均為調(diào)查時間內(nèi)正在我院開展項目的相關(guān)人員。綜合干預(yù)期間我院對項目立項質(zhì)量控制也更為嚴(yán)格，如臨床試驗方案、申辦方或CRO制定的監(jiān)查計劃、聘請CRC的合同等，所以這期間我院新立項目較少，加上部分項目在干預(yù)期間陸續(xù)結(jié)題或終止，導(dǎo)致了干預(yù)1年后再進(jìn)行問卷調(diào)查時在我院正開展項目較干預(yù)前減少。但干預(yù)前后自評與他評比例約為1∶1，且統(tǒng)計結(jié)果顯示干預(yù)前后調(diào)查對象職位CRA與非CRA比例比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，故本研究可以綜合評分對綜合干預(yù)前后CRA履職情況進(jìn)行比較。

3.2 CRA履職影響因素

綜合干預(yù)前調(diào)查結(jié)果表明，影響CRA有效履職的因素包括CRA基本能力及組織管理能力，因此需根據(jù)影響因素，制定相應(yīng)的干預(yù)策略。

由于GCP對于CRA的資質(zhì)無準(zhǔn)確界定，且CRA行業(yè)準(zhǔn)入缺少公認(rèn)門檻，為CRA的職業(yè)發(fā)展帶來了隱患，從而導(dǎo)致CRA流動性大、CRA在監(jiān)查過程中缺乏專業(yè)性及規(guī)范性，需提高CRA的資質(zhì)要求，進(jìn)而提高CRA整體專業(yè)素養(yǎng)，也是促使CRA有效履職的重要途徑[6]。考慮到以行政許可的性質(zhì)設(shè)置行業(yè)準(zhǔn)入門檻具有一定難度，有學(xué)者建議由藥物臨床試驗機構(gòu)對CRA進(jìn)行考核或發(fā)展第三方(如CRA行業(yè)協(xié)會)資格認(rèn)證的方式[6]。保證CRA資質(zhì)是申辦者與藥物臨床試驗機構(gòu)共同努力的方向，更需要政策的引導(dǎo)和支持[5]。CRA人數(shù)及訪視次數(shù)取決于臨床試驗的復(fù)雜程度和參與試驗的藥物臨床試驗機構(gòu)的數(shù)量[1]，申辦者或CRO需根據(jù)臨床試驗的特點制定具體化監(jiān)查計劃[10]?；谀壳皣鴥?nèi)及我院臨床試驗機構(gòu)CRA的基本情況，嚴(yán)把CRA準(zhǔn)入關(guān)，結(jié)合試驗方案重點考核CRA倫理相關(guān)知識，審核CRA監(jiān)查計劃，以保障CRA能勝任其工作[8]。量化監(jiān)管CRA監(jiān)查活動的全過程、對CRA及申辦者或CRO進(jìn)行黑白名單管理，旨在促使CRA及申辦者(或CRO)重視監(jiān)查工作及臨床試驗質(zhì)量，CRA及時發(fā)現(xiàn)臨床試驗問題并對研究者進(jìn)行培訓(xùn)[8]。

CRC是研究者中的一員[9]，其恰當(dāng)使用可保證試驗質(zhì)量[5，11-12]，減少受試者的脫落及失訪[5]、減少臨床試驗實施中的失誤[5]、保證受試者入組進(jìn)度及項目的順利進(jìn)行[11]、提高CRA監(jiān)查效率[12]。我院臨床試驗機構(gòu)的研究者工作繁重且均為兼職，由于編制限制，研究者全職從事臨床試驗具有難度。我院臨床試驗機構(gòu)可聘用優(yōu)秀的CRC協(xié)助研究者，監(jiān)管研究者(包括CRC)臨床試驗行為的全過程，對CRC及SMO進(jìn)行黑白名單管理，以促使研究者(包括CRC)能有效履職，從而提高受試者入組進(jìn)度、CRA監(jiān)查效率及臨床試驗質(zhì)量。

3.3 綜合干預(yù)效果

通過綜合干預(yù)，我院CRA履職薄弱環(huán)節(jié)的綜合評分由3.70～3.98分提升到4.38～4.69分，評價由“一般～同意”提升到“同意～非常同意”。干預(yù)后，CRA履職薄弱環(huán)節(jié)綜合評分均≥4.00分，均高于干預(yù)前(P均<0.05)，且CRA履職其他環(huán)節(jié)綜合評分均有不同程度的提升。結(jié)果表明，綜合干預(yù)可顯著促進(jìn)CRA在我院臨床試驗機構(gòu)的有效履職，初步達(dá)到了干預(yù)目的。

3.4 待改進(jìn)點

為保證數(shù)據(jù)完整、準(zhǔn)確、真實、可靠，臨床試驗中所有的觀察結(jié)果及發(fā)現(xiàn)的問題都應(yīng)加以核實，在數(shù)據(jù)處理的每一階段必須進(jìn)行質(zhì)量控制[1]。調(diào)查[13]結(jié)果顯示，64%的CRA抱怨臨床試驗機構(gòu)的質(zhì)控流于形式或僅注重試驗前后的資料收集和歸檔，忽略了試驗過程的監(jiān)管。隨著臨床試驗數(shù)量增加，全程綜合干預(yù)的工作難度也將隨之增加，這將對我們提出新的挑戰(zhàn)。臨床試驗管理系統(tǒng)(clinical trial management system，CTMS)可提高臨床試驗機構(gòu)的管理水平[14]。我院臨床試驗機構(gòu)如應(yīng)用CTMS，可在一定程度上提高工作效率，從而提高全程綜合干預(yù)的效率。