王楠星，楊鈺婷，樂衛(wèi)東

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 遼寧省神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，遼寧 大連 116011)

輕度腦損傷(mild traumatic brain injury，mTBI)常出現(xiàn)于跌倒損傷、競技運動、交通事故及戰(zhàn)場[1-2]，在所有腦損傷患者中約占70%[3]。目前成人腦損傷相關(guān)指南中，將損傷后影像學(xué)無異常、意識喪失(LOC)30 min以內(nèi)，意識精神狀態(tài)改變(AOC)不超過24 h、24 h內(nèi)GCS評分13～16稱為mTBI[4]，并可與腦震蕩相互替代使用。mTBI臨床癥狀輕微、恢復(fù)期短，影像學(xué)檢查無明確神經(jīng)系統(tǒng)損傷表現(xiàn)，易被醫(yī)生及患者忽視。近年研究發(fā)現(xiàn)，mTBI不僅可導(dǎo)致急性神經(jīng)系統(tǒng)損傷，而且與患者遠(yuǎn)期出現(xiàn)的認(rèn)知功能障礙存在一定關(guān)聯(lián)[5]。本文針對mTBI與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系及可能機制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 mTBI與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系

目前主流研究認(rèn)為mTBI是認(rèn)知功能障礙的危險因素之一。一項針對35萬退伍軍人的研究指出，mTBI患者認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險比為2.36～3.19，且與意識喪失時間呈劑量-反應(yīng)關(guān)系[2]。與mTBI相關(guān)的認(rèn)知功能障礙包括阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、慢性創(chuàng)傷性腦病(Chronic traumatic encephalopathy，CTE)以及其他認(rèn)知障礙類型。

1.1 mTBI與AD

AD是臨床中最常見的癡呆類型，以進(jìn)行性記憶減退和認(rèn)知障礙為主要表現(xiàn)[6]。目前多項動物實驗觀察到了mTBI使轉(zhuǎn)基因APP小鼠在行為學(xué)檢測中提前出現(xiàn)了學(xué)習(xí)記憶能力下降的表現(xiàn)，病理學(xué)可見皮層區(qū)提前出現(xiàn)Aβ聚集及tau磷酸化，因此提出mTBI可促進(jìn)AD的發(fā)展這一觀點[7-8]。但這種結(jié)論并沒有在臨床研究中得到可靠證實[9-11]。反觀動物研究中并沒有說明mTBI組與對照組的AD小鼠Aβ發(fā)生部位是否一致，而其他針對野生型小鼠的mTBI處理也發(fā)現(xiàn)了提前出現(xiàn)的病理聚集和認(rèn)知障礙表現(xiàn)[12-13]。因此，mTBI可直接促進(jìn)AD的進(jìn)程還是引起獨立的認(rèn)知功能障礙有待進(jìn)一步考究。此外，目前的臨床研究中，AD患者納入開始依賴病理及生物標(biāo)志物的支持，減少了誤診病例納入的可能性，使AD與mTBI的關(guān)聯(lián)不再密切。

1.2 mTBI與CTE

CTE常出現(xiàn)于運動員及軍人群體，最著名的病例如美國拳王穆罕默德·阿里。CTE的主要臨床表現(xiàn)為精神情緒異常、人格改變、認(rèn)知障礙、錐體系和錐體外系功能障礙等，其中認(rèn)知障礙常表現(xiàn)于中后期[14-16]。CTE與AD的病理變化有相似之處，但發(fā)生部位有所不同，AD的神經(jīng)纖維纏結(jié)常始發(fā)于大腦皮層Ⅴ和Ⅵ區(qū)，CTE則以淺層皮質(zhì)以及血管周圍為主[17-18]。CTE常由單次中、重度腦損傷引起，也可由反復(fù)多次的腦損傷導(dǎo)致，可以獨立存在于反復(fù)mTBI的患者中[18]，其與mTBI的相關(guān)性較為明確。

1.3 mTBI與其他類型癡呆

目前尚無流行病學(xué)研究表明mTBI與路易體癡呆、額顳葉癡呆等其他類型癡呆有相關(guān)性，但有反復(fù)腦損傷患者的尸檢出現(xiàn)的多種病理改變，包括路易小體形成、新皮質(zhì)型和海馬硬化，患者臨床癥狀特點為認(rèn)知障礙出現(xiàn)后即迅速惡化[19]，但這些病理結(jié)果是否與反復(fù)的mTBI相關(guān)未可知，但提示了mTBI引起認(rèn)知功能障礙的復(fù)雜性，其機制尚需進(jìn)一步探討明確。

2 mTBI導(dǎo)致認(rèn)知障礙的分子生物學(xué)機制

2.1 mTBI誘發(fā)腦代謝紊亂

mTBI可引起腦內(nèi)酶學(xué)改變，其結(jié)局通常為促進(jìn)Aβ生成、干擾能量代謝、影響重要神經(jīng)遞質(zhì)合成。與Aβ形成相關(guān)的酶包括β-分泌酶-1(BACE1)、早老素-1(presenilin-1，PS1)和整合素金屬蛋白酶10(ADAM10)，前二者可促進(jìn)Aβ生成，后者阻止Aβ產(chǎn)生。在動物實驗中，APP23/PS45小鼠在mTBI處理1個月后，其腦內(nèi)BACE1和PS1的表達(dá)增加，ADAM10的表達(dá)降低，從而使腦內(nèi)Aβ水平升高并提前出現(xiàn)神經(jīng)斑塊[8]。此外，mTBI可干擾小鼠腦內(nèi)能量代謝。mTBI處理后小鼠糖酵解相關(guān)酶如丙酮酸激酶(PK)、丙酮酸脫氫酶(PDH)出現(xiàn)明顯下降，而三羧酸循環(huán)相對增強，并且這種變化在小鼠海馬腦區(qū)尤為明顯[13, 20]。mTBI對能量代謝的影響可能與線粒體對損傷具有較高的敏感性相關(guān)，損傷后線粒體以減少產(chǎn)能作為自保，但這種機制會隨著損傷嚴(yán)重程度增加后出現(xiàn)不可逆[20]，而不同腦區(qū)對損傷敏感性不同的原因尚需進(jìn)一步探索。甲胺代謝通路也為mTBI可干擾通路之一，mTBI后小鼠血清內(nèi)膽堿，三甲胺-N-氧化物(TMAO)含量減低[8]。膽堿作為腦內(nèi)重要神經(jīng)遞質(zhì)，其減少與認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。雖然血清內(nèi)膽堿改變不能直接反映顱內(nèi)變化，但提示了mTBI對甲胺代謝的負(fù)面影響。值得注意的是，腦內(nèi)代謝的紊亂也可長期存在，重復(fù)mTBI可使這種紊亂持續(xù)時間延長、慢性化[21]。

2.2 mTBI誘發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)

炎癥作為癡呆發(fā)展的重要影響因素之一已被廣泛關(guān)注。腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞為主要免疫細(xì)胞，短期小膠質(zhì)細(xì)胞的活化有助于Aβ的清除，改善認(rèn)知，而長期的炎癥激活可導(dǎo)致其功能受損，反而加重Aβ的聚集和神經(jīng)元損傷[22]。動物研究中，單次的mTBI可使SD大鼠腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞向M1表型轉(zhuǎn)化的細(xì)胞因子和趨化因子明顯上調(diào)，重復(fù)的mTBI可以使上述現(xiàn)象持續(xù)時間延長，而M2表型轉(zhuǎn)化不占主導(dǎo)，使小鼠顱內(nèi)整體處于炎癥激活狀態(tài)，其中M1表型與加重癡呆病理相關(guān)，為多種因素導(dǎo)致癡呆加重的可能途徑之一[23-24]。小膠質(zhì)細(xì)胞的過度活化可使大腦皮質(zhì)處于長期免疫應(yīng)答狀態(tài)，反復(fù)腦損傷更趨于炎癥反應(yīng)的慢性化。重復(fù)mTBI大鼠在365天后，依舊可觀察到Iba-1陽性小膠質(zhì)細(xì)胞及濃密小膠質(zhì)細(xì)胞聚集[25]，這種腦內(nèi)炎癥慢性化在尸檢中也有所驗證[26]。目前關(guān)于單次mTBI是否可導(dǎo)致炎癥慢性化尚未有足夠依據(jù)，但重復(fù)的mTBI有更強的炎癥慢性化作用，這種慢性化可加重tau蛋白磷酸化，從而加重癡呆[27]。

2.3 mTBI與自噬

自噬為體內(nèi)清除衰老細(xì)胞器的模式之一，生理狀態(tài)下的自噬能夠維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，保持能量代謝平衡[28-30]。目前研究認(rèn)為，自噬在Aβ以及tau蛋白的清除中起到重要作用，自噬的降低可導(dǎo)致異常聚集的Aβ升高以及tau寡聚體形成，加重AD的病理進(jìn)程[30-31]。此外，自噬與TDP-43 TAR DNA/RNA結(jié)合蛋白43(TDP-43)的異常形成相關(guān)，TDP-43為細(xì)胞內(nèi)具有調(diào)節(jié)RNA功能的重要蛋白，但其異常聚集具有神經(jīng)毒性，自噬的減少可以增加TDP-43聚集從而損傷神經(jīng)[32]。mTBI可以使小鼠腦內(nèi)自噬明顯減少，使皮層和海馬區(qū)TDP-43增加[33]，可能與mTBI導(dǎo)致神經(jīng)損傷與認(rèn)知障礙發(fā)生相關(guān)。Wang等[34]應(yīng)用雷帕霉素激活自噬,觀察到mTBI小鼠較于非治療組于曠場中的認(rèn)知行為明顯改善，為mTBI后認(rèn)知功能障礙治療提供有力依據(jù)。

3 mTBI導(dǎo)致認(rèn)知障礙的病理生理學(xué)機制

3.1 mTBI誘發(fā)血腦屏障(blood-brain barrier,BBB)破壞

mTBI可導(dǎo)致BBB功能異常甚至破壞，尤其在反復(fù)出現(xiàn)的mTBI中更為明顯[35-36]。mTBI引起B(yǎng)BB破壞有兩種途徑：首先剪切力或暴力可直接損害BBB的完整性，這與損傷的類型以及部位相關(guān)；其次為mTBI誘導(dǎo)顱內(nèi)氧化應(yīng)激，血管炎癥，使神經(jīng)細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致BBB的破壞。其后果是血腦屏障通透性增強，巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞長期浸潤腦組織，促進(jìn)炎癥慢性化，同時使蛋白轉(zhuǎn)運功能障礙，導(dǎo)致Aβ蛋白不能被及時清除[37-39]。Adams等[40]觀察到高血壓小鼠模型在mTBI后的BBB破壞以及蛋白滲漏增加，使其后期的學(xué)習(xí)記憶障礙也更為突出，提示了mTBI導(dǎo)致BBB通透性的變化與認(rèn)知的相關(guān)性。

3.2 mTBI誘發(fā)腦白質(zhì)受損

mTBI對頭顱的機械力作用，尤其是旋轉(zhuǎn)剪切力可使腦內(nèi)出現(xiàn)彌漫性軸索損傷(diffuse axonal injury，DAI)，表現(xiàn)為腦內(nèi)灰質(zhì)白質(zhì)交界處、血管周隙、皮質(zhì)溝深處多灶性軸索斷裂[27,41]。單次或重復(fù)mTBI均可造成不同程度的DAI，在對大鼠的mTBI沖擊后，尾狀核、殼核和杏仁核出現(xiàn)受累，反復(fù)多次mTBI可使損傷進(jìn)一步累積到小腦、腦干及白質(zhì)束，并使小腦與海馬神經(jīng)連接減少[42]。mTBI所致DAI可損傷膽堿能纖維、微血管，并加重炎癥應(yīng)激反應(yīng)，成為促進(jìn)認(rèn)知功能障礙發(fā)展的潛在條件[43]。在尸檢中發(fā)現(xiàn)mTBI患者顱內(nèi)有廣泛的腦白質(zhì)受損以及長期的白質(zhì)變性[26, 43]，提示白質(zhì)損傷可出現(xiàn)慢性化改變，成為遠(yuǎn)期認(rèn)知障礙病理生理基礎(chǔ)。

3.3 mTBI誘發(fā)血流動力學(xué)異常

mTBI可通過激活交感神經(jīng)，使血管收縮、腦內(nèi)血流的減少[21,44]。Han等[45]利用縱向雙光子成像技術(shù)觀測到小鼠傷后0.5～6 h腦內(nèi)小動脈血管內(nèi)徑約收縮7%、血流速度減慢16%～20%，同時伴有毛細(xì)血管微血栓形成及清除現(xiàn)象。臨床中也有學(xué)者總結(jié)了經(jīng)顱多普勒觀測到的mTBI后腦內(nèi)血流動力學(xué)的紊亂，包括急性期創(chuàng)傷后的缺血改變，以及腦血管調(diào)節(jié)障礙表現(xiàn)[46]。腦血流改變可造成腦區(qū)一過性缺血缺氧，影響腦灌注，從而對大腦產(chǎn)生長期不良的影響。此外不同腦區(qū)對缺血敏感性不同，其中島葉背側(cè)為敏感性較高區(qū)域之一，該區(qū)域與認(rèn)知以及自主神經(jīng)系統(tǒng)功能相關(guān)，缺血可導(dǎo)致患者近期或長期的認(rèn)知障礙[47]。mTBI對腦膜淋巴管形態(tài)異常和腦膜淋巴功能亦存在負(fù)面影響，可嚴(yán)重?fù)p害大腦清除毒素的能力，這可能會導(dǎo)致AD和其他神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生，從而表現(xiàn)出認(rèn)知功能的損害[48]。

3.4 mTBI顱內(nèi)低氧狀態(tài)

Vacchiano等[49]對34例mTBI志愿者額葉腦血氧飽和度測定發(fā)現(xiàn)，在自然環(huán)境中，mTBI志愿者比對照組的額葉血氧飽和度低約3%。低氧為認(rèn)知功能障礙的獨立危險因素，我們前期的研究發(fā)現(xiàn)，慢性低氧可通過降低腦內(nèi)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3b (DNMT3b)的表達(dá)來降低基因組DNA甲基化的水平，并下調(diào)γ分泌酶組分(PS1，PEN2和NCT等)啟動子區(qū)域的甲基化水平，進(jìn)一步影響這些基因在蛋白水平的表達(dá)，從而加重成年AD轉(zhuǎn)基因模型動物腦內(nèi)老年斑的形成[50-54]。mTBI腦內(nèi)低氧機制尚未明確，目前考慮與腦血流灌注相關(guān)。高壓氧治療能夠顯著改善AD和輕度認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知表現(xiàn)[55]，這也為今后mTBI認(rèn)知障礙的干預(yù)和治療提供了有益的參考。

3.5 mTBI傷誘發(fā)睡眠障礙

有研究發(fā)現(xiàn)，mTBI患者出現(xiàn)睡眠障礙的風(fēng)險更高[56-57]。Ayalon等[58]評估了42位mTBI患者，其中15位(36%)患有晝夜生物節(jié)律睡眠障礙。而睡眠異常與認(rèn)知功能障礙之間亦存在緊密關(guān)聯(lián)。我們前期的研究發(fā)現(xiàn)，慢性睡眠障礙能夠加快和加重阿爾茨海默病病理進(jìn)程，并且引起野生型小鼠tau蛋白異常磷酸化和認(rèn)知損害[59-62]。mTBI或許為睡眠障礙的誘發(fā)因素，而睡眠障礙與認(rèn)知功能障礙互相促進(jìn)形成惡性循環(huán)。這些研究結(jié)果也為深入探討mTBI引起認(rèn)知功能障礙的腦機制和干預(yù)策略提供了重要的參考。

4 小 結(jié)

國內(nèi)外研究表明，mTBI對認(rèn)知功能障礙產(chǎn)生和促進(jìn)作用是確切的，其造成認(rèn)知功能障礙的類型主要以CTE為主，而其與AD的關(guān)聯(lián)性無論在動物實驗還是臨床實驗中均有待進(jìn)一步考證，與其他認(rèn)知障礙類型的相關(guān)性也需進(jìn)一步探索。mTBI通過引起Aβ聚集、tau蛋白高度磷酸化、NFTs以及TDP-43異常促進(jìn)認(rèn)知功能障礙的發(fā)生，其分子生物學(xué)機制包括代謝紊亂、炎癥激發(fā)、自噬平衡障礙等，而損傷導(dǎo)致的腦白質(zhì)損傷、血腦屏障破壞、微循環(huán)障礙以及低氧狀態(tài)為遠(yuǎn)期認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展打下基礎(chǔ)，及時人為干預(yù)，促進(jìn)穩(wěn)態(tài)恢復(fù)，可成為預(yù)防m(xù)TBI所致認(rèn)知功能障礙的有效措施。此外，mTBI所引起的睡眠異常可與認(rèn)知障礙產(chǎn)生惡性循環(huán)，從而加速認(rèn)知功能障礙的發(fā)生和發(fā)展。目前針對mTBI機制的研究多集中于動物實驗，其處理方法及檢測時間的不同導(dǎo)致結(jié)果存在一定的異質(zhì)性，因此需要更加統(tǒng)一的處理條件來探索創(chuàng)傷后顱內(nèi)分子生物學(xué)動態(tài)變化。臨床由于倫理限制，多集中于探索體液內(nèi)各類分子物質(zhì)的改變，從而對腦內(nèi)狀態(tài)做出一定的推測，而由于個體經(jīng)歷mTBI的差異，使實驗入組對象難以統(tǒng)一。因此，在未來的研究中，增加動物實驗的樣本量及時間跨度，嚴(yán)格把控臨床患者的納入標(biāo)準(zhǔn)為進(jìn)一步探索mTBI與認(rèn)知功能障礙相關(guān)性和機制的必要措施。