李 婧，呂曉培，梁曉雪，習(xí)玉芳，盧海麗，李 虹，張 斌，康 梅，楊愛(ài)叢，王聰杰

(石家莊市人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科三病區(qū)，河北 石家莊 050011)

急性腦梗死(acute ischemic stroke，AIS)是臨床的常見(jiàn)病，小卒中是一種癥狀較輕的腦梗死，但有些小卒中的病因?yàn)榇髣?dòng)脈粥樣硬化型，發(fā)病機(jī)制為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊阻塞穿支(CISS分型)[1]。重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)是卒中指南推薦的、美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的腦梗死超早期的一線治療藥物[2]，其應(yīng)用的療效和安全性需經(jīng)過(guò)專業(yè)評(píng)估。對(duì)于小卒中患者，醫(yī)生多因患者入院時(shí)病情輕不予其溶栓治療，傳統(tǒng)給予阿司匹林單一療法，但仍有小部分患者出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化[3]。本研究以發(fā)病3 h內(nèi)就醫(yī)的載體動(dòng)脈堵塞穿支型小卒中患者為研究對(duì)象，對(duì)靜脈溶栓聯(lián)合雙重抗血小板聚集的治療效果及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，并分析治療中的不良反應(yīng)，為臨床診治小卒中提供一定的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年1月至2019年9月間發(fā)病3 h內(nèi)就診于石家莊市人民醫(yī)院的小卒中患者200例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《2018急性缺血性卒中早期治療指南》中腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)發(fā)病3 h內(nèi)的小卒中患者，發(fā)病時(shí)的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale, NIHSS)評(píng)分≤4分，經(jīng)評(píng)估符合rt-PA的溶栓標(biāo)準(zhǔn)；(3)發(fā)病前患者改良Rankin量表(mRS)評(píng)分≤1分；(4)通過(guò)頭顱血管核磁影像學(xué)檢查確定患者責(zé)任載體動(dòng)脈有斑塊，狹窄度≥50%；(5)排除遺傳因素等其它原因引起的腦梗死；(6)患者或家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者合并嚴(yán)重心、肝、肺、腎功能不全者；(2)有血液病或凝血功能障礙者；(3)昏迷患者；(4)既往有出血性疾病史；(5)存在應(yīng)激性潰瘍、消化道出血者；(6)嚴(yán)重感染。

200例患者均經(jīng)頭顱血管檢查證實(shí)其發(fā)病機(jī)制為載體動(dòng)脈阻塞穿支。根據(jù)治療方法不同分為兩組：觀察組118例，對(duì)照組82例。

兩組患者的一般資料見(jiàn)表1。兩組患者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病情況、治療前NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分、Barthel指數(shù)(Barthel index, BI)及發(fā)病-溶栓治療時(shí)間(OTT時(shí)間)等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05。

1.2 治療方法

觀察組以重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物(商品名：愛(ài)通立，國(guó)藥準(zhǔn)字S20110052 50 mg/瓶)0.9 mg/kg(最大劑量為90 mg)靜脈滴注，總量10%于1 min內(nèi)靜脈推注，其余劑量于60 min內(nèi)勻速靜脈泵入[5]；實(shí)施治療24 h后排查沒(méi)有產(chǎn)生腦出血，再給予口服阿司匹林腸溶片100 mg 1次/晚及氯吡格雷75 mg 1次/早的雙重抗血小板聚集治療，連續(xù)服用3周后單獨(dú)服用阿司匹林 100 mg 1次/晚，長(zhǎng)期維持。

對(duì)照組實(shí)施rt-PA靜脈溶栓治療(按0.9 mg/kg給藥，最多不超過(guò)90 mg，總量10%于1 min內(nèi)靜脈推注，其余劑量于60 min內(nèi)勻速靜脈泵入[5])，24 h后排查未出現(xiàn)腦出血后，囑其口服阿司匹林腸溶片100 mg 1次/晚，無(wú)間斷口服，隨訪觀察均為3個(gè)月。

表1 兩組患者一般資料比較

參照《中國(guó)缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南》[6]，所有受試者入院后均給予常規(guī)的吸氧、降脂固斑、營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞、改善循環(huán)、清除自由基、建立側(cè)支循環(huán)開(kāi)放等治療。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

采用NIHSS評(píng)分對(duì)腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，以NIHSS評(píng)分≤4分作為小卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。根據(jù)患者治療后24 h、72 h和1周的NIHSS評(píng)分變化程度判定療效。療效評(píng)價(jià)：治療后1周NIHSS評(píng)分下降 91%及以上者為基本治愈，評(píng)分下降 46%～90%為顯著進(jìn)步，評(píng)分下降 18%～45%為進(jìn)步，評(píng)分下降<18%為無(wú)效；顯效率=(基本治愈+顯著進(jìn)步)/總例數(shù)×100%；總有效率=(基本治愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步)/總例數(shù)×100%。

在發(fā)病1周及2周時(shí)比較兩組的BI指數(shù)評(píng)分，對(duì)患者日常生活活動(dòng)的功能狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估，評(píng)分越高，其日常生活能力越好。采用mRS評(píng)分量表評(píng)價(jià)兩組患者治療后2周、3個(gè)月的殘障程度，分?jǐn)?shù)越低，其殘障程度越低[8]。同時(shí)觀察兩組治療過(guò)程中有無(wú)牙齦出血、惡心嘔吐、消化道出血及腦出血等不良反應(yīng)，并統(tǒng)計(jì)患者發(fā)病3個(gè)月內(nèi)的卒中復(fù)發(fā)率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的數(shù)據(jù)資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表達(dá)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示。組間比較采用t檢驗(yàn)或者χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前及治療后24 h、72 h和1周的NIHSS評(píng)分比較

治療前，兩組NIHSS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后24 h，兩組患者的NIHSS評(píng)分均降低，差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，觀察組患者NIHSS評(píng)分下降幅度明顯高于對(duì)照組，在治療后72 h和1周，兩組評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05，見(jiàn)表2。

表2 治療前后兩組NIHSS評(píng)分對(duì)比

2.2 兩組治療后1周時(shí)療效評(píng)價(jià)

兩組經(jīng)過(guò)1周治療后其顯效率和總有效率如表3所示，觀察組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

表3 兩組治療1周時(shí)患者療效比較

2.3 兩組治療前及治療后1周、2周的BI指數(shù)評(píng)分比較

治療后1周、2周兩組間BI指數(shù)評(píng)分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后BI指數(shù)評(píng)分對(duì)比

2.4 兩組治療前及治療后2周、3個(gè)月的mRS評(píng)分比較

兩組間治療后2周、治療后3個(gè)月兩組間mRS評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P均<0.05，見(jiàn)表5。

表5 觀察組與對(duì)照組兩組治療前后mRS評(píng)分對(duì)比分)

2.5 觀察組與對(duì)照組不良反應(yīng)比較

兩組患者發(fā)生的不良反應(yīng)主要有牙齦出血、惡心嘔吐、消化道出血等，見(jiàn)表6。兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組均無(wú)腦出血、肝腎功能損害、肉眼血尿、過(guò)敏反應(yīng)、皮膚黏膜出血、死亡等事件發(fā)生。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

2.6 兩組發(fā)病3個(gè)月內(nèi)卒中復(fù)發(fā)率比較

發(fā)病3個(gè)月內(nèi)，觀察組患者卒中復(fù)發(fā)率(1.7%)遠(yuǎn)小于對(duì)照組(6.1%)，χ2=4.02，P=0.034。

3 討 論

急性腦梗死(acute cerebral infarction，AIS)主要是指由于血栓堵塞腦動(dòng)脈而發(fā)生的腦組織缺血缺氧性改變，其發(fā)病率高，是目前全球首位致死致殘?jiān)?，隨著缺血時(shí)間延長(zhǎng)，缺血中心區(qū)的變性壞死隨之?dāng)U大，缺血5～6 min即發(fā)展為不可逆腦細(xì)胞死亡，但若及時(shí)恢復(fù)血流供應(yīng)則可促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[9]。目前，雖然存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，但通常采用rt-PA藥物進(jìn)行溶栓[10]，早期溶栓治療AIS的作用機(jī)制在于通過(guò)在短時(shí)間內(nèi)有效促進(jìn)血栓溶解，并對(duì)血栓形成產(chǎn)生抑制作用，幫助血管再通，另外有效預(yù)防缺血再灌注造成的損傷，并能促進(jìn)側(cè)支循環(huán)開(kāi)放，防止腦梗死面積的擴(kuò)大[11]，治療期內(nèi)充分地反映出神經(jīng)元缺血至死亡的變化過(guò)程，通常在4.5 h以內(nèi)，因此AIS的處理應(yīng)最大程度減少院外時(shí)間和院內(nèi)時(shí)間，使患者能夠在發(fā)病4.5 h內(nèi)盡早地實(shí)施rt-PA靜脈溶栓治療[12-14]。

除溶栓外，抗血小板治療也是重要治療方案，應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的治療已取得了肯定性的數(shù)據(jù)支撐，聯(lián)合應(yīng)用抗血小板藥物可能通過(guò)不同的途徑聯(lián)合更有效地阻止血栓擴(kuò)大進(jìn)展及血栓蔓延，從而改善臨床癥狀及預(yù)后[15-16]。

中國(guó)缺血性腦卒中亞型分型(CISS分型)將腦梗死分為5型，首次將卒中病因和發(fā)病機(jī)制同時(shí)考慮在內(nèi)，強(qiáng)調(diào)了腦梗死的病理生理機(jī)制，從而為個(gè)體化治療及預(yù)防提供依據(jù)。其病因分型為載體動(dòng)脈有動(dòng)脈粥樣硬化斑塊或狹窄，或其近端腦大動(dòng)脈有易損斑塊或粥樣硬化性狹窄>50%，此種病因?qū)е碌腘IHSS評(píng)分≤4分的神經(jīng)功能缺損程度較輕的梗死灶[1]。對(duì)于小卒中，傳統(tǒng)的抗血小板治療方案為阿司匹林單一治療。此類小卒中患者雖然病情較輕、癥狀及體征不明顯，但是部分小卒中患者的發(fā)病存在大血管的狹窄、堵塞等現(xiàn)象，容易導(dǎo)致病情進(jìn)展、惡化，不但增加了治療難度，更嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[17]。目前影像學(xué)檢查頭頸CTA、MRA、DSA對(duì)此類動(dòng)脈可較為精確地評(píng)估大血管的狹窄情況，檢出率高[18]。該類型小卒中的病情惡化發(fā)生可能與穿支動(dòng)脈開(kāi)口處動(dòng)脈粥樣斑塊進(jìn)展、破裂，局部血栓形成及進(jìn)展造成腦缺血缺氧性病變及炎性應(yīng)激反應(yīng)等相關(guān)[19]，因此傳統(tǒng)的僅靠阿司匹林的治療方法受到了質(zhì)疑，近年來(lái)很多醫(yī)院開(kāi)始對(duì)輕型缺血性卒中患者實(shí)施靜脈溶栓或雙重抗血小板治療方案[20]。有研究者認(rèn)為溶栓序貫雙重抗血小板聚集治療存在可能增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)[21]，本研究主要觀察rt-PA靜脈溶栓聯(lián)合雙重抗血小板聚集治療對(duì)此類小卒中的療效及安全性。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后24 h NIHSS評(píng)分與對(duì)照組比較差異不明顯，但在治療后72 h和1周的NIHSS評(píng)分均比對(duì)照組低，治療1周時(shí)其顯效率和總有效率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；說(shuō)明觀察組經(jīng)治療后神經(jīng)功能缺損程度恢復(fù)更好。兩組經(jīng)過(guò)治療后1周、2周，其BI評(píng)分均逐漸升高，觀察組BI評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)；說(shuō)明觀察組經(jīng)治療后患者的日常生活能力更好；治療2周及3個(gè)月以后，觀察組mRS評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；說(shuō)明觀察組AIS患者的殘障程度更低。兩組的不良反應(yīng)、并發(fā)癥發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；此外，觀察組患者復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，分別為1.7%及6.1%(P<0.05)。以上數(shù)據(jù)表明：rt-PA靜脈溶栓后序貫阿司匹林腸溶片、氯吡格雷雙重抗血小板聚集的治療方案對(duì)于載體動(dòng)脈阻塞穿支型小卒中腦梗死的療效更高、能提高患者日常生活能力、可有效減輕患者的殘疾程度及預(yù)后，未見(jiàn)惡性腦出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，僅有少量的牙齦、黏膜出血等不良反應(yīng)。同時(shí)，本研究亦證明溶栓聯(lián)合雙重抗血小板聚集治療使卒中復(fù)發(fā)率降低，提示此種治療方案有利于卒中二級(jí)預(yù)防，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

總之，對(duì)于載體動(dòng)脈堵塞穿支型小卒中患者，靜脈溶栓后短期雙重抗血小板治療能極大的改善患者良好結(jié)局，提升治療效果，減少卒中復(fù)發(fā)，同時(shí)不增加患者的不良反應(yīng)。但目前小卒中患者溶栓率仍然較低[22]，因此需要更加細(xì)致的工作，以使更多的小卒中患者通過(guò)靜脈溶栓聯(lián)合雙重抗血小板聚集治療獲益。