邵閃閃，徐峰

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，鄭州450052

胃癌是我國(guó)最常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，病死率在全球惡性腫瘤中位居第二［1］。由于胃癌起病隱匿，多數(shù)患者就診時(shí)病情已經(jīng)進(jìn)展至晚期。目前臨床對(duì)于晚期胃癌的治療以多西他賽、白蛋白結(jié)合型紫杉醇等常規(guī)藥物化療為主［2］，但隨療程進(jìn)行、患者耐藥率逐漸增加，治療效果不佳。目前臨床上尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的后續(xù)接替治療方案。在癌癥進(jìn)展過(guò)程中可生成大量病理性血管，目前阿帕替尼等抗血管生成藥物［3］已廣泛用于晚期胃癌的治療中。近年，基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Immune Checkpoint Inhibitor，ICI）的免疫治療方法快速發(fā)展，已成為治療晚期胃癌的一種新選擇。最新研究發(fā)現(xiàn)，卡瑞利珠單抗（抗PD-1單抗）等ICI單藥用于晚期胃癌的治療效果較好［4］。免疫治療方法聯(lián)合其他治療方法是否會(huì)提高腫瘤應(yīng)答率，有效改善晚期腫瘤患者的預(yù)后已經(jīng)成為目前的研究熱點(diǎn)［5-6］。目前，關(guān)于卡瑞利珠單抗聯(lián)合抗血管生成藥物治療晚期胃癌的研究報(bào)道較少。我們采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療了17例晚期胃癌患者，并觀察其治療效果及安全性?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年7月—2020年10月間鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的胃癌患者26 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)確診胃癌（Gastric Cancer，GC）/胃食管交界癌（Esophagogastric Junction Cancer，EGJC），TNM 分期Ⅳ期；②既往化療失??；③ECOG 評(píng)分0～2 分；④治療方案為卡瑞利珠單抗單藥或聯(lián)合阿帕替尼；⑤骨髓儲(chǔ)備、肝腎、凝血功能等無(wú)明顯異常；⑥臨床資料及隨訪完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有其他原發(fā)腫瘤；②心肺或肝腎功能衰竭、伴隨嚴(yán)重并發(fā)癥。本研究取得了患者及家屬知情同意，且獲得了我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。26例患者中男16例、女10 例，中位年齡為56 歲（31～71 歲）；腫瘤原發(fā)于胃食管連接部11 例（42.3%）、胃部15 例（57.7%）；病理分級(jí)為低分化20 例（76.9%）、中-高分化6 例（23.1%）；根據(jù)Lauren 分型標(biāo)準(zhǔn)將腫瘤分為腸型、彌漫型、混合型分別為6（23.1%）、14（53.8%）、6 例（23.1%）；腫瘤出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移10例（38.5%）；既往接受過(guò)胃切除術(shù)治療3 例（11.5%），未曾接受過(guò)胃相關(guān)手術(shù)23 例（88.5%）；既往行3 次及以上的系統(tǒng)化療者6 例（23.1%），行2 次系統(tǒng)化療治療者20 例（76.9%）；26 例患者中9 例（對(duì)照組）采用卡瑞利珠單抗單藥治療，17 例（觀察組）采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療，二組基線臨床資料具有可比性。

1.2 觀察組、對(duì)照組治療方法 9 例患者采用卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）200 mg 靜脈滴注治療，3周/次。17 例患者在卡瑞利珠單抗治療的基礎(chǔ)上加用甲磺酸阿帕替尼250 mg口服，1次/天，若出現(xiàn)患者無(wú)法耐受的嚴(yán)重不良反應(yīng)，減量、停藥及對(duì)癥處理。

1.3 療效評(píng)價(jià) 二組治療前均常規(guī)檢測(cè)血常規(guī)、凝血功能等生化指標(biāo)并行增強(qiáng)CT、胃鏡等檢查，治療2個(gè)療程后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.1［7］版本評(píng)估臨床療效。療效評(píng)估分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）/總病例數(shù)×100%，DCR（disease control rate，疾病控制率）=（CR+PR+SD）/總病例數(shù)×100%。無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）定義為自聯(lián)合治療起到疾病觀察到進(jìn)展或最后一次隨訪時(shí)間，以先到者為準(zhǔn)?？偵嫫冢╫verall survival，OS）定義為自聯(lián)合治療起到死亡時(shí)間或最后一次隨訪時(shí)間。采用美國(guó)國(guó)家癌癥研究所《不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)》5.0 版評(píng)估不良事件（adverse events，AEs）并分級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以%表示，采用Fisher 精確檢驗(yàn)和Wilcoxon秩和檢驗(yàn)對(duì)基線資料進(jìn)行兩組間差異分析；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，生存曲線的比較采用log-rank 檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

觀察組完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）分別為1、3、10、3 例，ORR、DCR 分別為23.5%、82.4%，mPFS、mOS 分別為3.1、12.1個(gè)月（95%CI：2.505～3.695，10.724～13.476），治療后出現(xiàn)高血壓、蛋白尿、肝功異常、貧血、手足綜合征分別為2、2、2、1、1 例。對(duì)照組治療后CR、PR、SD、PD分別為0、2、3、4例，ORR、DCR分別為22.2%、55.6%，mPFS、mOS 分別為2.1、9.6 個(gè)月（95%CI：1.516～2.684，4.888～14.312），治療后1例出現(xiàn)三級(jí)不良反應(yīng)貧血。

與對(duì)照組比較，觀察組患者的生存期長(zhǎng)（P＜0.05）。

3 討論

阿帕替尼作為一種小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑，可抑制腫瘤新生血管的生成。一項(xiàng)阿帕替尼用于二線化療失敗晚期GC/EGJC 患者的研究顯示mPFS 為2.6 個(gè)月，mOS 為6.5 個(gè)月［3］。而本研究觀察到的26 例患者mPFS為2.8個(gè)月，mOS為11.2個(gè)月，療效良好，提示了免疫治療作為繼抗血管生成治療后的另一有效方式。一項(xiàng)將帕博利珠單抗用于不可切除的晚期或復(fù)發(fā)GC/EGJC 患者的研究顯示ORR 為16.4%，mPFS為2.0 個(gè)月，mOS 為5.6 個(gè)月。另一項(xiàng)研究［4］將卡瑞利珠單抗用于治療晚期GC/EGJC，其ORR 為23.3%，DCR 為43.3%，mPFS 為2.0 個(gè)月。這些與本研究觀察到的9 名患者使用卡瑞利珠單抗單藥的結(jié)果相似，其ORR 為22.2%，DCR 為55.6%，mPFS為2.1 個(gè)月，mOS 為9.6 個(gè)月。而ICI 聯(lián)合抗血管生成治療對(duì)于晚期胃癌患者也是一種全新選擇［8］。FUKUOKA等［6］評(píng)估Nivolumab聯(lián)合Regorafenib用于不可切除晚期胃癌患者的研究中mOS為12.3個(gè)月。XU 等［9］研究了卡瑞利珠單抗與阿帕替尼聯(lián)合治療晚期GC/EGJC，其DCR 為78.3%，mPFS 為2.9 個(gè)月，mOS 為11.4 個(gè)月，并表明阿帕替尼的最佳劑量為250 mg。而本研究觀察到的使用卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療的17例患者ORR為23.5%，DCR為82.4%，mPFS為3.1個(gè)月，mOS為12.1個(gè)月，也提示了ICI聯(lián)合抗血管生成藥物治療晚期GC/EGJC 具有良好的療效。

本研究觀察到的聯(lián)合組療效優(yōu)于卡瑞利珠單抗單藥組。這可能和抗PD-1/PD-L1 與抗血管生成劑的聯(lián)合治療表現(xiàn)出比抗PD-1/PD-L1 單一療法更有效的抗腫瘤活性，與免疫檢查點(diǎn)激活，T 淋巴細(xì)胞恢復(fù)對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊并促進(jìn)免疫抑制相關(guān)［10］。阿帕替尼能夠緩解組織缺氧、增加CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)［11］，抑制腫瘤新生血管生成并誘導(dǎo)扭曲血管正?；厮苣[瘤微環(huán)境，助力腫瘤細(xì)胞表面PD-L1高表達(dá)［12］，減緩腫瘤生長(zhǎng)，發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。本研究聯(lián)合用藥患者中出現(xiàn)1 例CR，而該患者EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）檢測(cè)為陽(yáng)性，這表明EBV 陽(yáng)性腫瘤可能對(duì)ICI 治療有較強(qiáng)反應(yīng)。EBV 是一種人類皰疹病毒，是鼻咽癌的主要致病因素，研究發(fā)現(xiàn)EBV 感染還與淋巴瘤、胃癌等有關(guān)。EBV 陽(yáng)性胃癌的一個(gè)特征是易浸潤(rùn)至粘膜下層，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，其獨(dú)特的基因組畸變及臨床病理特征使其對(duì)免疫療法有著較高的應(yīng)答。KIM 等［13］報(bào)道患有EBV 陽(yáng)性腫瘤的患者均通過(guò)帕博利珠單抗達(dá)到CR/PR。KONO等［14］指出EBV 陽(yáng)性的胃癌患者中，EBV 將自身作為靶標(biāo)靶向殺傷癌細(xì)胞，癌組織CD8+T 細(xì)胞浸潤(rùn)現(xiàn)象與癌細(xì)胞表達(dá)PD-L1 存在相關(guān)性。在此基礎(chǔ)上，有研究［15］指出胃癌患者的預(yù)后與組織中PD-1/PD-L1的表達(dá)相關(guān)，PD-L1 高表達(dá)患者生存率優(yōu)于陰性患者。

本研究中聯(lián)合治療組嚴(yán)重不良反應(yīng)主要為高血壓（11.8%）、蛋白尿（11.8%）、肝功異常（11.8%）、貧血（5.9%）、手足綜合征（5.9%），在單藥治療組主要為貧血（11.1%），與研究［4，9］報(bào)道的不良反應(yīng)的發(fā)生率相仿，證明了此二種治療方法良好的耐受性及安全性。聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率雖較單藥組稍高，可能與阿帕替尼常見(jiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生相關(guān)，但均在對(duì)癥處理后緩解，表明了聯(lián)合用藥藥物毒性安全可控。皮膚毛細(xì)血管增生癥是卡瑞利珠單抗治療過(guò)程中普遍存在的與免疫藥效相關(guān)的不良反應(yīng)，在治療期間和治療后可觀察到自發(fā)消退，本研究中發(fā)生率略低，可能與樣本量較小且我們事先進(jìn)行常規(guī)預(yù)處理有關(guān)。有研究［16］指出，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼可在一定程度上降低皮膚毛細(xì)血管增生癥的發(fā)生率。

但本研究尚存在一定的局限性。首先，由于本研究是單中心回顧性研究，納入樣本量較少，隨訪采用查閱病歷、電話進(jìn)行，且并非所有患者都進(jìn)行了潛在的相關(guān)生物標(biāo)志物檢測(cè)，可能影響數(shù)據(jù)的代表性并對(duì)結(jié)果造成某些偏倚。其次是聯(lián)合治療的結(jié)合時(shí)間與應(yīng)用劑量。阿帕替尼會(huì)促進(jìn)PD-L1的表達(dá)并減輕免疫抑制，但這種免疫調(diào)節(jié)作用具有時(shí)間依賴性［17］。基于此點(diǎn)，我們將兩者同時(shí)進(jìn)行以增強(qiáng)協(xié)同作用，但同時(shí)治療可能會(huì)產(chǎn)生更大毒性引起嚴(yán)重不良反應(yīng)。所以之后需要探尋此聯(lián)合治療的最佳應(yīng)用方法。

綜上所述，卡瑞利珠單抗單藥與聯(lián)合阿帕替尼治療晚期胃癌療效顯著且安全可控，聯(lián)合治療可能使患者受益更大。因此，未來(lái)需要進(jìn)一步開(kāi)展前瞻性多中心大樣本的研究以證明此治療的安全性與有效性，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。