饒克成 郭京立 王明國 蔡春雨

南陽市第二人民醫(yī)院，河南 南陽 473000

顱腦腫瘤以顱內(nèi)壓增高和局灶性癥狀為主要表現(xiàn)，往往病情嚴(yán)重且兇險(xiǎn)，具有較高的病死率，若不及時(shí)治療，病情可進(jìn)行性發(fā)展并惡化，嚴(yán)重影響患者生命健康和生存質(zhì)量[1]。既往臨床大多依據(jù)影像學(xué)檢查和格拉斯哥預(yù)后評分(Glasgow outcome scale，GOS)判斷顱腦腫瘤患者的預(yù)后情況，然而均不能對患者腦細(xì)胞損害的程度進(jìn)行較好地反映，且難以準(zhǔn)確地預(yù)見病情的轉(zhuǎn)歸[2]。因此，有必要尋求更加準(zhǔn)確、有效、評估價(jià)值高的客觀指標(biāo)預(yù)測顱腦腫瘤患者的預(yù)后，以便采取針對性的防治措施。血清神經(jīng)元特異性稀醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)和髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)是與顱腦腫瘤患者預(yù)后具有密切聯(lián)系的指標(biāo)，其中NSE在神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中特異性存在，可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)[3]；MBP可反映神經(jīng)細(xì)胞的凋亡程度，二者均已被證實(shí)可作為潛在的腦損傷標(biāo)志物[4]。紅細(xì)胞分布寬度(red cell distribution width，RDW)是血常規(guī)檢查指標(biāo)之一，主要用于鑒別貧血類型，但近年來有文獻(xiàn)報(bào)道該指標(biāo)可用于腦血管疾病和重癥顱腦外傷患者的預(yù)后評估[5]。目前關(guān)于NSE、MBP及RDW在顱腦腫瘤預(yù)后評估方面的研究鮮見報(bào)道，基于此，本研究探討顱腦腫瘤患者血清NSE、MBP、RDW與預(yù)后的相關(guān)性。

1 資料與方法

1．1一般資料選取2017-01—2019-01收治于南陽市第二人民醫(yī)院的200例顱腦腫瘤患者為研究對象，對患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析。其中男112例，女88例；年齡22～68歲，平均56.15歲。患者以惡心、嘔吐、頭暈、頭痛等為主要臨床表現(xiàn)，腫瘤類型為腦膜瘤56例，膠質(zhì)瘤102例，聽神經(jīng)瘤42例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合顱腦腫瘤的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)均接受開顱手術(shù)治療；(3)年齡18～70歲；(4)患者入院后均進(jìn)行血清NSE、MBP及RDW檢查，并進(jìn)行1 a隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近3個(gè)月存在嚴(yán)重感染、腦部創(chuàng)傷者；(2)帕金森病患者；(3)臨床資料不完整、精神和意識(shí)障礙者；(4)合并嚴(yán)重肝功能障礙、出血性疾病、免疫系統(tǒng)疾病及其他惡性腫瘤者；(5)術(shù)后感染、術(shù)后7 d內(nèi)非手術(shù)原因死亡患者。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，研究內(nèi)容設(shè)計(jì)符合《世界赫爾辛基宣言》。

1.2方法

1．2．1 治療方法：依據(jù)術(shù)前CT掃描結(jié)果選擇切口位置，沿腫瘤輪廓由腦溝部位切開皮質(zhì)，采取顯微鏡下腫瘤切除術(shù)，術(shù)中注意保護(hù)正常腦組織。切除完畢后，充分止血并常規(guī)關(guān)顱。術(shù)后根據(jù)患者病情和經(jīng)濟(jì)能力進(jìn)行全腦放、化療和靶向治療。本組患者手術(shù)由同一組外科醫(yī)師完成，顱內(nèi)腫瘤均切除徹底。術(shù)后進(jìn)行1 a隨訪，隨訪截止至2019-12-30，所有患者完成隨訪，無缺失。

1．2．2 預(yù)后結(jié)局判斷標(biāo)準(zhǔn)：入組患者經(jīng)1 a隨訪后采用GOS評分判斷預(yù)后結(jié)局，評分標(biāo)準(zhǔn)[7]：(1)1分：死亡；(2)2分：植物生存狀態(tài)，僅有最小反應(yīng)，如隨著睡眠或清醒周期，眼睛能睜開；(3)3分：重度病殘，患者意識(shí)清楚，但日常生活需要照料；(4)4分：輕度病殘，但患者意識(shí)清楚，可獨(dú)立生活，能在保護(hù)下工作；(5)5分：恢復(fù)良好，患者雖有輕度精神障礙，但意識(shí)清楚，能恢復(fù)正常生活。依據(jù)GOS評分將入組患者分為預(yù)后良好組(GOS≥3分)與預(yù)后不良組(GOS<3分)。

1．2．3 收集一般資料：對預(yù)后良好組和預(yù)后不良組患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，包括性別、年齡、術(shù)前行為狀態(tài)量表(KPS)評分、腫瘤直徑、腫瘤類型、是否顱外轉(zhuǎn)移、術(shù)后是否放化療等。

1．2．4 血清NSE、MBP及RDW檢測：收集2組患者空腹肘上靜脈血5 mL，經(jīng)離心分離取上層血清冷凍保存待用。采用雙抗體夾心法檢測2組患者血清MBP水平，均嚴(yán)格按照試劑盒操作說明進(jìn)行測定。NSE采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法進(jìn)行測定，正常值為5～23 μg/L。RDW采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀進(jìn)行檢測，參考范圍11.0%～15.0%。

2 結(jié)果

2．12組患者預(yù)后情況比較隨訪顯示200例顱腦腫瘤患者中158例患者(預(yù)后不良組)GOS<3分，42例患者(預(yù)后良好組)GOS≥3分。截止至隨訪結(jié)束，200例患者中死亡146例，0.5 a、1 a生存率分別為69.00%、27.00%。200例顱腦腫瘤患者Kaplan-Meier曲線見圖1。

2．2影響顱腦腫瘤患者預(yù)后的單因素分析2組術(shù)前KPS評分、術(shù)后放化療、顱外轉(zhuǎn)移、血清NSE、血清MBP、RDW水平存在明顯差異(P<0.05)，性別、年齡、腫瘤類型、腫瘤直徑方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 影響顱腦腫瘤患者不良預(yù)后的單因素分析

圖1 本組患者生存曲線Figure 1 Survival curve of the patients in the group

2．2顱腦腫瘤患者預(yù)后不良的多因素回歸分析以顱腦腫瘤患者預(yù)后不良作為因變量，將單因素中差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素(術(shù)前KPS評分、術(shù)后放化療、顱外轉(zhuǎn)移、血清NSE、血清MBP、RDW水平)作為自變量，并進(jìn)行賦值，術(shù)前KPS評分(≥70分=0，<70分=1)、術(shù)后放化療(是=0，否=1)、顱外轉(zhuǎn)移(否=0，是=1)、血清NSE水平(<10 μg/L=0，≥10 μg/L=1)、血清MBP水平(<8 μg/L=0，≥8 μg/L=1)、RDW水平(<15%=0，≥15%=1)，并將其納入Logisitic回歸模型中，結(jié)果顯示術(shù)后未放化療、顱外轉(zhuǎn)移、血清NSE水平≥10 μg/L、血清MBP水平≥8 μg/L和RDW水平≥15%是顱腦腫瘤患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因素。見表2。

表2 顱腦腫瘤患者預(yù)后不良的多因素Logisitic回歸分析

2．3NSE、MBP、RDW預(yù)測顱腦腫瘤預(yù)后不良的ROC曲線分析ROC曲線分析顯示血清NSE、MBP及RDW水平單獨(dú)預(yù)測顱腦腫瘤預(yù)后不良的ROC曲線下面積分別為0.746、0.756和0.763，聯(lián)合預(yù)測顱腦腫瘤預(yù)后不良的ROC曲線下面積為0.896，高于以上3個(gè)指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測顱腦腫瘤患者預(yù)后不良的ROC曲線下面積(P<0.05)，NSE、MBP、RDW單獨(dú)預(yù)測顱腦腫瘤預(yù)后不良時(shí)的截?cái)嘀捣謩e為12.206 μg/L、18.439 μg/L和15.588%。見圖2、表3。

圖2 血清NSE、MBP及RDW水平單項(xiàng)預(yù)測與聯(lián)合預(yù)測ROC曲線Figure 2 ROC curve of single prediction and joint prediction of serum NSE，MBP and RDW levels

表3 各外周血指標(biāo)檢測的ROC曲線AUC值

3 討論

顱腦腫瘤是一種發(fā)生于顱腔內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，可發(fā)病于任意年齡段人群，男性發(fā)病率略高于女性[8-10]。顱腦腫瘤的發(fā)生與人們的飲食和生活習(xí)慣密切相關(guān)，其發(fā)病率近年來呈現(xiàn)逐年上升的趨勢。開顱手術(shù)是顱腦腫瘤的主要治療手段，經(jīng)手術(shù)治療后可獲得一定的治療效果，但亦存在預(yù)后較差的情況[11-13]。因此，尋找準(zhǔn)確、有效、評估價(jià)值高的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和生物標(biāo)志物對于預(yù)測顱腦腫瘤術(shù)后預(yù)后具有重要臨床意義。NSE、MBP是與顱腦腫瘤患者的神經(jīng)損傷和腫瘤發(fā)生發(fā)展具有緊密聯(lián)系的一類蛋白，可用于顱腦腫瘤病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的評估[14-16]。RDW與重型顱腦損傷等危重癥的病情嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān)，已被研究證實(shí)可作為預(yù)測重癥監(jiān)護(hù)室患者病死率的新指標(biāo)[10，17-18]。

本研究隨訪時(shí)200例顱腦腫瘤患者中158例(79.00%)預(yù)后不良，且200例患者0.5、1 a生存率分別為69.00%、27.00%，與研究[11，19-21]結(jié)果較為一致。同時(shí)單因素分析顯示預(yù)后良好組和預(yù)后不良組術(shù)前KPS評分、術(shù)后放化療、顱外轉(zhuǎn)移、血清NSE、血清MBP、RDW水平方面存在明顯差異，可見以上因素與顱腦腫瘤患者預(yù)后具有重要聯(lián)系。多因素分析顯示術(shù)后未放化療、顱外轉(zhuǎn)移、血清NSE水平≥10 μg/L、血清MBP水平≥8 μg/L和RDW≥15%是顱腦腫瘤患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因素，進(jìn)一步表明血清NSE、MBP及RDW水平與顱腦腫瘤患者不良預(yù)后有明顯相關(guān)性。顱腦腫瘤患者術(shù)后放化療是輔助治療手段，大量研究表明惡性腫瘤患者經(jīng)手術(shù)治療后接受輔助放、化療可明顯降低復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，并提高患者的無疾病生存率[12，22-25]。因此，顱腦腫瘤患者術(shù)后接受一定的放化療很有必要，對于改善患者預(yù)后具有積極意義。腦轉(zhuǎn)移是顱腦腫瘤患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素之一[26-30]，腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，表明腫瘤惡性程度高，癌細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)者往往預(yù)后較差。本研究中預(yù)后不良組患者血清NSE、MBP及RDW處于較高水平的比例均高于預(yù)后良好組，其水平的異常升高與患者的不良預(yù)后具有重要聯(lián)系。NSE是一種在神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中特異存在的糖酵解酶，MBP則是一種具有維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘結(jié)構(gòu)和功能穩(wěn)定性的強(qiáng)堿性膜蛋白[31]，當(dāng)腦細(xì)胞損傷導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞膜破壞時(shí)，NSE和MBP被釋放進(jìn)入腦脊液中，同時(shí)由于血-腦屏障的損壞，NSE和MBP進(jìn)入血液循環(huán)引起患者血清NSE和MBP水平升高[13-14]。當(dāng)血清NSE≥10 μg/L和MBP≥8 μg/L，提示顱腦腫瘤患者血清中NSE和MBP水平異常升高，可見患者腦腫瘤可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移而擠壓、浸潤破壞周圍正常腦組織，進(jìn)而引發(fā)患者不同程度的腦損傷。RDW目前被認(rèn)為是一種炎癥因子的標(biāo)記物，其對于顱腦腫瘤患者預(yù)后的影響可能在于，當(dāng)RDW≥15%時(shí)，提示機(jī)體處于高水平的炎癥狀態(tài)，顱腦腫瘤患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移等預(yù)后較差情況時(shí)，機(jī)體各種炎癥因子被激活和釋放，使患者的骨髓造血功能和促紅細(xì)胞素生成受到抑制，影響紅細(xì)胞成熟，進(jìn)一步使得體積增大的未成熟紅細(xì)胞被釋放到外周血中，增大了RDW[15，32-34]。因此，術(shù)后監(jiān)測顱腦腫瘤患者NSE、MBP及RDW指標(biāo)對于評估患者預(yù)后具有一定的指導(dǎo)價(jià)值。

本研究顯示血清NSE、MBP及RDW聯(lián)合預(yù)測顱腦腫瘤患者預(yù)后不良的ROC曲線下面積明顯高于三者單獨(dú)預(yù)測時(shí)的ROC曲線下面積，表明血清NSE、MBP水平及RDW聯(lián)合預(yù)測顱腦腫瘤患者預(yù)后的價(jià)值更高，建議作為顱腦腫瘤患者預(yù)后預(yù)測的指標(biāo)，與相關(guān)研究[16]得出血清MBP、NSE水平對惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移的預(yù)測具有較好價(jià)值的結(jié)論較為一致。因此，顱腦腫瘤患者血清NSE、MBP及RDW水平可作為預(yù)后的可靠標(biāo)志物，三者聯(lián)合檢測對于臨床上預(yù)測顱腦腫瘤患者預(yù)后具有較高的價(jià)值。