王鑫喆 沈夢婷 閆鵬舉 趙宏 蘇瑾

摘 要 目的：了解黃連生物堿類活性成分與腸道菌群相互作用的研究進展，為后續(xù)進一步研究提供參考。方法：以“黃連”“腸道菌群”“相互作用”“生物堿”“調(diào)控腸道菌群”“藥效學(xué)”“Coptis chinensis”“Intestinal flora”“Interaction”“Alkaloids”“Regulation of Enterobacteria”“Pharmacodynamics”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普、PubMed、GeenMedical等數(shù)據(jù)庫中組合查詢于2009年1月-2020年4月發(fā)表的相關(guān)文獻，對黃連生物堿成分或其配伍復(fù)方與腸道菌群的相互作用，以及基于這種作用產(chǎn)生的藥物代謝轉(zhuǎn)化和藥效進行綜述。結(jié)果與結(jié)論：黃連系常見苦寒中藥，其主要含有生物堿類及阿魏酸、黃柏酮、黃柏內(nèi)酯、綠原酸等成分，其生物堿類主要包含小檗堿、黃連堿、巴馬汀、藥根堿、木蘭花堿等;其中含量較高的主要抑菌活性成分是小檗堿。黃連生物堿及其配伍復(fù)方與腸道菌群之間的作用是雙向的：一方面腸道菌群對黃連生物堿具有代謝作用，其代謝產(chǎn)物極性變大，脂水分配系數(shù)發(fā)生變化，易于吸收入血，能增加藥效;另一方面，黃連生物堿能夠調(diào)控腸道菌群的構(gòu)成，改善腸道菌群失調(diào)，恢復(fù)腸道屏障完整性，不僅對腸道局部疾病有治療作用，還可能通過腸-腦軸、腸-心軸及腸-肝軸或其他途徑對2型糖尿病、高脂血癥及神經(jīng)系統(tǒng)疾病等發(fā)揮治療作用。目前，黃連生物堿及其配伍復(fù)方影響腸道菌群結(jié)構(gòu)的研究多數(shù)停留在雙歧桿菌、大腸埃希菌等菌群數(shù)量以及腸菌豐度和多樣性的改變方面，難以歸納總結(jié)出一定規(guī)律，研究方法也比較局限;未來應(yīng)將研究重點從現(xiàn)象觀察轉(zhuǎn)移至作用機制的闡明。

關(guān)鍵詞 黃連;生物堿;腸道菌群;相互作用;調(diào)控腸菌;代謝;藥效

腸道菌群是腸道微生態(tài)系統(tǒng)的重要組成部分，對腸道分泌功能、腸道通透性、物質(zhì)代謝和能量吸收有重要影響，對人體健康發(fā)揮著重要作用[1]。近年來研究表明，腸道菌群紊亂會導(dǎo)致腸道致病菌增加，其變化與結(jié)腸炎、2型糖尿病、肥胖、心腦血管疾病等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[2]。由此可見，腸道菌群已成為一個新的藥物作用靶點，將為疾病預(yù)防及治療提供新思路。

黃連是我國傳統(tǒng)中藥，現(xiàn)代研究表明，黃連中主要含有小檗堿、黃連堿、巴馬汀、藥根堿等生物堿類活性成分，由于該類成分吸收差、血藥濃度低、生物利用度低，僅從藥物口服吸收的角度無法闡明其發(fā)揮藥效的作用機制[3]。黃連多以提取物或配伍復(fù)方使用，給藥途徑多為口服，主要通過胃腸道發(fā)揮療效，不可避免地會與腸道菌群發(fā)生接觸從而發(fā)生相互作用[4]，深入了解這種作用有助于黃連活性成分的新藥研發(fā)及闡明其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。因此，筆者以“黃連”“腸道菌群”“相互作用”“生物堿”“調(diào)控腸道菌群”“藥效學(xué)”“Coptis chinensis”“Intestinal flora”“Interaction”“Alkaloids”“Regulation of Enterobacteria”“Pharmacodynamics”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普、PubMed、GeenMedical等數(shù)據(jù)庫中組合查詢于2009年1月-2020年4月發(fā)表的相關(guān)文獻，就黃連生物堿成分或其配伍復(fù)方與腸道菌群的相互作用，以及基于這種作用產(chǎn)生的藥物代謝轉(zhuǎn)化和藥效進行綜述，為后續(xù)進一步研究提供參考價值。

1 黃連及其生物堿成分

黃連是毛茛科多年生草本植物黃連Coptis chinensis Franch.的干燥根莖，在我國分布于湖南、四川、貴州、陜西南部等地區(qū)，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，為常見苦寒中藥，主要功效為清熱燥濕、瀉火解毒[5]?，F(xiàn)代研究證明，黃連具有抗菌、抗病毒、改善糖尿病、抗氧化、抗炎、抗腫瘤等廣泛的藥理作用，尤其對治療細菌感染性疾病效果顯著[6]。黃連在臨床上常用于腹瀉、糖尿病及其并發(fā)癥等疾病的治療，療效顯著。中醫(yī)在臨床上常將黃連與黃芩、黃柏、大黃、吳茱萸、甘草等進行配伍使用，相關(guān)經(jīng)典方劑和驗方的研究報道很多，療效可靠[7]。

黃連主要含有生物堿類及阿魏酸、黃柏酮、黃柏內(nèi)酯、綠原酸等成分，其生物堿類主要包含小檗堿、黃連堿、巴馬汀、藥根堿、木蘭花堿等，到目前為止，黃連中發(fā)現(xiàn)的生物堿約有34種，均屬于異喹啉類生物堿，它們的結(jié)構(gòu)差異極小，理化性質(zhì)也較為相似[8]。黃連生物堿中含量較高的主要抑菌活性成分是小檗堿，又稱黃連素，其具有多靶點作用、不易產(chǎn)生耐藥性的特點，對大腸埃希菌和痢疾桿菌引起的腸道感染有良好的效果，對于腸道菌群失調(diào)具有調(diào)節(jié)作用[9]。黃連生物堿的口服生物利用度較低，均不足5%，體內(nèi)分布和胃腸道分布不同，具有血漿藥動學(xué)和胃腸道內(nèi)藥動學(xué)雙重動力學(xué)特征，相關(guān)體內(nèi)藥動學(xué)、體內(nèi)外代謝及藥效機制已成為近年來的研究熱點[10]。

2 腸道菌群對黃連生物堿的作用

在腸道內(nèi)，腸道菌群可將黃連生物堿成分代謝為去甲氧基和氫化產(chǎn)物，其代謝產(chǎn)物具有更好的水溶性，更易被吸收[9]。黃連生物堿成分常見的代謝產(chǎn)物及化學(xué)分子式見表1。

由于小檗堿結(jié)構(gòu)中的2個甲氧基和亞甲基相對不穩(wěn)定，腸道菌群對其代謝反應(yīng)主要是去甲氧基和還原反應(yīng)，生成去甲氧基小檗堿和氫化小檗堿[11]。腸道菌群對黃連堿的代謝反應(yīng)也為去甲氧基和還原反應(yīng)，黃連堿在腸道菌群的代謝下生成去氫化黃連堿，以及還原后生成甲氧基黃連堿，后者為黃連堿在腸道菌群中的主要代謝產(chǎn)物[11]。腸道菌群對巴馬汀的代謝反應(yīng)為去甲氧基化，產(chǎn)生去甲氧基巴馬汀[11]。小檗堿、黃連堿和巴馬汀在腸道中的代謝途徑見圖1～圖3。腸道菌群通過影響黃連生物堿在腸道內(nèi)的代謝，可對其藥效發(fā)揮起到重要作用，如氫化小檗堿的極性大于小檗堿，而腸道對氫化小檗堿的吸收更快。有研究表明，氫化小檗堿中的極性結(jié)構(gòu)區(qū)域是其降血糖的特征結(jié)構(gòu)，有效成分與其代謝產(chǎn)物間可共同發(fā)揮藥效[12]。

3 黃連生物堿對腸道菌群的作用

腸道菌群對黃連活性成分進行代謝轉(zhuǎn)化的同時，黃連生物堿也可對腸道菌群的構(gòu)成發(fā)揮影響[9]。一方面，在臨床應(yīng)用上，以小檗堿為代表的黃連生物堿活性成分或其配伍復(fù)方，可通過抗菌、抗炎、調(diào)控腸道菌群構(gòu)成來恢復(fù)疾病引起的腸道菌群紊亂，進而治療胃腸道疾病;另一方面，還可通過腸-腦軸、腸-心軸、腸-肝軸或其他途徑對2型糖尿病、高血脂癥及神經(jīng)系統(tǒng)疾病[如抑郁癥、睡眠障礙、阿爾茨海默?。ˋD）等]發(fā)揮治療作用[13-15]。

3.1 治療胃腸道疾病

3.1.1 治療腹瀉 腹瀉是消化系統(tǒng)常見疾病之一，病情加重可引發(fā)脫水及體內(nèi)電解質(zhì)紊亂，嚴重者甚至可發(fā)生休克[16]。葛根芩連湯是由葛根、黃連等組成的中藥方劑，被廣泛用于治療病毒性腹瀉等傳染性胃腸道疾病[17]。蔡學(xué)寧等[18]使用鹽酸小檗堿聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌治療小兒感染性腹瀉，取得了良好的療效。任婷婷等[19]采用小檗堿聯(lián)合益生菌治療因二甲雙胍導(dǎo)致的腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)。研究表明，小檗堿主要通過對腸道致病菌如大腸埃希菌和霍亂弧菌的抑制作用來治療腹瀉[18]。但是，由于不同人群的腸道菌群存在差異，因此對小檗堿的代謝程度不同;而同時，小檗堿通過重塑腸道微生物結(jié)構(gòu)也會導(dǎo)致多種細菌豐度變化，可能會伴隨出現(xiàn)輕度腹瀉[20]。因此，在使用小檗堿進行治療時應(yīng)謹慎考慮不良反應(yīng)或不耐受的情況。

3.1.2 治療腸易激綜合征 腸易激綜合征是消化系統(tǒng)常見的慢性腸道功能紊亂性疾病，主要表現(xiàn)為反復(fù)腹痛、腹脹、腹瀉、便秘等癥狀[21]。研究表明，在腸易激綜合征的免疫應(yīng)答中，可通過核因子-κB（NF-κB）信號通路來調(diào)節(jié)炎癥和疼痛相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，激活炎癥因子的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致腹痛[22]。黃連生物堿可抑制腸易激綜合征模型大鼠腸道NF-κB信號通路，抑制炎性細胞因子的活化，增強抗炎細胞因子的表達，減輕腸黏膜炎癥;同時，還可降低腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子及其受體的表達，調(diào)節(jié)膽囊收縮素（CCK）從而對胃腸道功能進行調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)5-羥色胺（5-HT）從而緩解腸易激綜合征引起的疼痛，進而產(chǎn)生治療作用[22]。

3.1.3 治療結(jié)腸炎 潰瘍性結(jié)腸炎是一種慢性胃腸道炎癥性疾病，具有易復(fù)發(fā)、病因復(fù)雜等特點，其病原學(xué)、遺傳傾向、免疫反應(yīng)及腸道菌群失調(diào)是發(fā)病的關(guān)鍵影響因素。Zhang XJ等[23]采用巴馬汀治療右旋糖酐硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型小鼠，結(jié)果表明，巴馬汀可使小鼠腸道中類桿菌和硬壁菌的相對豐度增加，抑制血漿中色氨酸的分解代謝，并降低結(jié)腸組織中吲哚胺2，3-雙加氧酶1（即色氨酸分解代謝的限速酶）蛋白的表達水平，從而減輕結(jié)腸損傷、抑制上皮細胞凋亡、保護腸黏膜。黃連生物堿還能夠抑制右旋糖酐硫酸鈉誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠結(jié)腸組織中轉(zhuǎn)錄活化蛋白3（STAT3）和NF-κB p65的磷酸化，有效抑制白細胞介素6（IL-6）/STAT3/NF-κB的活化，抑制促炎性細胞因子的產(chǎn)生，阻斷IL-6/STAT3/NF-κB信號通路，從而減輕炎癥反應(yīng)[24];同時，可促進短鏈脂肪酸合成，增強IL-10的表達，激活Treg細胞，從而改善結(jié)腸炎癥狀[25]。研究還發(fā)現(xiàn)，小檗堿可緩解結(jié)腸炎癥狀，保護機體，并通過抑制腸道干細胞標(biāo)志物和緊密連接蛋白的破壞，使咬合蛋白的表達水平上調(diào)，達到維持腸黏膜機械屏障的穩(wěn)態(tài)、修復(fù)腸道完整性的目的，在維持健康的腸道微生物系統(tǒng)方面具有顯著作用[25-26]。

3.2 基于腸-腦軸等相關(guān)途徑的疾病治療

3.2.1 治療2型糖尿病 中醫(yī)學(xué)認為糖尿病屬于“消渴癥”的范疇，中藥治療具有悠久的歷史[27]。在糖尿病患者中，多數(shù)為2型糖尿病，其病理機制存在“痰”“瘀”“熱”“氣”的特點[28]。采用黃連溫膽湯治療2型糖尿病，可調(diào)節(jié)腸道菌群、提高胰島素水平，從而降低患者的血糖水平[29]。此外，還有許多黃連配伍的復(fù)方，如芪箭合劑（由黃芪、黃連等組成），可調(diào)節(jié)氨基酸和碳水化合物代謝，通過腫瘤抑制蛋白P53基因（TP53）、蘇氨酸蛋白激酶1（AKT1）和過氧化物增殖劑活化受體α（PPARA）蛋白發(fā)揮作用，改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，有效調(diào)節(jié)血糖水平，從而治療2型糖尿病[30]。

目前認為，胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病機制的兩個基本環(huán)節(jié)[31]。高糖飲食可引起腸道中雙歧桿菌以及產(chǎn)丁酸細菌的減少，而丁酸鹽可降低血脂血糖水平，因此高糖飲食會導(dǎo)致胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下腸道中丁酸水平降低;黃連生物堿可改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，修復(fù)腸促胰酶素的分泌，進而減輕胰島素抵抗或減少2型糖尿病代謝性疾病的發(fā)生，同時能改善腸道菌群降解酶系統(tǒng)，利用宿主腸道內(nèi)不能被消化吸收的多糖，將其轉(zhuǎn)化為短鏈脂肪酸[32]。在短鏈脂肪酸合成中，黃連生物堿能對短鏈脂肪酸合成酶起調(diào)節(jié)作用，并通過與脂肪細胞膜上G蛋白偶聯(lián)的脂肪酸受體結(jié)合，促進游離脂肪酸和葡萄糖的吸收，從而改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)[33]。

目前，關(guān)于小檗堿治療2型糖尿病已有許多報道，研究表明其會使患者胰高血糖素水平降低[34-35]。研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿能通過“菌群-腸-腦”軸調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu)和多樣性，使胰高血糖素樣肽1和神經(jīng)肽Y水平升高，使胰高血糖素樣肽1受體mRNA水平上調(diào)以及下丘腦活性改善，對高脂飲食誘導(dǎo)的代謝紊亂如胰島素抵抗、肥胖等具有明顯療效[36]。小檗堿還可通過促進胰島素的分泌，促進胰島β細胞再生，抑制糖原異生或促進糖酵解，從而降低血糖水平[37]。還有研究表明，小檗堿可逆轉(zhuǎn)高脂飲食導(dǎo)致的雙歧桿菌等保護性細菌的減少，增加大腸埃希菌數(shù)量，改變腸道菌群的組成，保護腸道黏膜屏障，降低腸道通透性和提高血漿內(nèi)毒素水平，增加脂多糖釋放入血[38]。小檗堿可調(diào)節(jié)脂多糖誘導(dǎo)的Toll樣受體4（TLR4）/腫瘤壞死因子α（TNF-α）信號通路，增加肝臟胰島素受體和胰島素受體底物1的表達來減輕胰島素抵抗[38]。小檗堿還可增加與氧化應(yīng)激密切相關(guān)的磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、葡萄糖轉(zhuǎn)運體2（GLUT2）等蛋白的表達，從而促進葡萄糖的代謝[39]。

3.2.2 治療高脂血癥 腸道菌群的數(shù)量和結(jié)構(gòu)與肥胖的發(fā)生、發(fā)展具有相關(guān)性[40]。臨床研究表明，黃連解毒湯可以降低高脂血癥患者的血脂水平、影響其膽固醇代謝，使患者各項指標(biāo)都趨向正常，該作用機制可能是通過改善腸道菌群結(jié)構(gòu)、調(diào)整有益菌和致病菌比例，從而達到機體平衡[41]。宋夢微[42]研究發(fā)現(xiàn)，黃連解毒湯可增加腸道菌群中擬桿菌和雙歧桿菌等有益菌的數(shù)量，促進小鼠脂質(zhì)代謝，降低其血脂水平。研究顯示，中藥復(fù)方制劑瀉心湯（含大黃、黃芩、黃連等成分）具有降血脂、降血糖的作用，可增強腸道菌群中關(guān)鍵合成酶如乙酸激酶、乙酸輔酶A轉(zhuǎn)移酶和丁酸激酶等相關(guān)基因的表達和活性，提高短鏈脂肪酸的合成，并可通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體y輔激活因子1α/解偶聯(lián)蛋白2信號通路，顯著降低肥胖模型大鼠體內(nèi)三磷酸腺苷（ATP）、二磷酸腺苷（ADP）和一磷酸腺苷（AMP）的水平，并通過增加腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）基因的表達，阻斷肥胖模型大鼠雷帕霉素靶蛋白信號通路靶點，從而顯著改善其血脂異常[43]。黃連生物堿還可通過調(diào)節(jié)細胞外信號，調(diào)節(jié)激酶的活性，提高轉(zhuǎn)錄后低密度脂蛋白受體mRNA的穩(wěn)定性，上調(diào)低密度脂蛋白受體的表達水平或通過調(diào)節(jié)微生物的腸-腦軸來改善高脂飲食引起的代謝紊亂[44]。

黃連生物堿具有降低血清膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇水平等作用[45]。有文獻報道，小檗堿在降血脂方面的作用機制可能與改善腸道菌群失調(diào)、激活內(nèi)臟脂肪組織相關(guān)基因的表達、影響膽汁酸的合成與代謝、激活A(yù)MPK途徑、改善胰島素抵抗等有關(guān)[45]。黃連生物堿在回腸中可增加膽汁酸轉(zhuǎn)運體的表達，使其重吸收增加，促進脂質(zhì)消化和腸肝循環(huán)，恢復(fù)能量穩(wěn)態(tài)[46]。王楊等[47]研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿對肥胖模型小鼠脂肪組織纖維化的減輕，是通過激活A(yù)MPK、抑制TNF-α和TGF-β1等纖維化相關(guān)蛋白的表達、調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)、促進益生菌增長來實現(xiàn)的;同時，AMPK的激活調(diào)控了線粒體功能，加快了ATP的分解代謝。

飲食及能量平衡都是通過腸內(nèi)分泌細胞和腸道菌群代謝物產(chǎn)生相關(guān)的多肽類物質(zhì)而進行調(diào)節(jié)的[48]。黃連生物堿可通過改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)來減輕高脂飲食誘導(dǎo)的動脈粥樣硬化[48]。有研究表明，非酒精性脂肪肝患者的腸道菌群與肥胖和胰島素敏感性相關(guān)：患者高脂飲食時血清內(nèi)毒素水平升高，由于腸源性內(nèi)毒素血癥參與了胰島素抵抗的發(fā)生，而小檗堿能通過調(diào)節(jié)腸道菌群，使作用于腸道內(nèi)容物后的腸源性內(nèi)毒素減少，故能夠改善患者胰島素抵抗[49]。小檗堿還能改善患者的腸道微環(huán)境，緩解高脂飲食引起的腸道脂質(zhì)代謝紊亂，降低腸道通透性，提高腸黏膜上皮Occludin蛋白水平的表達，保護患者的腸道屏障功能并減輕其體質(zhì)量[50]。

3.2.3 抗炎作用 黃連生物堿的抗炎作用在疾病治療中具有重要意義。羅海華等[51]采用黃連解毒湯對菌群失調(diào)的小鼠進行灌胃，結(jié)果表明，低劑量的黃連解毒湯可減少腸球菌和大腸埃希菌等有害菌的數(shù)量，抑制菌株增殖、改變腸道菌群的豐度。有報道指出，黃連提取物可降低球梭菌和柔嫩梭菌亞群中丁酸產(chǎn)生菌的豐度，減少類桿菌和脫硫弧菌的數(shù)量，減少普氏菌和變形桿菌這2種類型的條件致病菌的數(shù)量[22]。

徐君[11]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩-黃連藥對配伍的活性成分在腸道中能代謝為易吸收的成分，可顯著促進雙歧桿菌和乳酸桿菌的生長，抑制腸桿菌和腸球菌的生長，并降低血液中炎癥因子的表達。小檗堿可降低炎性細胞因子的水平，減輕促炎細胞因子引起的腸道損傷[52]。牙周炎是以牙齦和牙槽骨損傷為特征的局部炎癥性疾病，可引起IL-17a相關(guān)的免疫異常，而小檗堿可提高產(chǎn)生丁酸菌的豐度，恢復(fù)腸道屏障，降低血清內(nèi)毒素和促炎細胞因子的水平，從而改善牙周骨質(zhì)的流失[52]。還有研究表明，小檗堿可顯著降低斑塊中炎癥細胞因子和細胞因子募集單核細胞的表達，通過調(diào)節(jié)腸道菌群來穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊，減輕局部炎癥[53]。

3.2.4 調(diào)節(jié)睡眠 腸道菌群與睡眠障礙之間存在密切聯(lián)系，睡眠障礙會改變腸道菌群的豐度，破壞腸道微生物的穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)[54]。睡眠缺失可導(dǎo)致腸道菌群選擇性改變，伴隨全身和脂肪組織的炎癥變化[55]。王慧等[55]采用小平臺水環(huán)境法建立大鼠睡眠剝奪模型，予以大鼠口服小檗堿后，檢測其直腸內(nèi)容物中的細菌數(shù)量，并使用流式細胞計量技術(shù)分析腸道Th17/Treg細胞的比例。結(jié)果表明，小檗堿可調(diào)節(jié)大鼠Th17細胞和Treg細胞的腸道免疫平衡，改善睡眠剝奪模型大鼠的腸道菌群，從而拮抗睡眠剝奪對大鼠行為能力的影響。

3.2.5 治療抑郁癥 小檗堿對慢性應(yīng)激和抑郁障礙有顯著的治療作用，如研究發(fā)現(xiàn)高濃度小檗堿可顯著保護大鼠免受慢性應(yīng)激和減輕抑郁相關(guān)癥狀，逆轉(zhuǎn)胃黏膜內(nèi)因應(yīng)激所帶來的物理損傷;經(jīng)小檗堿治療后，大鼠的應(yīng)激行為、組織病理學(xué)和胃腸道菌群特征均等得到顯著改善[56]。

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平的降低意味著海馬神經(jīng)元營養(yǎng)缺乏，進而損傷神經(jīng)元功能，導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生[57]。Shen JD等[58]的研究表明，長期使用小檗堿可減輕皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的mRNA和蛋白水平的降低，同時調(diào)節(jié)NF-κB，抑制IL-1β、IL-6和TNF-α在mRNA和蛋白水平上的過度表達，恢復(fù)下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）的負反饋調(diào)節(jié)，從而治療抑郁癥。

3.2.6 降低肝毒性 腸道菌群的改變對非酒精性脂肪肝、酒精性肝病和肝硬化等肝病著重要影響[59]。Qin CJ等[60]研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿可降低藥物治療引起的肝毒性，對于青霉素或硫酸右旋糖酐鈉誘導(dǎo)腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致的慢性肝毒性，小檗堿可通過改善腸道菌群失調(diào)來顯著減弱這種毒性作用，對慢性或急性肝損傷模型大鼠的肝毒性都有良好的治療效果，能減輕化學(xué)性慢性肝毒性模型大鼠的肝纖維化和腸黏膜破壞，還能降低腸道菌群失調(diào)所致的肝毒性。

3.2.7 AD治療 張云龍等[61]研究了解毒化瘀湯（即黃連解毒湯加味方）對AD模型小鼠學(xué)習(xí)、記憶障礙的影響及調(diào)控機制。該研究通過側(cè)腦室定位注射寡聚化β-淀粉樣肽42（Aβ42）制備AD小鼠模型，以多奈哌齊作為陽性對照，在灌胃給予毒化瘀湯3周后，通過水迷宮、T迷宮、Y迷宮等實驗檢測小鼠的學(xué)習(xí)、記憶功能。結(jié)果表明，高劑量解毒化瘀湯顯著減輕了模型小鼠的學(xué)習(xí)、記憶障礙。該研究進一步采用超高效液相色譜-飛行時間質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（UPLC-Q-TOF-MS）檢測不同組別小鼠海馬組織中代謝物質(zhì)的變化。結(jié)果顯示，與黃連解毒湯給藥組比較，解毒化瘀湯給藥組的谷氨酸和天冬氨酸等氨基酸含量更高。16S rDNA腸道菌群檢測結(jié)果表明，解毒化瘀湯可調(diào)控AD模型小鼠腸道Firmicutes、Bacteroidetes、Proteobacteria等菌屬的多樣性。通過對代謝組學(xué)和腸道菌群進行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，解毒化瘀湯的作用機制是通過調(diào)控N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）/ATP酶（ATPase）/AMPK信號通路，上調(diào)AD模型小鼠海馬腺苷和腸道多爾氏菌屬水平，重塑大腦和腸道的溝通。

4 結(jié)語

腸道菌群是人體內(nèi)最復(fù)雜、種群數(shù)量最高的共生微生物生態(tài)系統(tǒng)，在其生長過程中會產(chǎn)生氧化還原酶、水解酶、裂解酶等多種酶類，可進行水解、還原、甲基化、乙酰化、脫糖基等一系列生化反應(yīng)，從而顯著影響多數(shù)口服藥物的體內(nèi)吸收及生物活性[9]。近年來，腸道菌群影響中藥有效成分代謝已成為研究熱點，特別是中藥多為口服，給藥過程中有效成分完全暴露在腸道微環(huán)境下，腸道菌群和中藥的相互作用不僅包括腸菌對中藥的生物轉(zhuǎn)化，也包括中藥配伍復(fù)方通過調(diào)控腸菌構(gòu)成或恢復(fù)腸道微生態(tài)系統(tǒng)來治療疾病。

黃連是常見的“苦寒”中藥，一方面其所含生物堿類成分的結(jié)構(gòu)特點是分子較小，具有2個甲氧基和亞甲基，在腸道菌群作用下易發(fā)生代謝轉(zhuǎn)化;另一方面，大量研究發(fā)現(xiàn)，苦寒中藥不僅對生理性腸道菌群結(jié)構(gòu)有影響，還對病理性腸道菌群結(jié)構(gòu)有調(diào)節(jié)作用[62]。黃連及其配伍復(fù)方的多種藥理作用與腸道菌群密切相關(guān)，前述研究表明，其可通過調(diào)節(jié)多種蛋白質(zhì)與信號通路的代謝，改變腸道菌群，有效調(diào)節(jié)血糖水平，從而治療2型糖尿病;通過改善腸道菌群失調(diào)，可降低肝毒性，并具有調(diào)節(jié)睡眠、改善抑郁癥等活性。黃連生物堿（如小檗堿）與腸道菌群的相互作用研究已成為當(dāng)下研究熱點，但其作用機制尚不十分明確，如參與黃連生物堿代謝的腸道菌種類、腸道菌群參與病征調(diào)控的途徑、基于“腸-腦”軸治療神經(jīng)系統(tǒng)障礙等疾病的作用機制等。同時，研究黃連生物堿通過腸道菌群治療疾病時會發(fā)現(xiàn)，其達到療效的同時往往會抑制炎癥因子，因此在抗炎作用下黃連生物堿是否可以達到更好的治療效果或是具有一定的協(xié)同作用，需要進一步研究證實。目前，黃連及其配伍復(fù)方影響腸道菌群結(jié)構(gòu)的研究多數(shù)停留在雙歧桿菌、大腸埃希菌等菌群數(shù)量以及腸菌豐度和多樣性的改變方面，而難以歸納總結(jié)出一定規(guī)律，研究方法也存在局限，未來研究的重點應(yīng)從現(xiàn)象觀察轉(zhuǎn)移至作用機制的闡明。

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（收稿日期：2020-07-10 修回日期：2020-11-27）

（編輯：羅 瑞）