顧琳婷，劉大軍

0 引言

慢性腎臟疾病(Chronic kidney disease,CKD)是一種臨床綜合性病變，常繼發(fā)于腎臟結構和功能改變,包括腎小球濾過率(GFR)下降(<60 ml/min)超過3個月或至少持續(xù)3個月的腎臟損害標志物異常，或兩者兼有。其重要特征是不可逆性和緩慢進展。相對于一般人群，腎功能不全的患者常會出現明顯的免疫功能障礙，感染是CKD患者發(fā)病和死亡的主要原因[1]。CKD患者出現的免疫功能障礙是多因素的,包括先天性和適應性免疫功能障礙，炎癥，氧化應激，腸道菌群失調，尿毒癥毒素，營養(yǎng)不良，維生素D缺乏等[2-3]。本文綜述了慢性腎臟疾病中免疫功能障礙的研究進展。

1 CKD中的先天免疫

先天性免疫系統(tǒng)是免疫系統(tǒng)中最基礎的中堅力量，涉及抗原的識別、吞噬和消化，炎癥的誘導以及抗原的呈遞。在持續(xù)的慢性炎癥下，腎損傷最終發(fā)展為CKD。腎臟損傷后，損傷相關分子模式(DAMP)觸發(fā)炎癥反應，它們在先天免疫系統(tǒng)的許多效應細胞上表達，包括樹突細胞、中性粒細胞、巨噬細胞和自然殺傷細胞[4]。因此，先天免疫細胞與駐留的樹突狀細胞一起，在損傷和修復中起相應的作用。研究表明，腎細胞死亡釋放出的內源性細胞因子，趨化因子，氧化應激和DAMPs促進了CKD的免疫細胞浸潤和活化[5]。

1.1 中性粒細胞 中性粒細胞是先天性免疫細胞，其細胞核具有多態(tài)，是最早遷移到損傷或感染部位的免疫細胞之一[6]。它能夠通過結合黏附分子從而分泌蛋白酶，產生活性氧(ROS)以及分泌促炎癥細胞因子進一步加重腎臟損傷。此外，中性粒細胞可以釋放中性粒細胞胞外誘捕網(Neutrophil extracellular trap,NET)，NET主要由中性粒細胞DNA和顆粒狀抗菌蛋白組成。NET相關的組蛋白可以充當DAMP，與腎小管細胞上TLR2和TLR4受體結合，從而促進炎性細胞因子的釋放和細胞凋亡，從而加劇腎臟損傷[7-8]。

1.2 樹突細胞 腎臟中的樹突細胞(DC)是一個多功能的集體，參與先天免疫誘導、免疫耐受和腎臟損傷修復，通常以CD11c和MHC-H的高表達為特征，但也能表達CD11b和F480[9]。其中，CD11b陽性的DC具有促炎癥功能。有動物實驗表明，正構CD11b/CD18抑制劑mAb107可預防性滅活CD11b/CD18、改善腎臟微血管灌注，減少腎臟內促炎介質生成，具有長期保護腎臟功能的作用[10]。

1.3 天然殺傷細胞(NK細胞) NK細胞是先天性淋巴細胞的特殊亞群之一，不僅在抗病毒和腫瘤防御中起關鍵作用，在周圍組織的穩(wěn)態(tài)和炎癥過程中也具有重要作用[11]。流式細胞術確定細胞表面標志物存在與否的能力是免疫表型的基礎。通常CD56表面表達可決定NK細胞的水平。CD56+NK細胞通常在腎小管間質中積累，并在慢性腎臟病和纖維化中分泌IFN-γ，促使腎小管上皮細胞釋放其他促炎介質[12]。這些因子能夠誘導同種異體反應性T細胞的趨化因子，并上調目標供體細胞的HLA同種異體抗原，使其對腎細胞產生強大的細胞毒性，進而導致腎纖維化的進一步惡化[13]。

1.4 巨噬細胞 巨噬細胞是一類高度異質化的細胞，在腎損傷、炎癥和纖維化中具有重要的作用。在不同類型的腎臟疾病中，巨噬細胞受局部微環(huán)境中刺激，從而表現出獨特的表型和功能特征。根據活化狀態(tài)和發(fā)揮功能的不同，通常將其分為促炎性M1型和抗炎性M2型。促炎性M1巨噬細胞已被證明可通過分泌多種炎癥介質，包括iNOS、TNF-α、IL-1β、IL-6和ROS，促進腎臟炎癥的發(fā)生。在腎臟愈合后期，M1巨噬細胞可以通過分泌抗炎細胞因子(如IL-10)將其表型切換為M2并參與組織修復[14]。M2巨噬細胞分泌誘導成纖維細胞分化和存活的因子，如TGF-β和Galectin-3[15]。有小鼠實驗表明，β-catenin從TCF轉移到Foxo1介導的轉錄過程中，不僅抑制了β-catenin/ TCF介導的TGF-β纖維化作用，還增強了其抗炎作用。未來，我們或可以治療性地使用TGF -β，通過改變骨髓來源的巨噬細胞的變化以部分減輕炎癥和纖維化[16]。

2 CKD中的適應免疫

T細胞屬于適應性免疫系統(tǒng)，主要由胸腺中的CD8+T細胞和CD4+T細胞構成。CD8+T細胞通過在MHC I類分子上表達識別抗原，以對抗被病毒感染的細胞和腫瘤細胞。CD8+細胞參與腎小球腎炎疾病的進展，其中CD4+細胞調節(jié)CD8+細胞的浸潤。CD4+T細胞發(fā)育成不同的輔助亞型，如Th1細胞、Th2細胞和Th17細胞。Th1細胞表達轉錄因子T-bet，并分泌IFN-γ、IL-2和TNF-β等細胞因子，通過激活巨噬細胞和細胞毒性T細胞來驅動炎癥。Th2細胞分泌細胞因子如IL-4、IL-5、IL-13和IL-10等。Th1細胞通過產生IFN-γ參與新月體GN的形成，從而導致疾病進展[17]。而Th2細胞參與膜性GN的形成。Th17細胞的特征是轉錄因子ROR-t和趨化因子受體CCR6的表達。其分泌IL-17、IL-21、IL-22。Th17細胞是實驗性GN引起腎臟炎癥和阻止損傷的重要參與者。Th17通過釋放TNF和趨化因子吸引其他炎癥細胞而參與腎臟炎癥反應[18]。

3 調節(jié)性T細胞

Treg細胞又稱為CD4+CD 25+調節(jié)性T細胞，對固有免疫和適應免疫都十分重要，還可以在腎損傷中調節(jié)非免疫細胞的功能。其功能是通過抑制性調節(jié)CD4+和CD8+T細胞的活化與增殖，達到免疫的負調節(jié)作用。Tregs可以防止整個生命周期中免疫系統(tǒng)的異常激活，從而防止自身免疫和炎癥性疾病。在大多數炎癥性疾病研究中，包括急性和慢性腎臟疾病，Tregs的消耗會使疾病惡化，而Tregs的補充則提供了有力的保護作用[19]。為了解腎臟Tregs中特定基因的功能，Sakai等[20]開發(fā)了一種針對T細胞缺陷小鼠的新型T細胞呈遞系統(tǒng)，結果表明，Tregs中的ST2、Areg和CCR4有助于GATA3 Tregs在腎臟中的聚集以及修復腎臟損傷。

4 CKD中的補體系統(tǒng)

補體系統(tǒng)是免疫防御的重要組成部分，是先天免疫和適應性免疫之間的聯(lián)系。它可以增強吞噬細胞和抗體清除微生物和受損細胞的能力。補體途徑失控的激活會導致間接的免疫介導的腎臟疾病[21]。除了在介導廣泛的腎小球疾病中發(fā)揮重要作用外，補體激活還導致進行性腎小球硬化和間質纖維化。補體過度激活與C3腎小球疾病和非典型溶血性尿毒癥綜合征的發(fā)病機制有關[22]。補體系統(tǒng)還參與了急性腎損傷的發(fā)展以及急性腎損傷后轉向慢性腎臟疾病的風險。此外，補體激活也可導致全身性炎癥，導致遠端器官損傷[23-24]。

5 CKD的腸道菌群和免疫異常

腎功能不全會影響腸腔內部的環(huán)靜，從而促進病原體過度生長。進行性腎功能衰竭導致血液中尿素濃度升高。腸道細菌通過胃腸道分泌物接觸尿素，高濃度的尿素會導致含有尿素酶的細菌過度生長，包括對甲苯基硫酸酯和硫酸吲哚酚[25]。腎臟疾病中的毒素會對代謝紊亂造成影響，會導致腸道營養(yǎng)不良。腸道微生物群的生長得不到正常維持，進而影響腸道免疫。腸道營養(yǎng)不良的CKD患者，可見腸道病原體過度生長，其常見誘因包括：代謝性酸中毒、尿毒癥毒素的潴留，腸壁充血引起的容量超負荷以及頻繁使用抗生素和口服鐵劑。有研究表明，血清IL-6和C反應蛋白的升高與腸道細菌的移位有關[26]?；罴毦图毦煞忠孜坏脑黾涌赡軙せ罟逃忻庖吆腿硇缘难装Y反應。針對上述情況，可能會允許使用更具針對性的抗菌藥或基于飲食的治療方法。

6 CKD的代謝功能

腎臟除了消除毒素保留溶質外，還具有與免疫系統(tǒng)相關的幾種代謝功能，如腎素、骨化三醇和促紅細胞生成素的產生。

6.1 維生素D、鈣、甲狀旁腺激素和FGF23 成骨細胞在骨骼中分泌的FDF23調節(jié)腎臟排泄和磷酸鹽的重吸收，并減少1,25-二羥基維生素D3的產生。FGF23與甲狀旁腺激素(PTH)和1,25-二羥基維生素D3具有協(xié)同作用，三者對調節(jié)人體礦物質穩(wěn)態(tài)具有重要意義。在CKD患者中，甲狀旁腺激素的增多會導致FGF-23血清水平升高，腎臟中的1,25-二羥基維生素D3生成減少，腸內鈣吸收減少以及高磷酸血癥[27]；還可以影響B(tài)細胞的代謝和功能以及T淋巴細胞功能，從而導致細胞免疫力發(fā)生變化。PTH是FGF23重要的正調節(jié)因子。PTH激活PTH1R可誘導cAMP/PKA和轉錄因子NURR1,從而啟動FGF23的轉錄[28]。骨化三醇通過與維生素D受體(VDR)/RXR復合物及FGF23啟動子上的維生素D反應元件(VDRE)結合，是FGF23表達的一種有效刺激劑[29]。成骨細胞中骨化三醇和局部生成的骨化三醇都是FGF23的正轉錄調節(jié)因子[30]。促紅細胞生成素(EPO)、缺氧誘導因子(HIFs)和各種炎癥刺激都參與了FGF23的調節(jié)，與病理生理條件有關[31]。未來，我們可以進一步了解這些因素的反應機制，可能為治療CKD提供新的思路。

6.2 EPO和鐵 EPO是腎臟對細胞缺氧刺激產生反應而分泌的糖蛋白細胞因子，可刺激骨髓中紅細胞的產生。EPO血清水平降低是CKD相關貧血的主要原因。鐵是血紅蛋白形成所需的必要條件，也是必不可少的營養(yǎng)素。鐵療法可降低CKD患者對EPO的需求，但會影響白細胞功能和細胞因子的產生，刺激氧化應激，促進細菌生長，并對T細胞和B細胞的基本功能造成不利影響[32]。除了促進紅細胞生成功能外，EPO還具有調節(jié)免疫的功能。EPO在分化的樹突狀細胞中上調TLR4，使其更易于受到TLR4配體脂多糖的刺激。EPO的抗炎和抗氧化應激涉及PPARγ/TLR4/TGFβ1軸。EPO的過表達可以顯著改善腎損傷和纖維化，抑制炎癥因子的釋放，并減輕氧化應激[33]。所以，使用rhEPO治療對免疫防御具有積極作用，不僅能夠糾正貧血，還能直接作用于免疫反應。

6.3 腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS) RAS系統(tǒng)除了調節(jié)血壓這個關鍵作用外，還參與炎癥的發(fā)病機制和CKD的疾病進展。(Ang)Ⅱ發(fā)揮多種細胞作用，Ang Ⅱ以線粒體功能障礙為介質，誘導腎小管上皮細胞上NLRP3炎性體的激活[34]。腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)，尤其是Ang Ⅱ/血管緊張素Ⅱ 1型受體(AT1R)軸，通過增加組織中活性氧的產生，在腎臟的衰老過程中發(fā)揮重要作用。相反，血管緊張素1-7(Ang 1-7)/ Mas受體(MasR)軸可抵消Ang Ⅱ的作用，從而保護終末器官[35]。

7 結論

總之，免疫系統(tǒng)在腎臟疾病的發(fā)生、發(fā)展和消退中起著核心作用。對腎臟疾病潛在的各種免疫機制的深入了解，可能有助于設計未來針對性的基于免疫的療法，以恢復免疫系統(tǒng)的體內平衡，而不是簡單地抑制其穩(wěn)態(tài)，從而促進適當的愈合并阻止腎損傷的進一步進展。