沈 川，沈丹丹，曾令高，程 義，許 娟

（1.重慶市綦江區(qū)人民醫(yī)院，重慶 401420； 2.重慶市食品藥品檢驗檢測研究院，重慶 401121； 3.重慶市藥物過程與質(zhì)量控制工程技術(shù)研究中心，重慶 401121； 4.重慶仁澤醫(yī)藥科技有限公司，重慶 400021）

潑尼松龍磷酸鈉是由默沙東有限公司在潑尼松龍基礎(chǔ)上開發(fā)出的21-磷酸酯［1］，為白色或微黃色易碎顆?；蚍勰?，在水中易溶，能在體內(nèi)迅速、完全水解成潑尼松龍。潑尼松龍是一種以糖皮質(zhì)激素性質(zhì)為主的、人工合成的腎上腺皮質(zhì)類固醇［2］。BioMarin公司與Cima Labs公司合作，采用掩味口腔崩解片技術(shù)（OraSolv?）研發(fā)出了潑尼松龍磷酸鈉口腔崩解片（商品名為Orapred ODT?）。2006年6月1日，美國食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了Orapred ODT?上市，這是美國國內(nèi)首個口腔崩解片劑型的潑尼松龍制劑。經(jīng)研究證明，潑尼松龍口服溶液的耐受性優(yōu)于壓碎的普通片劑［3］。而相對于液體制劑，89%的患者更傾向于使用口腔崩解片［4］。日本、美國、歐洲藥典均收載了潑尼松龍磷酸鈉原料藥，但各國藥典均未收載其口腔崩解片的制劑標(biāo)準(zhǔn)。目前，本品未在國內(nèi)上市銷售，也無仿制藥上市。袁寶清等［5］對潑尼松龍磷酸鈉口腔崩解片的制備及質(zhì)量評價進行了實驗室研究，采用干法制粒，根據(jù)公開的處方研究資料，其未對藥物顆粒進行包衣掩味處理。對于苦味極強且極易溶于水的藥物，僅通過甜味劑矯味無法達到滿意的順應(yīng)性。本研究中擬通過考察不同包衣增重的口腔崩解片的粒度分布情況，評價影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性的指標(biāo)，開發(fā)出與原研參比制劑Orapred ODT?規(guī)格、質(zhì)量一致且口感良好的產(chǎn)品，并實現(xiàn)工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。現(xiàn)報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

WBF型流化床實驗機（重慶英格造粒包衣技術(shù)有限公司）；WL-300型離心式制丸機（重慶市科旭制藥機械設(shè)備制造有限公司）；FW-400A型傾斜式高速萬能粉碎機（北京中興偉業(yè)儀器有限公司）；HLSH2-6型濕法混合制粒機（中國航空工業(yè)第一集團公司北京航空制造工程研究所）；DP30A型單沖壓片機（北京國藥龍立科技有限公司）；YPD-30A型片劑硬度儀、FT-2000A型脆碎度檢查儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；ZRS-8G型智能溶出儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）；1200型高效液相色譜儀（安捷倫科技有限公司）；XSE204型電子天平（梅特勒公司，精度為萬分之一）。

1.2 試藥

潑尼松龍磷酸鈉（浙江仙琚制藥股份有限公司，批號為170703）；蔗糖（湖南湘易康制藥有限公司，批號為20170503）；羥丙甲基纖維素（TheDow ChemcalCompany，批號為PD161102）；甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型（Rohm GmbH&Co.KG，批號為E060901196）；直壓甘露醇（法國羅蓋特公司，批號為103420200301）；甘露醇（廣西南寧化學(xué)制藥有限責(zé)任公司，批號為2002025）；交聯(lián)聚維酮（International Specialty Products Inc.，批號為0002404542）；微晶纖維素（德國瑞登梅爾父子公司，批號為5610274929）；碳酸氫鈉（自貢鴻鶴制藥有限責(zé)任公司，批號為170910）；三氯蔗糖（廣州科宏食品添加物有限公司，批號為181102）；二氧化硅（批號為20170614），無水乙醇（批號為20161101），硬脂酸鎂（批號為161017），無水枸櫞酸（批號為2016121901），均購自湖南爾康制藥股份有限公司；葡萄粉末香精（上海愛普香料有限公司，批號為0000277272）；水為純化水。

2 方法及結(jié)果

2.1 處方及工藝

以蔗糖漿為黏合劑，將潑尼松龍磷酸鈉和蔗糖粉黏合成顆粒狀載藥顆粒（丸芯）；以羥丙甲基纖維素作為隔離包衣材料，覆蓋于載藥顆粒表面；胃溶型聚丙烯酸樹脂為掩味包衣材料，硬脂酸鎂為抗黏劑，兩者與無水乙醇組成包衣液（掩蔽不良口味）；普通甘露醇和直壓型甘露醇配合使用作為填充劑（既改善口感又提高流動性）；微晶纖維素為填充劑（改善可壓性和崩解性）；超細(xì)型交聯(lián)聚維酮為超級崩解劑；無水枸櫞酸和碳酸氫鈉共同構(gòu)成泡騰劑（入口時與唾液接觸產(chǎn)生少量二氧化碳，既促進崩解，又麻痹味蕾，輔助掩味）；三氯蔗糖為甜味劑；葡萄香精為矯味劑；二氧化硅為助流劑；壓片處方中的硬脂酸鎂為潤滑劑。

2.2 不同包衣增重粒度分布

本試驗中使用了100目篩（150μm），80目篩（180μm），60目篩（250μm），50目篩（270μm）和40目篩（380μm）。取不同掩味包衣增重顆粒各約1 g，精密稱定，置40目金屬篩網(wǎng)和接收盤上扣上篩蓋。水平方向振搖3min，并不時輕敲。稱量截留在各篩網(wǎng)上和接收盤中的顆粒量。結(jié)果見表1和圖1。

表1 各篩網(wǎng)截留掩味顆粒累積百分含量（±s，%）Tab.1 Cumulative percentage of taste masking particles retained by each screen（±s，%）

表1 各篩網(wǎng)截留掩味顆粒累積百分含量（±s，%）Tab.1 Cumulative percentage of taste masking particles retained by each screen（±s，%）

注：含藥顆粒用50目整粒。Note：The drug-loading particles are sieved with 50 mesh sieve.

粒度＜100目＜80目＜60目＜50目＜40目＞40目含藥顆粒15.90±1.21 36.80±2.08 73.80±5.44 99.20±6.17 100.00±5.48 0.00±0.00包衣增重20%39.30±3.06 73.40±4.11 91.70±5.95 99.10±7.22 100.00±5.29 0.00±0.00包衣增重30%38.90±4.17 70.50±4.67 90.20±5.26 98.70±8.11 99.90±5.47 0.10±0.28包衣增重40%32.60±2.18 62.30±4.26 85.60±4.17 97.90±5.46 99.90±6.21 0.10±0.15包衣增重50%27.70±2.11 62.40±3.29 86.00±4.55 97.80±6.29 100.00±5.94 0.00±0.00

圖1 50目整粒制備載藥顆粒時各工藝步驟中間體粒度累積分布Fig.1 Cumulative particle size distribution of intermediates in each process during preparation of drug-loading particles sieved w ith 50 mesh sieve

2.3 微觀形態(tài)比較

取少量顆粒置載玻片上，不蓋蓋玻片，分別在透射光路和反射光路模式下觀察顆粒的輪廓和表面形態(tài)。結(jié)果自制樣品與參比制劑的粒度分布和顆粒外觀一致。詳見圖2。

2.4 溶出度比較

參比制劑在磷酸鹽緩沖液中的溶出速率是4種溶出介質(zhì)（純化水、pH1.2的鹽酸氯化鈉溶液、pH4.5的醋酸鹽緩沖液、pH6.8的磷酸鹽緩沖液）中最慢的，故選擇磷酸鹽緩沖液區(qū)分不同包衣增重對溶出度的影響。由圖3可見，包衣增重40%時，溶出曲線最相似，依據(jù)相似系數(shù)f2值判定為相似。

2.5 體外溶出曲線比較

根據(jù)日本厚生勞動省醫(yī)藥品食品衛(wèi)生管理局2006年11月簽發(fā)的《有關(guān)仿制藥生物等效性試驗等指導(dǎo)原則的一系列制訂與修訂事宜》［6］，要求研究固體口服制劑在多種介質(zhì)中的溶出曲線，并與參比制劑（已上市的原研產(chǎn)品）進行比較。另外，參照張繼穩(wěn)等［7］《口腔崩解片溶出度的質(zhì)量控制方法》，也要求將多種介質(zhì)（包括水和pH6.8的磷酸鹽緩沖液）作為溶出曲線的考察介質(zhì)。

取本品，照2015年版《中國藥典（四部）》通則0931溶出度與釋放度測定法（第二法），分別以水、pH1.2的鹽酸氯化鈉溶液、pH4.5的醋酸鹽緩沖液、pH6.8的磷酸鹽緩沖液500mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50 r/min，依法操作，經(jīng)5，10，15，30，45，60min時各取溶出液10.0mL（及時補充相同溫度、相同體積的溶出介質(zhì)）。結(jié)果在pH1.2的鹽酸氯化鈉溶液中，溫和的溶出條件下（槳法50 r/min）能在15min內(nèi)溶出85%以上。該條件下藥物吸收的限速步驟是胃排空。禁食狀態(tài)下，胃滯留（排空）50%所需的平均時間為15～20min。因此，如果藥物在溫和溶出試驗條件下、15min內(nèi)在0.1mol/L的鹽酸溶液中溶出85%，類似于溶液，通常應(yīng)無任何生物利用度問題。在pH4.5的醋酸鹽緩沖液、pH6.8的磷酸鹽緩沖液和純化水中，自制樣品與參比制劑的溶出度的相似因子（f2值）大于50，符合FDA《口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》及日本厚生勞動省醫(yī)藥品食品衛(wèi)生管理局《仿制藥生物等效性試驗指導(dǎo)原則》對于溶出曲線相似性的判定標(biāo)準(zhǔn)，表明自制樣品與參比制劑具有相似的溶出行為。詳見圖4。

圖2 自制樣品與參比制劑細(xì)粉微觀形態(tài)圖Fig.2 M icrom orphology of self-made sam p le powder and reference p reparation powder

圖3 不同包衣增重的自制樣品與參比制的劑溶出曲線Fig.3 Dissolution profiles of self-made sam p les w ith different coating weight gains and reference p reparation

圖4 自制樣品與參比制劑在4種溶出介質(zhì)中的溶出曲線Fig.4 Dissolution profiles of self-made sam p les and reference p reparation in four dissolutionmedium s

2.6 體外崩解試驗

使用模擬潤濕檢測（SWT）法測定潑尼松龍磷酸鈉口腔崩解片的潤濕時間。將Whatman濾紙盤（直徑為21mm）放入苯乙烯培養(yǎng)板的孔內(nèi)（直徑為22mm），加入一定體積0.1%（m/m）著色溶液，取本品1片，置孔內(nèi)已潤濕的紙盤表面上，使片劑表面與濾紙接觸，染料溶液的水平面不能超過片劑，記錄潤濕時間。由于口腔崩解片輔料本身具有層析效果，導(dǎo)致溶劑前沿不與色素線吻合，故以口腔崩解片中心隆起并出現(xiàn)龜裂現(xiàn)象的時間作為模擬崩解時間。結(jié)果3個規(guī)格Orapred ODT?的崩解時間分別為（51±1.17）s（30mg∶570 mg）、（45±1.05）s（15mg∶285 mg）和（42±1.03）s（10 mg∶190mg），自制口腔崩解片的平均崩解時間分別為43 s（30 mg∶570 mg）、38 s（15 mg∶285 mg）、34 s（10 mg∶190mg），表明本課題組研發(fā)的潑尼松龍口腔崩解片在崩解性能方面與國外上市產(chǎn)品相當(dāng)或更優(yōu)。詳見表2和圖5。

表2 不同規(guī)格潑尼松龍磷酸鈉口腔崩解片體外崩解時間比較Tab.2 Com parison of in vitro disintegration time of different specifications of Prednisolone Sodium Phosphate Orally Disintegrating Tablets

3 討論

口腔崩解片是一種新型固體速釋與速效制劑，具有服用方便、口感好、起效速度快、生物利用度高等特點，成為繼咀嚼片和分散片后片劑研究與開發(fā)的熱點［8］。針對載藥量低、硬度小、口感差的問題，目前報道了控制口腔崩解片載藥量與改善口感的制劑新技術(shù)，包括直接壓片法、濕法制粒壓片法、3D打印技術(shù)、包合物技術(shù)、固體分散體技術(shù)等［9-11］，但制備工藝較復(fù)雜，部分制備工藝還處于實驗室研發(fā)階段，將其運用于實際生產(chǎn)仍需大量研究。

潑尼松龍磷酸鈉為極苦且極易溶于水的藥物，故本研究的難點是如何改善口感。用空白丸芯（蔗糖丸芯或微晶纖維素丸芯）載藥工藝制成的掩味包衣顆粒受限于空白丸芯的粒徑，沙礫感明顯，且由于空白丸芯多為擠出工藝制成，質(zhì)地堅硬，進一步增強了在口腔內(nèi)的磨砂感覺。由于掩味顆粒質(zhì)地堅硬，在壓片過程中可能會造成包衣衣膜破裂，故空白丸芯載藥工藝制成的口腔崩解片苦味更強烈。離心制粒工藝能使藥物鑲嵌于丸芯中，載藥顆粒表面的藥物量減少，更易于包衣掩蔽苦味；且有可能制成更小粒徑的顆粒，從而降低沙礫感。因此，選擇離心制粒工藝和聚丙烯酸樹脂包衣工藝，可同時制備潑尼松龍磷酸鈉掩味包衣顆粒。

本研究中通過包衣技術(shù)達到掩味效果，以提高患者的順應(yīng)性，通過微觀形態(tài)、溶出試驗、體外崩解試驗等關(guān)鍵質(zhì)量屬性指標(biāo)對自制樣品與參比制劑進行比較和評價，結(jié)果顯示，該處方工藝條件下制備的自制樣品與參比制劑質(zhì)量一致。目前，本劑型尚未在國內(nèi)上市銷售，開發(fā)本品對于填補國內(nèi)藥品品種空白，改善患者（尤其是兒童患者）的用藥依從性都有十分重要的意義。

圖5 波尼松龍磷酸鈉口腔崩解片體外崩解圖像（規(guī)格/片劑/批號）Fig.5 InvitrodisintegrationimageofPrednisoloneSodium PhosphateOrallyDisintegratingTablets（specification/tablet/batchnumber）