周盛明，李嘉瑤，周 靜，胡 明

（四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川 成都 610041）

罕見病在不同地區(qū)有不同定義，世界衛(wèi)生組織（WHO）將患病率在0.65‰～1‰的單個(gè)疾病定義為罕見?。?］，美國將患者總?cè)藬?shù)少于20萬的單個(gè)疾病定義為罕見?。?］，歐盟將發(fā)病率低于1/2 000的單個(gè)疾病定義為罕見病［3］。根據(jù)國際藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)與結(jié)果研究協(xié)會(huì)（ISPOR）罕見病特別利益小組（RDSIG）報(bào)告，罕見病的全球平均發(fā)病率為40/10萬～50/10萬［4］?，F(xiàn)有罕見病已超過6 000種［4］。雖然罕見病發(fā)病率低，但全球患者總?cè)藬?shù)約4億人［5］。我國目前尚無明確的官方罕見病定義，2018年發(fā)布的第一版《第一批罕見病目錄》包含了121種罕見病。有研究指出，我國罕見病患者人數(shù)已有2 000多萬［6］。罕見病發(fā)病率低，臨床診斷治療復(fù)雜［7］，且治療費(fèi)用昂貴，給患者家庭及社會(huì)帶來沉重的疾病負(fù)擔(dān)［8］。我國罕見病患者長(zhǎng)期以來面臨著可用藥品相對(duì)不足、藥品價(jià)格較高的困境［9］。傅孟元等［10］研究了2014年我國982例罕見病患者，92.1%的患者接受了治療并產(chǎn)生醫(yī)療費(fèi)用支出，其中有98.7%的患者因就醫(yī)而負(fù)債。罕見病用藥在罕見病治療中發(fā)揮著舉足輕重的作用，且其可負(fù)擔(dān)性問題已成為一個(gè)不可忽視的社會(huì)問題［11］?；谖覈兜谝慌币姴∧夸洝纺壳霸谖覈鲜兴幤返膬r(jià)格和治療費(fèi)用，本研究中評(píng)價(jià)了其相關(guān)疾病的可負(fù)擔(dān)性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 藥品選擇

根據(jù)《中國罕見病藥品可及性報(bào)告2019》，統(tǒng)計(jì)時(shí)間截至2019年2月，在我國明確注冊(cè)罕見病適應(yīng)證的藥品有55種，涉及31種罕見病［12］；將藥品上市信息更新至2019年12月31日，我國已上市且有罕見病適應(yīng)證的藥品60種，涉及罕見病34種。對(duì)這60種藥品涉及的34種疾病，在中國罕見病信息網(wǎng)和《罕見病診療指南（2019年版）》檢索疾病發(fā)病率，以及在藥智網(wǎng)（https：//www.yaozh.com/）檢索藥品中標(biāo)價(jià)格信息，最終得到既有發(fā)病率數(shù)據(jù)又有藥品價(jià)格信息的治療16種罕見病的34種藥品，均納入研究藥品范圍。

1.2 藥品價(jià)格確定

罕見病用藥價(jià)格來自藥智網(wǎng)發(fā)布的藥品中標(biāo)價(jià)格信息（統(tǒng)計(jì)日期截至2020年1月31日）。藥品價(jià)格選擇和確定原則：1）若某藥僅有原研藥或仿制藥上市，選取單價(jià)最低的藥品價(jià)格；若同時(shí)存在原研藥和仿制藥，則選取所有藥品中單價(jià)最低的藥品價(jià)格。2）對(duì)于不同劑型的藥品，根據(jù)藥品的用法用量，選取日均費(fèi)用最低者作為參考價(jià)格。

1.3 研究方法與指標(biāo)

1.3.1 WHO/國際健康行動(dòng)組織（HAI）標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查法

WHO/HAI標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查法是通過計(jì)算某藥品在標(biāo)準(zhǔn)劑量下為治療某種疾病所需費(fèi)用相當(dāng)于國家政府部門非技術(shù)工作人員最低日薪天數(shù)［13］。目前，我國貧富差距明顯，存在部分居民收入低于政府非技術(shù)工作人員的最低日薪［14］，如果直接引用其數(shù)據(jù)會(huì)導(dǎo)致藥品的可負(fù)擔(dān)性被高估，故引用信梟雄等［15］的以人均收入代替我國政府部門非技術(shù)工作人員的最低日薪進(jìn)行計(jì)算。本研究中采用我國2019年城鎮(zhèn)居民年人均可支配收入和2019年農(nóng)村居民年人均純收入進(jìn)行計(jì)算。另外，因樣本罕見病多需要長(zhǎng)期用藥治療，故本研究中統(tǒng)一以年為單位進(jìn)行可負(fù)擔(dān)性計(jì)算。年收入倍數(shù)（支付年度治療費(fèi)用所需工作年數(shù)）=年度藥品支出/年人均收入。年度藥品支出=藥品中標(biāo)單位價(jià)格×患者每年所需藥品總單位數(shù)。

1.3.2 致貧作用評(píng)價(jià)法

致貧作用評(píng)價(jià)法可很好表明藥品支出對(duì)家庭生活的影響水平。如果一個(gè)家庭在藥品支出前未陷入貧困，產(chǎn)生藥品支出后的家庭收入在貧困線以下，就表明該家庭因藥品支出而“致貧”［16］，即藥品的可負(fù)擔(dān)性較差。我國先后采用過3個(gè)農(nóng)村貧困線，現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)采用2010年的標(biāo)準(zhǔn)（每人每年2 300元）［17］。我國尚無明確的城鎮(zhèn)貧困線官方標(biāo)準(zhǔn)。城鎮(zhèn)貧困標(biāo)準(zhǔn)通常是根據(jù)各地城市最低生活保障線計(jì)算，故本研究中以2019年中華人民共和國民政部發(fā)布的4個(gè)季度的全國城市最低生活保障的均值（每人每年7 772元）作為城鎮(zhèn)貧困線進(jìn)行計(jì)算。

致貧率是衡量致貧作用的基本指標(biāo)，本研究中致貧率采用因患病（考慮疾病發(fā)病率）導(dǎo)致貧困人口數(shù)量與患病前不貧困人口數(shù)量的比值來體現(xiàn)，疾病的致貧人口數(shù)量為原本年人均收入高于貧困線但扣除該疾病治療費(fèi)用后收入低于貧困線的人口數(shù)量。致貧率=患?。紤]疾病發(fā)病率）導(dǎo)致貧困人口數(shù)量/患病前不貧困人口數(shù)量。

1.3.3 災(zāi)難性支出評(píng)價(jià)法

在一定時(shí)間內(nèi)某個(gè)家庭的可用資源是固定的，當(dāng)藥品支出超過家庭可用資源的特定百分比時(shí)，就會(huì)給家庭生活帶來重大影響。WHO定義衛(wèi)生保健支出占比超過家庭可支配收入的40% 為災(zāi)難性支出的閾值［18］。一個(gè)家庭可用資源的衡量可用家庭消費(fèi)來體現(xiàn)［19］。由于城鄉(xiāng)消費(fèi)水平存在差距，為了評(píng)價(jià)藥品費(fèi)用對(duì)于不同消費(fèi)水平人群是否造成災(zāi)難性衛(wèi)生支出，將城鎮(zhèn)居民和農(nóng)村居民的收入分開模擬，且采用國家人口消費(fèi)模擬曲線來替代家庭收入模擬曲線進(jìn)行計(jì)算［20］。將2012年至2019年城市居民消費(fèi)價(jià)格指數(shù)和農(nóng)村居民消費(fèi)價(jià)格指數(shù)分別調(diào)整后，再進(jìn)行曲線模擬家庭可用資源［21］。

災(zāi)難性支出發(fā)生率為災(zāi)難性支出評(píng)價(jià)的基本指標(biāo)，本研究中具體為由于藥品支出導(dǎo)致發(fā)生災(zāi)難性支出人口占人口樣本總數(shù)的比例（考慮疾病發(fā)病率）。災(zāi)難性支出發(fā)生率只能反映發(fā)生災(zāi)難性支出的密度，而無法體現(xiàn)藥品支出對(duì)家庭造成影響的深度，通過計(jì)算災(zāi)難性支出的平均差距和相對(duì)差距可得出不同藥品支出對(duì)家庭的影響深度。設(shè)定變量樣本含量（N），以藥品支出占家庭可支配收入的比例與標(biāo)準(zhǔn)閾值之差為變量（Oi），平均差距（G），相對(duì)差距（MPG），按災(zāi)難性支出的G，MPG計(jì)算公式：

不同國家的居民家庭資源使用規(guī)劃不盡相同，在WHO建議的40%閾值基礎(chǔ)上，通過調(diào)整藥品支出占比（30%，40%，50%）的方式來進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的疾病和藥品

共納入16種罕見病，對(duì)應(yīng)34種罕見病用藥，并根據(jù)國際疾病分類第十一次修訂本（ICD-11）對(duì)罕見病進(jìn)行分類。詳見表1。

表1 16種罕見病對(duì)應(yīng)的34種罕見病用藥信息Tab.1 Information of 34 OMPs corresponding to 16 rare diseases

2.2 WHO/HAI標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查法

參考WHO/HAI標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查法，計(jì)算出罕見病患者年度藥品支出及其相當(dāng)于年收入的倍數(shù)，詳見表2。結(jié)果顯示，對(duì)于城鎮(zhèn)居民，34種藥品中共有16種藥品的支出與年收入倍數(shù)大于1；農(nóng)村居民，34種藥品中共有19種藥品的支出與年收入倍數(shù)大于1。在34種藥品中，藥品支出與年收入倍數(shù)最小的3種藥品是金剛烷胺、氫化可的松和達(dá)那唑，分別用來治療帕金森病（青年型、早發(fā)型）、先天性腎上腺發(fā)育不良和遺傳性血管性水腫；藥品支出與年收入倍數(shù)最大的3種藥品是伊米苷酶、阿糖苷酶α和重組凝血因子Ⅸ，分別用來治療戈謝病、糖原累積?。á裥?、Ⅱ型）和血友病。其中，治療戈謝病的伊米苷酶年度藥品支出是城鎮(zhèn)居民平均收入的114.67倍，農(nóng)村居民平均收入的303.17倍。詳見表2。

表2 34種罕見病用藥的可負(fù)擔(dān)性評(píng)價(jià)結(jié)果（WHO/HAI標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查法）及致貧率與致貧人口情況Tab.2 Results of affordability evaluation of 34 OMPs according to WHO/HAI standard survey method and the poverty rate and population caused by 34 OMPS

2.3 致貧作用評(píng)價(jià)法

通過罕見病發(fā)病率等相關(guān)數(shù)據(jù)計(jì)算出16種罕見病對(duì)應(yīng)的34種罕見病用藥的藥品支出會(huì)導(dǎo)致的貧困人口比例、貧困人口數(shù)量。結(jié)果顯示，16種罕見病在農(nóng)村和城鎮(zhèn)居民中的致貧率皆未超過4/10 000，導(dǎo)致農(nóng)村居民致貧率超過1/10 000的有3種疾病對(duì)應(yīng)9種藥品，城鎮(zhèn)居民致貧率超過1/10 000的有2種疾病對(duì)應(yīng)6種藥品；致貧率最高的3種藥品為治療帕金森病（青年型、早發(fā)型）的屈昔多巴、恩他卡朋雙多巴、雷沙吉蘭，且屈昔多巴支出導(dǎo)致的貧困人口最多，為16.08萬農(nóng)村居民和15.11萬城鎮(zhèn)居民；致貧率最低的3種藥品為瑞舒伐他汀、依折麥布和青霉胺，前2種用來治療純合子家族性高膽固醇血癥，青霉胺用來治療肝豆?fàn)詈俗冃?。無論是農(nóng)村居民還是城鎮(zhèn)居民，其導(dǎo)致的貧困人口均不超過1 000人。詳見表2。

表3 34種罕見病用藥的災(zāi)難性人口比例與數(shù)量及災(zāi)難性支出平均差異與相對(duì)差異（40%閾值）Tab.3 The proportion and number of catastrophic population，and the average and relative gap of catastrophic expenditure caused by 34 OMPs（40% threshold value）

2.4 災(zāi)難性支出評(píng)價(jià)法

根據(jù)WHO組織制訂的40% 閾值的標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算出16種罕見病，對(duì)應(yīng)34種罕見病用藥的藥品支出費(fèi)用會(huì)導(dǎo)致的災(zāi)難性人口比例、災(zāi)難性人口數(shù)量、災(zāi)難性支出平均差距和相對(duì)差距。結(jié)果顯示，16種罕見病在農(nóng)村和城鎮(zhèn)的災(zāi)難性人口比例均未超過4/10 000，導(dǎo)致農(nóng)村居民災(zāi)難性人口比例超過1/10 000的有2種疾病，對(duì)應(yīng)8種藥品；城鎮(zhèn)居民災(zāi)難性人口比例超過1/10 000的有2種疾病，對(duì)應(yīng)6種藥品。造成災(zāi)難性支出人口比例最高的3種藥品為屈昔多巴、恩他卡朋雙多巴、雷沙吉蘭，均用于治療帕金森?。ㄇ嗄晷汀⒃绨l(fā)型），這些支出會(huì)導(dǎo)致16.55萬農(nóng)村居民發(fā)生災(zāi)難性支出及22.82萬、21.78萬、21.01萬城鎮(zhèn)居民產(chǎn)生災(zāi)難性支出。造成災(zāi)難性人口比例最低的是瑞舒伐他汀、依折麥布、青霉胺，其中前2種用于治療純合子家族性高膽固醇血癥，青霉胺用來治療肝豆?fàn)詈俗冃?，其?dǎo)致的災(zāi)難性人口數(shù)量皆不超過1000人，詳見表3。災(zāi)難性支出平均差距最大的3種藥品分別為阿糖苷酶α、伊米苷酶和重組凝血因子Ⅸ，分別用來治療糖原累積?。á裥?、Ⅱ型）、戈謝病和血友病，且相對(duì)差距也最大，詳見表3。另外，調(diào)整閾值為30%和50%進(jìn)行計(jì)算的結(jié)果與閾值為40%的結(jié)果基本無變化。

3 討論

3.1 罕見病用藥可負(fù)擔(dān)性情況

WHO/HAI標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查法結(jié)果顯示，對(duì)于所有居民，34種藥品中有近1/2的藥物年藥品支出高于年人均收入，如果無其他收入來源，罕見病用藥的支出負(fù)擔(dān)是相對(duì)沉重的，且因農(nóng)村居民收入水平較低，負(fù)擔(dān)較城鎮(zhèn)居民更沉重。致貧作用評(píng)價(jià)法得出，雖然16種罕見病在農(nóng)村和城鎮(zhèn)的致貧率均未超過4/10 000，但如果計(jì)算致貧的人口總數(shù)，以上16種疾病會(huì)導(dǎo)致全國超過268萬人口（包括農(nóng)村居民和城鎮(zhèn)居民）陷入貧困。災(zāi)難性支出評(píng)價(jià)法可得出在34種藥物中，帕金森?。ㄇ嗄晷?、早發(fā)型）造成的災(zāi)難性支出人口比例最高，雖然治療帕金森?。ㄇ嗄晷?、早發(fā)型）的藥品單價(jià)并非最高，但因該病的發(fā)病率高，故人口比例也越高；災(zāi)難性支出平均差距和相對(duì)差距最大的3種藥品（阿糖苷酶α、伊米苷酶和重組凝血因子Ⅸ）對(duì)應(yīng)的單價(jià)也最高，表明藥品價(jià)格高昂依舊是造成疾病負(fù)擔(dān)沉重的因素之一。國際罕見病用藥可負(fù)擔(dān)性情況類似，歐洲現(xiàn)有的罕見病患者每年所需治療費(fèi)用為1251～407 631歐元［22］，其中間值為每年32 242歐元。全球范圍內(nèi)罕見病用藥的人均年度費(fèi)用遠(yuǎn)高于非罕見病用藥的治療費(fèi)用，為4.8倍［23］。

3.2 罕見病負(fù)擔(dān)城鄉(xiāng)居民差異和高負(fù)擔(dān)藥品分析

農(nóng)村居民比城鎮(zhèn)居民的疾病負(fù)擔(dān)更重，但城鎮(zhèn)居民的致貧人口和災(zāi)難性支出人口數(shù)量比農(nóng)村居民多。這是因?yàn)檗r(nóng)村居民的收入普遍比城鎮(zhèn)居民低，疾病造成的負(fù)擔(dān)影響更重；城鎮(zhèn)居民人口數(shù)量多于農(nóng)村居民，按2019年國家統(tǒng)計(jì)局統(tǒng)計(jì)，農(nóng)村居民55 162萬，城鎮(zhèn)居民84 843萬，故城鎮(zhèn)的整體罕見病患病數(shù)量較多，致貧人口和災(zāi)難性支出人口數(shù)量更多。3種評(píng)價(jià)方法的結(jié)果都顯示，治療戈謝病的伊米甘酶、治療糖原累積病（Ⅰ型、Ⅱ型）的阿糖甘酶α和治療血友病的重組凝血因子Ⅸ這3種藥品均會(huì)給患者帶來沉重負(fù)擔(dān)。其中，血友病是一組性聯(lián)隱性遺傳出血病，臨床分為血友病A和血友病B 2種類型，替代療法是目前唯一有效治療血友病的方法［24］。治療涉及的抗血友病因子（重組）/重組人凝血因子Ⅷ和重組凝血因子Ⅸ價(jià)格均較高，抗血友病因子（重組）/重組人凝血因子Ⅷ年度藥品費(fèi)用支出超過城鎮(zhèn)居民年人均收入的25倍及農(nóng)村居民年人均收入的70倍，重組凝血因子Ⅸ年度藥品費(fèi)用超過城鎮(zhèn)居民年人均收入的45倍及農(nóng)村居民年人均收入的125倍，反映了血友病患者承受的巨大經(jīng)濟(jì)壓力。

3.3 可負(fù)擔(dān)性評(píng)價(jià)方法在罕見病用藥評(píng)價(jià)中的應(yīng)用

3種評(píng)價(jià)方法的結(jié)果顯示，16種疾病的可負(fù)擔(dān)性相互差異較大，但同一罕見病用藥對(duì)于不同居民的負(fù)擔(dān)結(jié)果影響類似。致貧評(píng)價(jià)法和災(zāi)難性支出評(píng)價(jià)法得出的致貧率最高和最低與災(zāi)難性人口比例最高對(duì)應(yīng)的疾病和藥品相同，一方面表明這2種評(píng)價(jià)方法的相互一致性，另一方面也表明了帕金森?。ㄇ嗄晷汀⒃绨l(fā)型）對(duì)居民的影響較大。XIN等［25］在2016年對(duì)中國罕見病進(jìn)行了可負(fù)擔(dān)性評(píng)價(jià)，采用德爾菲法篩選出7種罕見病進(jìn)行研究，得出特發(fā)性肺纖維化和肺動(dòng)脈高壓等7種罕見疾病導(dǎo)致我國近46萬人陷入貧困。GONG等［2］對(duì)中國罕見病用藥進(jìn)行了可獲得性和可負(fù)擔(dān)性研究，以醫(yī)院藥房的價(jià)格為基準(zhǔn)進(jìn)行計(jì)算，發(fā)現(xiàn)中國多數(shù)居民都負(fù)擔(dān)不起血友病等14種罕見疾病的22種孤兒藥品費(fèi)用。本研究中基于疾病發(fā)病率和藥品最低價(jià)格信息對(duì)《第一批罕見病目錄》中數(shù)據(jù)可得的所有罕見病和藥品進(jìn)行了全面分析，避免了疾病篩選不清晰和藥品價(jià)格不確定的因素，且綜合采用3種方法對(duì)我國罕見病用藥疾病負(fù)擔(dān)進(jìn)行了系統(tǒng)性評(píng)價(jià)。

3.4 研究局限性

本研究中采用的評(píng)價(jià)方法有一定局限性。參考WHO/HAI標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查法采用人均年收入來衡量罕見病用藥的可負(fù)擔(dān)性，雖已將城鎮(zhèn)居民和農(nóng)村居民進(jìn)行了區(qū)分，但我國城鎮(zhèn)居民和農(nóng)村居民內(nèi)部貧富差距仍較大，通過平均收入方式計(jì)算的結(jié)果在數(shù)值上不能真實(shí)反映客觀情況，這樣會(huì)導(dǎo)致結(jié)果不準(zhǔn)確；致貧作用評(píng)價(jià)法中忽略了一些因?yàn)闊o法承擔(dān)藥品費(fèi)用而放棄治療的人群，這會(huì)導(dǎo)致高估罕見病用藥的可負(fù)擔(dān)性，且現(xiàn)實(shí)生活中有些家庭會(huì)向親朋好友借錢，這樣家庭的致貧情況會(huì)被低估，而罕見病用藥的可負(fù)擔(dān)性會(huì)被高估。災(zāi)難性支出評(píng)價(jià)法雖進(jìn)行了分級(jí)計(jì)算，減小了差異化的誤差，但在應(yīng)用分級(jí)曲線時(shí)，假設(shè)各級(jí)別內(nèi)收入分布呈線性增長(zhǎng)，依據(jù)現(xiàn)實(shí)中財(cái)富分布的二八定律，低收入人群的人口比例相對(duì)較高，這會(huì)導(dǎo)致低估藥品的可負(fù)擔(dān)性。另外，本研究的計(jì)算基于患者患病后收入仍不變的假設(shè)，但實(shí)際上一些患者會(huì)因患病失去勞動(dòng)能力，失去部分收入，這樣會(huì)導(dǎo)致其負(fù)擔(dān)能力被高估。最后，本研究中在使用這3種方法時(shí)，默認(rèn)全部藥品支出都由患者個(gè)人承擔(dān)，未考慮多方共付機(jī)制。目前，部分罕見病用藥已納入全國及地方醫(yī)保覆蓋范圍，其結(jié)果會(huì)低估這些患者的可負(fù)擔(dān)性情況。

3.5 建議

現(xiàn)階段，我國罕見病用藥在不同疾病間、城鄉(xiāng)居民間存在較大差異，但總體可獲得性和可負(fù)擔(dān)性情況較差。我國近年已采取一系列政策措施，如加快創(chuàng)新性罕見病用藥注冊(cè)審批等，激勵(lì)罕見病用藥的研發(fā)和注冊(cè)上市；同時(shí)也在醫(yī)保準(zhǔn)入、藥品招標(biāo)采購使用等方面加大了罕見病用藥保障力度。為進(jìn)一步提高罕見病用藥的可負(fù)擔(dān)性，建議結(jié)合罕見病疾病和藥品特點(diǎn)，參照國際經(jīng)驗(yàn)，研究完善罕見病用藥醫(yī)保談判/準(zhǔn)入的衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估方法和標(biāo)準(zhǔn)，提高罕見病醫(yī)療保障的可及性。另一方面，建議及時(shí)總結(jié)目前我國青島、廣州、成都等地區(qū)試點(diǎn)的“多方共付［26］”，以及上海、湖南、長(zhǎng)春等地區(qū)試點(diǎn)的“慈善救助［27］”等成功經(jīng)驗(yàn)，探索統(tǒng)籌地區(qū)醫(yī)療救助、商業(yè)保險(xiǎn)、醫(yī)保門診特病等多層次醫(yī)療保障機(jī)制。